Lipitor 80 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Lipitor 80 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée).

Excipient (s) à effet connu

Chaque comprimé pelliculé de Lipitor 80 mg contient 218,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés blancs, ronds, de 11,9 mm, portant l’inscription «80» d’un côté et «ATV» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Lipitor est indiqué comme complément au régime alimentaire pour la réduction du cholestérol total élevé (C total), du cholestérol LDL (LDL-C), de l’apolipoprotéine B et des triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants de 10 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie l’hypercholestérolémie (variant hétérozygote) ou l’hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson) lorsque la réponse au régime alimentaire et d’autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

Lipitor est également indiqué pour réduire le total C et LDL-C chez les adultes avec hypercholestérolémie familiale homozygote comme un complément à d’autres traitements hypolipidémiants (par exemple l’aphérèse LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes présentant un risque élevé de survenue d’un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d’autres facteurs de risque.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de recevoir Lipitor et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par Lipitor.

La dose doit être individualisée en fonction des taux de base de LDL-C, de l’objectif du traitement et de la réponse du patient.

La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. L’ajustement de la dose doit être effectué à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte (mixte)

La majorité des patients sont contrôlés avec Lipitor 10 mg une fois par jour. Une réponse thérapeutique est évidente dans les 2 semaines, et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines. La réponse est maintenue pendant la thérapie chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Les patients doivent commencer Lipitor 10 mg par jour. Les doses doivent être individualisées et ajustées toutes les 4 semaines à 40 mg par jour. Par la suite, soit la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg par jour, soit un séquestrant de l’acide biliaire peut être combiné avec 40 mg d’atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Seules des données limitées sont disponibles (voir la section 5.1).

La dose d’atorvastatine chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). L’atorvastatine doit être utilisée en association avec d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex. Aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les essais de prévention primaire, la dose était de 10 mg / jour. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour atteindre les niveaux de (LDL-) cholestérol selon les directives actuelles.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Lipitor doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lipitor est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

L’efficacité et l’innocuité chez les patients de plus de 70 ans utilisant les doses recommandées sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L’utilisation pédiatrique ne doit être effectuée que par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être réévalués régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgée de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être augmentée à 80 mg par jour, selon la réponse et la tolérabilité. Les doses doivent être individualisées selon l’objectif thérapeutique recommandé. Les ajustements doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus. La posologie de la dose à 80 mg par jour est confirmée par des données d’étude chez l’adulte et par des données cliniques limitées issues d’études chez l’enfant présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données sur l’innocuité et l’efficacité sont limitées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgée de 6 à 10 ans dérivée d’études ouvertes. L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement des patients de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

D’autres formes / forces pharmaceutiques peuvent être plus appropriées pour cette population.

Méthode d’administration

Lipitor est destiné à l’administration orale. Chaque dose quotidienne d’atorvastatine est administrée en une fois et peut être administrée à n’importe quel moment de la journée avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Lipitor est contre-indiqué chez les patients:

– présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– avec maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées de transaminases sériques excédant 3 fois la limite supérieure de la normale

– pendant la grossesse, pendant l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets hépatiques

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et périodiquement par la suite. Les patients qui développent des signes ou des symptômes évocateurs d’une lésion hépatique doivent subir des tests de la fonction hépatique. Les patients qui développent une augmentation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu’à ce que l’anomalie soit résolue. Si une augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) persiste, une réduction de la dose ou un retrait de Lipitor est recommandé (voir rubrique 4.8).

Lipitor doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Prévention des AVC par réduction agressive des niveaux de cholestérol (SPARCL)

Dans une analyse post-hoc de sous-types d’AVC chez des patients sans coronaropathie ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT), l’incidence d’AVC hémorragique était plus élevée chez les patients traités par atorvastatine 80 mg que chez ceux recevant un placebo. Le risque accru a été particulièrement noté chez les patients ayant subi un AVC hémorragique antérieur ou un infarctus lacunaire à l’entrée dans l’étude. Chez les patients ayant déjà eu un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, l’équilibre des risques et des bénéfices de l’atorvastatine à 80 mg est incertain et le risque potentiel d’AVC hémorragique doit être soigneusement pris en compte avant d’initier le traitement (voir rubrique 5.1) .

Effets musculaires squelettiques

L’atorvastatine, comme d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, peut affecter le muscle squelettique et occasionner des myalgies, des myosites et des myopathies pouvant évoluer vers la rhabdomyolyse, un état potentiellement mortel caractérisé par des taux de créatine kinase (CK) nettement plus élevés (> 10 fois la LSN), la myoglobinémie et la myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Avant le traitement

L’atorvastatine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Un niveau de CK doit être mesuré avant de commencer le traitement par les statines dans les situations suivantes:

– Insuffisance rénale

– Hypothyroïdie

– Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

– Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

– antécédents de maladie du foie et / ou où des quantités substantielles d’alcool sont consommées

– Chez les personnes âgées (âge> 70 ans), la nécessité d’une telle mesure doit être envisagée, en fonction de la présence d’autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse

– Situations dans lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, telles que des interactions (voir rubrique 4.5) et des populations particulières comprenant des sous-populations génétiques (voir rubrique 5.2)

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée.

