Lomustine “medac” 40 mg


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1. Nom du médicament

Lomustine “medac” 40 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Lomustine (CCNU) 40 mg par capsule

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

En tant que traitement palliatif ou supplémentaire, généralement en association avec la radiothérapie et / ou la chirurgie dans le cadre de plusieurs schémas thérapeutiques dans:

– tumeurs cérébrales (primaires ou métastatiques)

– les tumeurs pulmonaires (en particulier le carcinome à cellules d’avoine)

Maladie de Hodgkin (résistante à la chimiothérapie conventionnelle)

– mélanome malin (métastatique)

Lomustine “medac” peut également être utile en traitement de deuxième ligne dans le lymphome non hodgkinien, la myélomatose, les tumeurs gastro-intestinales, le carcinome du rein, le testicule, l’ovaire, le col de l’utérus et le sein.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Lomustine “medac” est administré par voie orale. La dose recommandée chez les patients ayant une moelle osseuse fonctionnant normalement sous Lomustine «medac» comme seule chimiothérapie est de 120 – 130 mg / m² en une seule dose toutes les six à huit semaines (ou divisée en trois jours, par exemple 40 mg / m² /journée).

Le dosage est réduit

– si Lomustine “medac” est administré dans le cadre d’un traitement médicamenteux comprenant d’autres médicaments dépresseurs médullaires.

– en présence d’une leucopénie inférieure à 3 000 / mm³ ou d’une thrombocytopénie inférieure à 75 000 / mm³.

La dépression médullaire après lomustine «medac» est maintenue plus longtemps qu’après les moutardes à l’azote et la récupération des globules blancs et des plaquettes peut ne pas se produire pendant six semaines ou plus. Les éléments sanguins déprimés en dessous des niveaux ci-dessus devraient être autorisés à récupérer jusqu’à 4 000 / mm³ (WBC) et 100 000 / mm³ (plaquettes) avant de répéter la dose de Lomustine “medac”.

Population pédiatrique

Jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles, l’administration de Lomustine “medac” aux enfants atteints de tumeurs malignes autres que les tumeurs cérébrales devrait être limitée aux centres spécialisés et aux situations exceptionnelles. Le dosage chez les enfants, comme chez les adultes, est basé sur la surface corporelle (120 – 130 mg / m² toutes les six à huit semaines, avec les mêmes qualifications que pour les adultes).

Méthode d’administration

Lomustine “medac” est administré par voie orale.

4.3 Contre-indications

La lomustine peut causer des malformations congénitales. Il est recommandé aux hommes et aux femmes de prendre des précautions contraceptives pendant le traitement par la lomustine et pendant les 6 mois qui suivent le traitement. Les hommes doivent être informés du risque d’infertilité irréversible due au traitement par la lomustine (voir rubrique 4.6).

Lomustine “medac” ne doit pas être administré aux patientes enceintes ou aux mères allaitantes.

D’autres contre-indications sont:

– Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1;

– Hypersensibilité antérieure aux nitrosourées;

– échec antérieur de la tumeur à répondre à d’autres nitrosourées;

– Dépression sévère de la moelle osseuse;

– Insuffisance rénale sévère

– Maladie coeliaque ou allergie au blé;

– L’utilisation concomitante du vaccin antiamaril ou d’autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients recevant une chimiothérapie Lomustine «medac» doivent être pris en charge par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. La suppression tardive de la moelle osseuse, notamment la thrombocytopénie et la leucopénie, qui peuvent contribuer à des saignements et à des infections graves chez un patient déjà compromis, est l’effet toxique le plus courant et le plus grave de la lomustine.

Par conséquent, une numération globulaire doit être réalisée avant le début du traitement et à intervalles réguliers (de préférence hebdomadairement pendant au moins 6 semaines après l’administration d’une dose, voir rubrique 4.8) pendant le traitement. Le traitement et la posologie sont régis principalement par l’hémoglobine, le nombre de globules blancs et la numération plaquettaire. La fonction hépatique et rénale doit également être évaluée périodiquement.

Les patients doivent recevoir des instructions strictes de ne pas utiliser de plus fortes doses de lomustine que celles recommandées par un médecin et doivent être informés que la lomustine est administrée par voie orale et ne sera pas répétée pendant au moins 6 semaines.

La toxicité de la lomustine sur la moelle osseuse est cumulative et, par conséquent, des ajustements posologiques doivent être envisagés sur la base de la numération sanguine de nadir d’une dose antérieure.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de lomustine à des patients présentant une diminution des plaquettes, des leucocytes ou des érythrocytes circulants.