Si les taux de CK sont significativement élevés (> 5 fois la LSN) au départ, le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la CK, car cela rend l’interprétation de la valeur difficile. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 fois la LSN), les taux doivent être remesurés dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

– Les patients doivent être invités à signaler rapidement une douleur musculaire, des crampes ou une faiblesse, en particulier s’ils sont accompagnés de malaise ou de fièvre.

– Si de tels symptômes surviennent alors qu’un patient reçoit un traitement par atorvastatine, leurs taux de CK doivent être mesurés. Si ces niveaux sont significativement élevés (> 5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

– Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si les taux de CK sont élevés à ≤ 5 x LSN, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

– Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction d’atorvastatine ou l’introduction d’une statine alternative peut être envisagée à la dose la plus faible et avec une surveillance étroite.

– L’atorvastatine doit être interrompue si une élévation cliniquement significative des taux de CK (> 10 x LSN) se produit ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée.

Traitement concomitant avec d’autres médicaments

Les risques de rhabdomyolyse sont accrus lorsque l’atorvastatine est administrée en concomitance avec certains médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique d’atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les protéines de transport (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, etc.). et les inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être accru en cas d’utilisation concomitante de gemfibrozil et d’autres dérivés de l’acide fibrique, de bocéprévir, d’érythromycine, de niacine, d’ézétimibe, de télaprévir ou de l’association tipranavir / ritonavir. Si possible, des thérapies alternatives (non-interactives) devraient être envisagées à la place de ces médicaments.

Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l’atorvastatine est nécessaire, le bénéfice et le risque d’un traitement concomitant doivent être soigneusement pris en compte. Lorsque les patients reçoivent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible d’atorvastatine est recommandée. En outre, dans le cas des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Le patient devrait être avisé de consulter un médecin immédiatement s’il éprouve des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité.

La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante de Lipitor et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé dans une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation du stade Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Excipients

Lipitor contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet des médicaments co-administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et constitue un substrat pour le transport des protéines, par exemple le transporteur d’absorption hépatique OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque peut également être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et d’autres médicaments susceptibles d’induire une myopathie, tels que les dérivés de l’acide fibrique et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Il a été démontré que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent des concentrations nettement plus élevées d’atorvastatine (voir le tableau 1 et les renseignements spécifiques ci-dessous). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée si possible. Dans les cas où l’administration concomitante de ces médicaments et de l’atorvastatine ne peut être évitée, des doses initiales et maximales d’atorvastatine plus faibles doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. Ex. L’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir le tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé avec l’utilisation de l’érythromycine en association avec des statines. Des études d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’ont pas été menées. On sait que l’amiodarone et le vérapamil inhibent l’activité du CYP3A4 et l’administration concomitante d’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration ou après un ajustement posologique de l’inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’inducteurs du cytochrome P450 3A (p. Ex. Éfavirenz, rifampine, millepertuis) peut entraîner des réductions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur d’absorption des hépatocytes OATP1B1), l’administration concomitante d’atorvastatine et de rifampine est recommandée, car l’administration tardive d’atorvastatine après administration de rifampine a été associée à une réduction significative. dans les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampine sur les concentrations d’atorvastatine dans les hépatocytes est cependant inconnu et si l’administration concomitante ne peut être évitée, il faut surveiller étroitement l’efficacité des patients.

Les inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique de l’atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs de l’absorption hépatique sur les concentrations d’atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la dose et une surveillance clinique de l’efficacité sont recommandées (voir Tableau 1).

Gemfibrozil / dérivés de l’acide fibrique

L’utilisation de fibrates seul est parfois associée à des événements liés au muscle, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être augmenté avec l’utilisation concomitante de dérivés de l’acide fibrique et de l’atorvastatine. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose la plus faible d’atorvastatine doit être utilisée pour atteindre l’objectif thérapeutique et les patients doivent être surveillés de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

L’utilisation de l’ézétimibe seul est associée à des événements liés au muscle, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut donc être augmenté avec l’utilisation concomitante de l’ézétimibe et de l’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs étaient plus faibles (rapport de la concentration d’atorvastatine: 0,74) lorsque le colestipol était administré avec Lipitor. Cependant, les effets lipidiques étaient plus importants lorsque Lipitor et le colestipol étaient co-administrés que lorsque l’un ou l’autre médicament était administré seul.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison.

Si un traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par l’atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction avec l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés avec l’atorvastatine co-administrée avec la colchicine, et la prescription d’atorvastatine avec la colchicine doit être effectuée avec prudence.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments co-administrés

Digoxin

Lors de l’administration concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine, les concentrations de digoxine à l’état d’équilibre ont légèrement augmenté. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de Lipitor et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d’éthinylestradiol.

Warfarine

Lors d’une étude clinique chez des patients sous warfarine chronique, l’administration concomitante d’atorvastatine 80 mg par jour et de warfarine a entraîné une légère diminution d’environ 1,7 seconde du temps de prothrombine pendant les 4 premiers jours de traitement qui sont redevenus normaux dans les 15 jours suivant l’atorvastatine. Bien que de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début de l’atorvastatine chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et suffisamment fréquemment au début du traitement pour éviter toute altération significative du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. L’atorvastatine n’a pas été associée à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Des études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l’adulte. L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes et les mises en garde de la section 4.4 devraient être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

Médicament co-administré et schéma posologique

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de l’AUC et

Recommandation clinique #

Tipranavir 500 mg bid / Ritonavir 200 mg bid, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le jour 1, 10 mg le jour 20

9.4

Dans les cas où une co-administration avec l’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg d’atorvastatine par jour. La surveillance clinique de ces patients est recommandée.

Telaprevir 750 mg q8h, 10 jours

20 mg, SD

7,9

Ciclosporine 5,2 mg / kg / jour, dose stable

10 mg OD pendant 28 jours

8.7

Lopinavir 400 mg bid / Ritonavir 100 mg bid, 14 jours

20 mg OD pendant 4 jours

5,9

Dans les cas où l’administration concomitante d’atorvastatine est nécessaire, des doses d’entretien plus faibles d’atorvastatine sont recommandées. Aux doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg, un suivi clinique de ces patients est recommandé .

Clarithromycin 500 mg BID, 9 jours

80 mg OD pendant 8 jours

4,5

Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg deux fois par jour du J5 au J7, augmenté à 400 mg deux fois par jour), jours 4-18, 30 min après l’administration d’atorvastatine

40 mg OD pendant 4 jours

3.9

Dans les cas où l’administration concomitante d’atorvastatine est nécessaire, des doses d’entretien plus faibles d’atorvastatine sont recommandées. À des doses d’atorvastatine supérieures à 40 mg, un suivi clinique de ces patients est recommandé .

Darunavir 300 mg bid / Ritonavir 100 mg bid, 9 jours

10 mg OD pendant 4 jours

3,4

Itraconazole 200 mg OD, 4 jours

40 mg SD

3,3

Fosamprénavir 700 mg bid / Ritonavir 100 mg bid, 14 jours

10 mg OD pendant 4 jours

2,5

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 jours

10 mg OD pendant 4 jours

2,3

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 jours

10 mg OD pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique

Jus de pamplemousse, 240 mL DE *

40 mg, SD

1,37

La prise concomitante de grandes quantités de jus de pamplemousse et d’atorvastatine n’est pas recommandée.

Diltiazem 240 mg OD, 28 jours

40 mg, SD

1,51

Après l’initiation ou après des ajustements de dose de diltiazem, la surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Erythromycine 500 mg QID, 7 jours

10 mg, SD

1,33

Une dose maximale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, SD

1,18

Pas de recommandation spécifique

Cimetidine 300 mg QID, 2 semaines

10 mg OD pendant 2 semaines

1,00

Pas de recommandation spécifique

Colestipol 10 g BID, 24 semaines

40 mg OD pendant 8 semaines

0,74 **

Pas de recommandation spécifique

Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 mL QID, 17 jours

10 mg OD pendant 15 jours

0,66

Pas de recommandation spécifique

Efavirenz 600 mg OD, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique

Rifampic 600 mg DE, 7 jours (co-administré)

40 mg SD

1,12

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une co-administration simultanée d’atorvastatine et de rifampine est recommandée, avec surveillance clinique.

Rifampine 600 mg OD, 5 jours (doses séparées)

40 mg SD

0,20

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 jours

40 mg SD

1,35

Une dose initiale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.

Fenofibrate 160 mg OD, 7 jours

40 mg SD

1,03

Une dose initiale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.

Bocéprévir 800 mg TID, 7 jours

40 mg SD

2,3

Une dose initiale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées. La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser une dose quotidienne de 20 mg lors de l’administration concomitante avec le bocéprévir.

& Représente le rapport des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir les sections 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L’ingestion d’un verre de jus de pamplemousse de 240 ml a également entraîné une diminution de l’ASC de 20,4% pour le métabolite orthohydroxy actif. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) ont augmenté l’ASC de l’atorvastatine 2,5 fois et l’AUC des inhibiteurs actifs de l’HMG-CoA réductase (atorvastatine et métabolites) 1,3 fois.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé 8-16 h après l’administration.

OD = une fois par jour; SD = dose unique; BID = deux fois par jour; TID = trois fois par jour; QID = quatre fois par jour.

Tableau 2: Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Atorvastatine et schéma posologique

Médicament co-administré

Médicament / Dose (mg)

Ratio de l’AUC et

Recommandation clinique

80 mg OD pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg OD, 20 jours

1,15

Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.