La toxicité pulmonaire de la lomustine semble être liée à la dose (voir rubrique 4.8). Les études de base sur la fonction pulmonaire doivent être effectuées en même temps que les tests de la fonction pulmonaire fréquents pendant le traitement. Les patients dont la valeur initiale est inférieure à 70% de la capacité vitale forcée (CVF) ou de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) sont particulièrement à risque.

Comme la lomustine peut provoquer un dysfonctionnement hépatique, il est recommandé de surveiller périodiquement les tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).

Les tests de la fonction rénale doivent également être surveillés périodiquement (voir rubrique 4.8).

L’utilisation à long terme de nitrosourées pourrait être associée au développement de tumeurs malignes secondaires.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits anticancéreux. Des mesures devraient être prises pour éviter l’exposition. Cela comprend l’équipement approprié, comme porter des gants et se laver les mains avec de l’eau et du savon après avoir manipulé ces produits.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Lomustine “medac” utilisation en combinaison avec la théophylline ou avec l’antagoniste des récepteurs H 2 cimétidine peut potentialiser la toxicité de la moelle osseuse. La résistance croisée avec d’autres nitrosourées est habituelle, mais une résistance croisée avec des agents d’alkylation classiques est inhabituelle.

Le prétraitement au phénobarbital peut entraîner un effet antitumoral réduit de la lomustine en raison d’une élimination accélérée provoquée par l’induction d’enzymes hépatiques microsomiques.

Il y a un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale avec l’utilisation du vaccin contre la fièvre jaune. Les vaccins vivants sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3)

La co-administration de médicaments antiépileptiques et de médicaments chimiothérapeutiques, y compris la lomustine, peut entraîner des complications secondaires à l’interaction pharmacocinétique entre les médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Lomustine “medac” est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). L’utilisation sûre pendant la grossesse n’a pas été établie. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant (recevant) ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer devraient être avisées d’éviter de devenir enceintes.

Allaitement maternel

Lomustine “medac” est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). En raison de la nature lipophile de la lomustine, il est probable qu’elle soit excrétée dans le lait maternel. Puisqu’il existe un risque potentiel pour l’enfant qui allaite, il faut décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Lomustine «medac» doit être interrompu ou abstenu, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

La lomustine peut avoir un effet mutagène. Il est donc recommandé aux hommes traités par lomustine de ne pas avoir d’enfants pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de demander conseil sur la conservation du sperme avant le début du traitement, en raison de la possibilité d’infertilité irréversible provoquée par la lomustine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Les capsules «medac» de Lomustine peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple en raison de nausées et de vomissements.

4.8 Effets indésirables

La liste est présentée par classe de système d’organe et fréquence

• Très commun (≥1 / 10)

• Commun (≥1 / 100 à <1/10)

• Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

• Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

• Très rare (<1/10 000)

• Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Terme MedDRA

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Pas connu

Leucémie aiguë, syndrome myélodysplasique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Leucopénie

Pas connu

Insuffisance de la moelle osseuse, thrombocytopénie, anémie

Troubles du système nerveux

Pas connu

Coordination anormale, désorientation, léthargie, dysarthrie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Fibrose pulmonaire, infiltration pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu

Nausées, vomissements, stomatites

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Les transaminases ont augmenté, la bilirubine sanguine a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Alopécie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale, azotémie, atrophie rénale, lésion rénale

Enquêtes

Pas connu

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Troubles du système sanguin et lymphatique

Le principal effet indésirable est une toxicité médullaire retardée ou prolongée. Il survient habituellement quatre à six semaines après l’administration du médicament et est lié à la dose. La thrombocytopénie apparaît environ quatre semaines après une dose de Lomustine “medac” et dure une ou deux semaines à un niveau d’environ 80 – 100 000 / mm³. La leucopénie apparaît après cinq à six semaines et persiste pendant une ou deux semaines à environ 4 – 5 000 / mm³.

La toxicité hématologique peut être cumulative, conduisant à une diminution progressive du nombre de globules blancs et de plaquettes avec des doses successives du médicament. Environ 65% des patients recevant 130 mg / m² développent une numération leucocytaire inférieure à 5 000 WBC / mm³. Trente-six pour cent ont développé un nombre de globules blancs inférieur à 3 000 / mm³. La thrombocytopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Cependant, les deux peuvent être des toxicités limitant la dose.