40 mg OD pendant 22 jours

Contraceptif oral OD, 2 mois

– noréthindrone 1 mg

-éthinylestradiol 35 μg

1,28

1,19

Pas de recommandation spécifique

80 mg OD pendant 15 jours

* Phénazone, 600 mg SD

1,03

Pas de recommandation spécifique

10 mg, SD

Tipranavir 500 mg bid / ritonavir 200 mg bid, 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique

10 mg, OD pendant 4 jours

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 jours

0,73

Pas de recommandation spécifique

10 mg OD pendant 4 jours

Fosamprénavir 700 mg bid / ritonavir 100 mg bid, 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique

& Représente le rapport des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* L’administration concomitante de doses multiples d’atorvastatine et de phénazone a montré peu ou pas d’effet détectable dans la clairance de la phénazone.

OD = une fois par jour; SD = dose unique; BID = deux fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Lipitor est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucun essai clinique contrôlé sur l’atorvastatine n’a été mené chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales consécutives à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été signalés. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement maternel avec l’atorvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l’arrêt normal des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, Lipitor ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, essayant de devenir enceintes ou suspectes d’être enceintes. Le traitement par Lipitor doit être interrompu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il soit déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles du lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque d’effets indésirables graves, les femmes prenant Lipitor ne doivent pas allaiter leurs enfants (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Dans des études animales, l’atorvastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lipitor a une influence négligeable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans la base de données d’essais cliniques sur l’atorvastatine contrôlée par placebo de 16 066 patients (8755 Lipitor contre 7311 placebo) traités pendant 53 semaines, 5,2% des patients traités par atorvastatine ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables contre 4,0% des patients sous placebo.

Sur la base des données issues d’études cliniques et d’une vaste expérience post-commercialisation, le tableau suivant présente le profil d’effets indésirables de Lipitor.

Les fréquences estimées des réactions sont classées selon la convention suivante: commune (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: rhinopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent: réactions allergiques.

Très rare: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperglycémie.

Peu fréquent: hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: cauchemar, insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête.

Peu fréquent: vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare: neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision trouble.

Rare: perturbation visuelle.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: acouphènes.

Très rare: perte auditive.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: douleur pharyngo-laryngée, épistaxis.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales supérieures et inférieures, éructation, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: hépatite.

Rare: cholestase.

Très rare: insuffisance hépatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares: oedème angioneurotique, dermatite bulleuse incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, maux de dos.

Peu fréquent: douleur au cou, fatigue musculaire.

Rares: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquées par rupture.

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4).

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Enquêtes

Fréquent: test de la fonction hépatique anormal , augmentation de la créatine kinase sanguine.

Peu fréquent: les globules blancs urinaires sont positifs.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés chez des patients recevant Lipitor. Ces changements étaient généralement légers, transitoires et ne nécessitaient pas d’interruption du traitement. Des élévations cliniquement importantes (> 3 fois la limite supérieure normale) des transaminases sériques sont survenues chez 0,8% des patients sous Lipitor. Ces élévations étaient liées à la dose et étaient réversibles chez tous les patients.

Des taux élevés de créatine kinase (CK) sérique supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenus chez 2,5% des patients sous Lipitor, de façon similaire aux autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase dans les essais cliniques. Des concentrations supérieures à 10 fois supérieures à la normale ont été observées chez 0,4% des patients traités par Lipitor (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine avaient un profil d’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo, les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes, indépendamment de l’évaluation du lien de causalité, étaient des infections. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé dans une étude de trois ans fondée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation du stade Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil d’innocuité et de tolérabilité chez les patients pédiatriques était similaire au profil d’innocuité connu de l’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données sur l’innocuité clinique comprend des données sur l’innocuité de 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, dont 7 patients âgés de moins de 6 ans, 121 patients âgés de 6 à 9 ans et 392 patients âgés de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont similaires à ceux des adultes.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Dysfonction sexuelle.

• Dépression.

• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

• Diabète sucré: La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Le traitement spécifique n’est pas disponible pour le surdosage de Lipitor. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être mises en place, si nécessaire. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CK doivent être surveillés. En raison de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de l’atorvastatine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents modifiant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase, code ATC: C10AA05

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l’enzyme limitante responsable de la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol dans le foie sont incorporés dans des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être administrés aux tissus périphériques. La lipoprotéine de basse densité (LDL) est formée à partir de VLDL et est catabolisée principalement par le récepteur avec une haute affinité pour les LDL (récepteur LDL).

L’atorvastatine abaisse les concentrations sériques plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant la biosynthèse de l’HMG-CoA réductase et du cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs LDL hépatiques à la surface cellulaire pour améliorer l’absorption et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L’atorvastatine produit une augmentation profonde et soutenue de l’activité des récepteurs LDL couplée à une modification bénéfique de la qualité des particules LDL circulantes. L’atorvastatine est efficace pour réduire le taux de C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui n’a généralement pas répondu aux médicaments hypolipidémiants.

Il a été démontré que l’atorvastatine réduit les concentrations de C-total (30% -46%), de C-LDL (41% -61%), d’apolipoprotéine B (34% -50%) et de triglycérides (14% -33%). produisant des augmentations variables de HDL-C et d’apolipoprotéine A1 dans une étude de réponse à la dose. Ces résultats sont cohérents chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d’hypercholestérolémie non familiale et d’hyperlipidémie mixte, y compris chez les patients atteints de diabète sucré non insulinodépendant.

Il a été prouvé que les réductions du total de C, de LDL-C et d’apolipoprotéine B réduisent le risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude multicentrique ouverte de 8 semaines sur l’utilisation compassionnelle avec une phase d’extension facultative de longueur variable, 335 patients ont été inclus, dont 89 ont été identifiés comme des patients homozygotes d’hypercholestérolémie familiale. De ces 89 patients, le pourcentage moyen de réduction du LDL-C était d’environ 20%. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg / jour.

Athérosclérose

Dans l’étude sur l’athérosclérose invasive avec abaissement des lipides agressive (REVERSAL), l’effet de l’hypolipidémiant avec l’atorvastatine 80 mg et l’abaissement standard des lipides avec 40 mg de pravastatine sur l’athérosclérose coronaire a été évalué par échographie intravasculaire (IVUS), en angiographie, patients atteints de maladie coronarienne. Dans cet essai clinique randomisé, à double insu, multicentrique et contrôlé, l’IVUS a été réalisée au départ et à 18 mois chez 502 patients. Dans le groupe atorvastatine (n = 253), il n’y avait pas de progression de l’athérosclérose.

Le pourcentage de changement médian, par rapport à la valeur initiale, du volume total d’athérome (critère principal de l’étude) était de -0,4% (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7% (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Comparativement à la pravastatine, les effets de l’atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p = 0,02). L’effet de l’abaissement intensif des lipides sur les paramètres cardiovasculaires (p. Ex. Besoin de revascularisation, infarctus du myocarde non fatal, décès coronaire) n’a pas été étudié dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à une moyenne de 2,04 mmol / L ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) et dans le groupe pravastatine, Le LDL-C a été réduit à une moyenne de 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (p <0,0001). L’atorvastatine a également réduit significativement la TC moyenne de 34,1% (pravastatine: -18,4%, p <0,0001), les taux moyens de TG de 20% (pravastatine: -6,8%, p <0,0009) et l’apolipoprotéine B moyenne de 39,1% (pravastatine: – 22,0%, p <0,0001). L’atorvastatine a augmenté la HDL-C moyenne de 2,9% (pravastatine: + 5,6%, p = NS). Il y avait une réduction moyenne de 36,4% de la CRP dans le groupe atorvastatine par rapport à une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p <0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec la dose de 80 mg. Par conséquent, ils ne peuvent pas être extrapolés aux doses les plus faibles.

Les profils d’innocuité et de tolérabilité des deux groupes de traitement étaient comparables.

L’effet de l’abaissement intensif des lipides sur les paramètres cardiovasculaires majeurs n’a pas été étudié dans cette étude. Par conséquent, la signification clinique de ces résultats d’imagerie en ce qui concerne la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires est inconnue.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, l’atorvastatine à 80 mg a été évaluée chez 3 086 patients (atorvastatine n = 1 538, placebo n = 1 548) atteints d’un syndrome coronarien aigu (IM non onde Q ou angor instable). Le traitement a été initié pendant la phase aiguë après l’hospitalisation et a duré 16 semaines. Le traitement par l’atorvastatine à 80 mg / jour a augmenté le délai d’apparition du critère principal combiné, décès définitif confondu, IM non mortel, arrêt cardiaque réanimé ou angine de poitrine avec une ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation, indiquant une réduction du risque de 16% (p = 0,048). Cela était principalement dû à une réduction de 26% de la ré-hospitalisation pour angine de poitrine avec des signes d’ischémie myocardique (p = 0,018). Les autres paramètres secondaires n’ont pas atteint la signification statistique par eux-mêmes (dans l’ensemble: placebo: 22,2%, atorvastatine: 22,4%).

Le profil d’innocuité de l’atorvastatine dans l’étude MIRACL était conforme à ce qui est décrit à la section 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur la coronaropathie fatale et non mortelle a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, le bras abaisseur lipidique de l’essai sur les résultats cardiaques anglo-scandinaves (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ou de traitement de l’angine de poitrine et avec des taux de TC ≤6,5 mmol / L (251 mg / dl). Tous les patients présentaient au moins trois des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent au premier degré, TC: HDL-C> 6, maladie vasculaire périphérique, gauche hypertrophie ventriculaire, événement cérébrovasculaire antérieur, anomalie ECG spécifique, protéinurie / albuminurie. On n’a pas estimé que tous les patients inclus présentaient un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients ont été traités avec un traitement antihypertenseur (amlodipine ou régime à base d’aténolol) et soit atorvastatine 10 mg par jour (n = 5 168) ou un placebo (n = 5 137).