La survenue d’une leucémie aiguë et d’une dysplasie de la moelle osseuse a été rapportée chez des patients suivant un traitement prolongé par la nitrosourée.

L’anémie survient également, mais elle est moins fréquente et moins grave que la thrombocytopénie ou la leucopénie.

Problèmes gastro-intestinaux

Les nausées et les vomissements surviennent habituellement quatre à six heures après une dose unique complète de Lomustine «medac» et durent de 24 à 48 heures, suivies d’une anorexie pendant deux ou trois jours. Les effets sont moins gênants si la dose de 6 semaines est divisée en trois doses administrées sur chacun des trois premiers jours de la période de six semaines. La tolérance gastro-intestinale est généralement bonne si des antiémétiques prophylactiques sont administrés (p. Ex. Métoclopramide ou chlorpromazine). Des troubles de la fonction hépatique ont été fréquemment rapportés. Ils sont doux dans la plupart des cas. Dans de rares cas, un ictère cholestatique se produit. Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT, LDH ou phosphatase alcaline) est occasionnellement observée.

Plus rarement, les patients sont atteints de stomatite et de diarrhée.

Troubles du système nerveux

Des symptômes neurologiques légers, comme par exemple l’apathie, la désorientation, la confusion et le bégaiement, peuvent se produire de façon inhabituelle en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques ou des rayonnements.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Une pneumonie interstitielle ou une fibrose pulmonaire ont été rarement rapportées.

Troubles rénaux et urinaires

Une insuffisance rénale, une diminution de la taille des reins et une azotémie progressive ont été rapportées dans des cas isolés après un traitement prolongé par la lomustine et des nitrosourées apparentées atteignant une dose totale cumulée élevée. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée maximale de 1 000 mg / m² de lomustine totale.

Des lésions rénales ont également été signalées occasionnellement chez des patients recevant des doses totales plus faibles.

D’autres effets secondaires

La perte de cheveux du cuir chevelu a été rarement rapportée.

Dans des cas isolés, une perte de vision irréversible a été rapportée après un traitement associant la lomustine et la radiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante:

www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage accidentel de lomustine a été signalé, y compris des cas mortels. Les symptômes de surdosage avec Lomustine “medac” incluront probablement la toxicité de moelle osseuse, la toxicité hématologique, la douleur abdominale, la nausée et le vomissement, la diarrhée, l’anorexie, la léthargie, le vertige, la fonction hépatique anormale, la toux et l’essoufflement.

Procédures d’urgence

Un surdosage doit être traité immédiatement par un lavage gastrique.

Antidote

Il n’y a pas d’antidote spécifique au surdosage avec Lomustine “medac”. Le traitement doit être symptomatique et favorable. Un remplacement approprié du produit sanguin doit être administré selon les besoins cliniques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: cytostatiques, agents alkylants, code ATC: L01A D02

On pense que le mode d’action est en partie comme un agent alkylant et en partie par l’inhibition de plusieurs étapes dans la synthèse d’acide nucléique et l’inhibition de la réparation des cassures monobrin dans les chaînes d’ADN.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Lomustine “medac” est facilement absorbé par le tractus intestinal. Une concentration plasmatique maximale de 0,5 – 2 ng / ml est atteinte après 3 heures après une dose orale de 30 – 100 mg / m².

La disparition plasmatique du groupe chloroéthyle suit une évolution en une seule phase avec une demi-vie de 72 heures. Le groupe cyclohexyle disparaît selon une double disparition plasmatique avec des demi-vies de 4 heures (t ½ α) et de 50 heures (t ½ β). Après l’application orale de lomustine marquée radioactive, la barrière hémato-encéphalique est transmise. Environ 15 à 30% de la radioactivité mesurée dans le plasma peuvent être détectés dans le liquide céphalo-rachidien.

La lomustine «medac» est rapidement métabolisée et les métabolites sont excrétés principalement par les reins. Lomustine “medac” ne peut être détecté dans sa forme active dans l’urine à tout moment.

5.3 Données de sécurité précliniques

La lomustine est embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des doses équivalentes à la dose chez l’humain.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Lactose

Amidon de blé

Talc

Stéarate de magnésium

Coquille de capsule:

Gélatine

Carmin d’indigo E132

Dioxyde de titane E171

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans comme emballés pour la vente.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Securitainers contenant 20 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 11587/0003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

25 août 2006

10. Date de révision du texte

12/2016