L’effet de réduction absolue et relative de l’atorvastatine était le suivant:

un événement

Réduction relative des risques (%)

Nombre d’événements (Atorvastatine vs Placebo)

Réduction absolue des risques 1 (%)

valeur p

CHD fatale et IM non mortel

Evénements cardiovasculaires totaux et procédures de revascularisation

Total des événements coronaires

36%

20%

29%

100 contre 154

389 contre 483

178 contre 247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0.0006

1 Basé sur la différence des taux d’événements bruts survenant au cours d’un suivi médian de 3,3 ans.

CHD = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n’ont pas été significativement réduites (185 vs 212 événements, p = 0,17 et 74 vs 82 événements, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes par sexe (81% d’hommes, 19% de femmes), un effet bénéfique de l’atorvastatine a été observé chez les hommes mais n’a pu être établi chez les femmes, probablement en raison du faible taux d’événements dans le sous-groupe des femmes. La mortalité globale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais ce n’était pas statistiquement significatif. Il y avait une interaction thérapeutique significative par traitement antihypertenseur de base. L’atorvastatine a significativement réduit le critère d’évaluation principal (coronaropathie fatale plus IM non fatale) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par l’aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p = 0,287).

L’effet de l’atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles a également été évalué dans un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique et contrôlé par placebo, l’étude collaborative sur le diabète de l’atorvastatine (CARDS) chez des patients atteints de diabète de type 2, 40-75 ans. âge, sans antécédents de maladie cardiovasculaire, et avec LDL-C ≤ 4,14 mmol / L (160 mg / dl) et TG ≤ 6,78 mmol / L (600 mg / dl). Tous les patients présentaient au moins un des facteurs de risque suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients ont été traités avec 10 mg d’atorvastatine par jour (n = 1 428) ou avec un placebo (n = 1 410) pour un suivi médian de 3,9 ans.

L’effet de réduction absolue et relative de l’atorvastatine était le suivant:

un événement

Réduction relative des risques (%)

Nombre d’événements (Atorvastatine vs Placebo)

Réduction absolue des risques 1 (%)

valeur p

Événements cardiovasculaires majeurs

(IMA mortel et non mortel, IM silencieux, décès par maladie coronarienne aiguë, angor instable, pontage coronarien, ACTP, revascularisation, accident vasculaire cérébral)

MI (AMI mortel et non mortel, MI silencieux)

AVC (mortel et non mortel)

37%

42%

48%

83 contre 127

38 contre 64

21 contre 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0.0070

0.0163

1 D’après la différence entre les taux d’événements bruts survenus après un suivi médian de 3,9 ans.

IMA = infarctus aigu du myocarde; CABG = pontage aorto-coronarien; CHD = maladie coronarienne; IM = infarctus du myocarde; PTCA = angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Il n’y avait aucune preuve d’une différence dans l’effet du traitement selon le sexe, l’âge ou le niveau de base de LDL-C du patient. Une tendance favorable a été observée en ce qui concerne le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo vs 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

AVC récurrent

Dans l’étude SPARCL, l’effet de l’atorvastatine à 80 mg par jour ou un placebo sur l’AVC a été évalué chez 4731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents et aucun antécédent de la maladie coronarienne (CHD). Les patients étaient composés de 60% d’hommes, de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) et avaient une LDL de base moyenne de 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Le C-LDL moyen était de 73 mg / dL (1,9 mmol / L) pendant le traitement par l’atorvastatine et de 129 mg / dL (3,3 mmol / L) pendant le traitement par placebo. Le suivi médian était de 4,9 ans.

L’atorvastatine 80 mg a réduit de 15% le risque du critère principal d’un AVC mortel ou non fatal (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1% (216/2365) pour l’atorvastatine contre 8,9% (211/2366) pour le placebo.

Dans une analyse post-hoc, l’atorvastatine à 80 mg a réduit l’incidence des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (218/2365, 9,2% contre 274/2366, 11,6%, p = 0,01) et augmenté l’incidence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3% contre 33/2366, 1,4%, p = 0,02) par rapport au placebo.

• Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique a augmenté chez les patients ayant déjà subi un AVC hémorragique (7/45 pour l’atorvastatine versus 2/48 pour le placebo, HR 4,06; IC 95%: 0,84-19,57) et le risque d’AVC ischémique était similaires entre les groupes (3/45 pour l’atorvastatine contre 2/48 pour le placebo, HR 1,64, IC à 95%, 0,27-9,82).

• Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique a été augmenté chez les patients ayant subi un infarctus lacunaire antérieur (20/708 pour l’atorvastatine versus 4/701 pour le placebo, HR 4,99, IC 95%: 1,71-14,61), mais le risque d’AVC ischémique était également diminué chez ces patients (79/708 pour l’atorvastatine versus 102/701 pour le placebo, HR 0,76, IC 95%, 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d’AVC soit augmenté chez les patients ayant un infarctus lacunaire antérieur et recevant 80 mg / jour d’atorvastatine.

La mortalité toutes causes confondues était de 15,6% (7/45) pour l’atorvastatine contre 10,4% (5/48) dans le sous-groupe des patients ayant déjà subi un AVC hémorragique. La mortalité toutes causes confondues était de 10,9% (77/708) pour l’atorvastatine contre 9,1% (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe des patients ayant déjà subi un infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte de 8 semaines visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l’innocuité et la tolérabilité de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement confirmée et de LDL-C ≥ 4 mmol / L. Au total, 39 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans ont été enrôlés. La cohorte A comprenait 15 enfants de 6 à 12 ans et au stade 1 de Tanner. La cohorte B comprenait 24 enfants de 10 à 17 ans et au stade Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour de comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour de comprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’avait pas atteint le C-LDL cible <3,35 mmol. / L à la semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, TC, VLDL-C et Apo B ont diminué à la semaine 2 chez tous les sujets. Chez les sujets dont la dose a été doublée, des diminutions supplémentaires ont été observées dès 2 semaines, lors de la première évaluation, après l’augmentation de la dose. Les diminutions moyennes en pourcentage des paramètres lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou aient doublé leur dose initiale. À la semaine 8, en moyenne, le pourcentage de variation du taux de LDL-C et de TC par rapport aux valeurs initiales était d’environ 40% et 30%, respectivement, pour l’ensemble des expositions.

Dans une deuxième étude en ouvert, bras unique, 271 enfants HFH mâles et femelles âgés de 6 à 15 ans ont été recrutés et traités par l’atorvastatine pendant une période allant jusqu’à trois ans. L’inclusion dans l’étude a nécessité une confirmation de HeFH et un taux de base de LDL-C ≥ 4 mmol / L (environ 152 mg / dL). L’étude a inclus 139 enfants au stade de développement Tanner 1 (généralement âgés de 6 à 10 ans). La dose d’atorvastatine (1 fois par jour) a été instaurée à 5 mg (comprimés à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont commencé à prendre 10 mg d’atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfants peuvent titrer à des doses plus élevées pour atteindre une cible de <3.35 mmol / L LDL-C. La dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne du LDL-C initial (+/- SD) était de 6,12 (1,26) mmol / L, soit environ 233 (48) mg / dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient cohérentes avec aucun effet sur aucun des paramètres de croissance et de développement (taille, poids, IMC, stade de Tanner, évaluation de la maturation et du développement par les chercheurs) chez les enfants et les adolescents avec HFH recevant un traitement par atorvastatine pendant 3 étude de l’année. Aucun effet médicamenteux évalué par l’investigateur n’a été noté en ce qui concerne la taille, le poids, l’IMC selon l’âge ou le sexe par visite.

TABLEAU 3 Effets hypolipidémiants de l’atorvastatine chez les adolescents et les adolescentes atteints d’ hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol / L)

Timepoint

N

TC (SD)

LDL-C (SD)

HDL-C (SD)

TG (SD)

Apo B (SD) #

Baseline

271

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28) **

Mois 30

206

4,95 (0,77) *

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38) *

0,90 (0,17) *

Mois 36 / HE

240

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1.308 (0.2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20) ***

TC = cholestérol total; LDL-C = cholestérol à lipoprotéines de basse densité-C; HDL-C = lipoprotéine de haute densité cholestérol-C; TG = triglycérides; Apo B = apolipoprotéine B; Le «Mois 36 / ET» incluait les données de la visite finale pour les sujets ayant terminé leur participation avant le délai de 36 mois prévu ainsi que les données complètes de 36 mois pour les sujets participant à la participation de 36 mois; “*” = Mois 30 N pour ce paramètre était 207; “**” = La ligne de base N pour ce paramètre était de 270; “***” = Mois 36 / ET N pour ce paramètre était 243; “#” = G / L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo suivie d’une phase ouverte, 187 garçons et filles postménarchales âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés en atorvastatine (n). = 140) ou un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, puis tous ont reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d’atorvastatine (1 fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines et de 20 mg si le taux de LDL-C était> 3,36 mmol / L. L’atorvastatine a significativement diminué les taux plasmatiques de C total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B au cours de la phase à double insu de 26 semaines. La valeur moyenne obtenue du C-LDL était de 3,38 mmol / L (plage: 1,81-6,26 mmol / L) dans le groupe atorvastatine, comparativement à 5,91 mmol / L (plage: 3,93-9,96 mmol / L) dans le groupe placebo pendant la phase en double aveugle de la semaine.

Une étude pédiatrique supplémentaire de l’atorvastatine contre le colestipol chez des patients âgés de 10 à 18 ans ayant montré une hypercholestérolémie a montré que l’atorvastatine (N = 25) entraînait une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p <0,05) par rapport au colestipol (N = 31).

Une étude d’utilisation compassionnelle chez des patients atteints d’hypercholestérolémie grave (y compris l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par l’atorvastatine titrée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans: le cholestérol LDL a été abaissé de 36%.

L’efficacité à long terme du traitement par l’atorvastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec l’atorvastatine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote. hypercholestérolémie (mixte), hypercholestérolémie primaire et prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale; les concentrations plasmatiques maximales (C max ) se produisent en 1 à 2 heures. L’étendue de l’absorption augmente proportionnellement à la dose d’atorvastatine. Après administration orale, les comprimés pelliculés d’atorvastatine sont biodisponibles à 95% à 99% comparativement à la solution buvable. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12% et la disponibilité systémique de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique de la muqueuse gastro-intestinale et / ou au métabolisme hépatique de premier passage.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 l. L’atorvastatine est liée à ≥ 98% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En dehors des autres voies, ces produits sont métabolisés par glucuronidation. In vitro, l’inhibition de la HMG-CoA réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés est équivalente à celle de l’atorvastatine. Environ 70% de l’activité inhibitrice circulante de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

L’atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après un métabolisme hépatique et / ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir de recirculation entéro-hépatique significative. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine chez l’humain est d’environ 14 heures. La demi-vie de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations spéciales

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les sujets âgés en bonne santé que chez les jeunes adultes, alors que les effets lipidiques étaient comparables à ceux observés chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Dans une étude de 8 semaines en ouvert, les patients pédiatriques de Tanner au stade 1 (N = 15) et au stade Tanner ≥2 (N = 24) (âgés de 6 à 17 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un taux de LDL-C ≥ 4 mmol. / L ont été traités avec 5 ou 10 mg de croquer ou 10 ou 20 mg de comprimés d’atorvastatine pelliculés une fois par jour, respectivement. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle PK de la population de l’atorvastatine. La clairance orale apparente de l’atorvastatine chez des sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes lorsqu’elle a été ajustée par allométrie en fonction du poids corporel. Des réductions constantes de LDL-C et de TC ont été observées dans l’éventail des expositions à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Le genre

Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs chez les femmes diffèrent de celles observées chez les hommes (Femmes: environ 20% de plus pour la Cmax et environ 10% de moins pour l’ASC). Ces différences n’ont aucune signification clinique, ce qui n’entraîne aucune différence cliniquement significative des effets lipidiques chez les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

La maladie rénale n’a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ou les effets lipidiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement accrues (environ 16 fois la C max et environ 11 fois la SSC) chez les patients souffrant d’une maladie hépatique alcoolique chronique (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polymorphisme

L’absorption hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, il existe un risque d’augmentation de l’exposition à l’atorvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Le polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine (AUC) 2,4 fois plus élevée que chez les individus sans ce variant de génotype (c.521TT). Une absorption hépatique génétiquement altérée de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles de l’efficacité sont inconnues.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’atorvastatine était négative pour le potentiel mutagène et clastogène dans une batterie de 4 tests in vitro et 1 essai in vivo. L’atorvastatine n’était pas cancérogène chez le rat, mais des doses élevées chez la souris (6-11 fois l’ASC0-24h atteinte chez l’humain à la dose recommandée la plus élevée) ont montré des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des études expérimentales animales ont démontré que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement des embryons ou des fœtus. Chez le rat, l’atorvastatine des lapins et des chiens n’a pas eu d’effet sur la fertilité et n’a pas été tératogène; toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez les rats et les lapins. Le développement de la progéniture du rat a été retardé et la survie post-natale a été réduite au cours de l’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine. Chez le rat, il existe des signes de transfert placentaire. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont similaires à celles du lait. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Carbonate de calcium

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Polysorbate 80

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Film-coat

Revêtement de film contenant:

Hypromellose

Macrogol 8000

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Émulsion de Simethicone contenant:

Siméthicone

Émulsifiants de stéarate (tristéarate de polyéthylèneglycol sorbitan, stéarate de polyéthoxylate, glycérides)

Épaississants (méthylcellulose, gomme de xanthane)

Acide benzoique

L’acide sorbique

Acide sulfurique

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les blisters sont constitués d’un film de formage en polyamide / feuille d’aluminium / chlorure de polyvinyle et d’un support en feuille d’aluminium / revêtement de vinyle thermoscellé.

La bouteille est faite de HDPE, contenant du dessicant, avec une fermeture à l’épreuve des enfants.

Blisters contenant 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés.

Paquets d’hôpital contenant 50, 84, 100, 200 (10 x 20) ou 500 comprimés pelliculés.

Bouteille HDPE contenant 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Groupe de soutien aux opérations,

Ringaskiddy,

Co Cork

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39933/0004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 août 2000

Date du dernier renouvellement: 03 mars 2013

10. Date de révision du texte

05/2018

Réf LR 26_1