Levetiracetam 500mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Levetiracetam Zentiva 500 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévétiracétam.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé oblong jaune, d’une longueur d’env. 16,1 mm et largeur env. 7,6 mm et marqué des deux côtés.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le lévétiracétam est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans atteints d’épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Le lévétiracétam est indiqué comme traitement d’appoint

• dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons de moins d’un mois atteints d’épilepsie.

• dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie myoclonique juvénile.

• dans le traitement des crises tonico-cloniques primaires généralisées chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie généralisée idiopathique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

• Monothérapie

Adultes et adolescents à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg deux fois par jour, qui doit être augmentée à une dose thérapeutique initiale de 500 mg deux fois par jour après deux semaines. La dose peut être augmentée de 250 mg deux fois par jour toutes les deux semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg deux fois par jour.

• Thérapie complémentaire

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être commencée le premier jour du traitement. Selon la réponse clinique et la tolérabilité, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1500 mg deux fois par jour. Des changements de dose peuvent être faits dans 500 mg deux fois par jour augmente ou diminue toutes les deux à quatre semaines.

Arrêt

Si le lévétiracétam doit être arrêté, il est recommandé de le retirer graduellement (par exemple chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg: 500 mg diminue deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines, chez les enfants de moins de kg: la dose ne doit pas dépasser 10 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines, chez les nourrissons (moins de 6 mois): la dose ne doit pas dépasser 7 mg / kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans et plus)

L’ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés dont la fonction rénale est compromise (voir «Insuffisance rénale» ci-dessous).

Insuffisance rénale

La dose journalière doit être individualisée en fonction de la fonction rénale.

Pour les patients adultes, se référer au tableau suivant et ajuster la dose comme indiqué. Pour utiliser ce tableau de dosage, une estimation de la clairance de la créatinine du patient (CLcr) en ml / min est nécessaire. Le CLcr en ml / min peut être estimé à partir de la détermination de la créatininémie (mg / dl), pour les adultes et les adolescents pesant 50 kg ou plus, la formule suivante:

Puis CLcr est ajusté pour la surface corporelle (BSA) comme suit:

Ajustement de dosage pour des patients adultes et adolescents pesant plus de 50 kg avec la fonction rénale diminuée

Groupe

Clairance de la créatinine

(ml / min / 1,73m 2 )

Dose et fréquence

Ordinaire

> 80

500 à 1500 mg deux fois par jour

Doux

50-79

500 à 1 000 mg deux fois par jour

Modérer

30-49

250 à 750 mg deux fois par jour

Sévère

<30

250 à 500 mg deux fois par jour

Patients atteints d’insuffisance rénale terminale subissant une dialyse (1)

500 à 1 000 mg une fois par jour (2)

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

(2) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale, la dose de lévétiracétam doit être ajustée en fonction de la fonction rénale, car la clairance du lévétiracétam est liée à la fonction rénale. Cette recommandation est basée sur une étude chez des adultes atteints d’insuffisance rénale.

Le CLcr en ml / min / 1,73 m 2 peut être estimé à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg / dl) chez les jeunes adolescents, les enfants et les nourrissons, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):

ks = 0,45 chez les nourrissons à terme d’un an; ks = 0,55 chez les enfants de moins de 13 ans et chez les adolescentes; ks = 0,7 chez un adolescent

Ajustement de dosage pour les nourrissons, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg avec une insuffisance rénale

Groupe

Clairance de la créatinine

(ml / min / 1,73m 2 )

Dose et fréquence (1)

Nourrissons de 1 à moins de 6 mois

Nourrissons de 6 à 23 mois, enfants et adolescents pesant moins de 50 kg

Ordinaire

> 80

7 à 21 mg / kg deux fois par jour

10 à 30 mg / kg deux fois par jour

Doux

50-79

7 à 14 mg / kg deux fois par jour

10 à 20 mg / kg deux fois par jour

Modérer

30-49

3,5 à 10,5 mg / kg deux fois par jour

5 à 15 mg / kg deux fois par jour

Sévère

<30

3,5 à 7 mg / kg deux fois par jour

5 à 10 mg / kg deux fois par jour

Patients atteints d’insuffisance rénale terminale subissant une dialyse

7 à 14 mg / kg une fois par jour (2) (4)

10 à 20 mg / kg une fois par jour (3) (5)

(1) Une solution orale doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg, pour les doses non multiples de 250 mg lorsque la posologie recommandée n’est pas réalisable en prenant plusieurs comprimés et pour les patients incapables d’avaler des comprimés.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg / kg est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg / kg est recommandée le premier jour de traitement par le lévétiracétam.

(4) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg / kg est recommandée.

(5) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg / kg est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l’insuffisance rénale.

Par conséquent, une réduction de 50% de la dose d’entretien quotidienne est recommandée lorsque la clairance de la créatinine est <60 ml / min / 1,73m 2 .

Population pédiatrique

Le médecin devrait prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et la concentration les plus appropriées en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

La formulation de comprimé n’est pas adaptée pour une utilisation chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans. La solution orale est la formulation préférée pour une utilisation dans cette population. En outre, les dosages disponibles des comprimés ne sont pas appropriés pour le traitement initial chez les enfants pesant moins de 25 kg, chez les patients incapables d’avaler des comprimés ou pour l’administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous les cas ci-dessus, une solution buvable doit être utilisée.

Monothérapie

L’innocuité et l’efficacité du lévétiracétam chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans en monothérapie n’ont pas été établies.

Il n’y a pas de données disponibles.

Traitement d’appoint pour les nourrissons de 6 à 23 mois, les enfants (de 2 à 11 ans) et les adolescents (de 12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La solution orale est la formulation préférée chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Pour les enfants de 6 ans et plus, une solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieures à 250 mg, pour les doses non multiples de 250 mg lorsque la posologie recommandée n’est pas réalisable en prenant plusieurs comprimés et pour les patients incapables d’avaler des comprimés.

La dose efficace la plus faible doit être utilisée. La dose de départ pour un enfant ou un adolescent de 25 kg devrait être de 250 mg deux fois par jour avec une dose maximale de 750 mg deux fois par jour. Le dosage pour les enfants de 50 kg ou plus est le même que chez les adultes.

Traitement d’appoint pour les nourrissons âgés de 1 mois à moins de 6 mois

La solution buvable est la formulation à utiliser chez les nourrissons.

Méthode d’administration

Les comprimés pelliculés doivent être pris par voie orale, avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris avec ou sans nourriture. La dose quotidienne est administrée en deux doses égales.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres dérivés de la pyrrolidone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance rénale

L’administration de lévétiracétam à des patients atteints d’insuffisance rénale peut nécessiter un ajustement de la dose. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant la sélection de la dose (voir rubrique 4.2).

Lésion rénale aiguë

L’utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à une atteinte rénale aiguë avec un délai allant de quelques jours à plusieurs mois.

Nombre de cellules sanguines

De rares cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l’administration de lévétiracétam, généralement au début du traitement. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse importante, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (section 4.8).

Suicide

Suicide, tentative de suicide, idées suicidaires et comportement ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments anti-épileptiques a montré un faible risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu.

Les patients doivent donc être surveillés afin de déceler les signes de dépression et / ou les idées et les comportements suicidaires, et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin en cas de signes de dépression et / ou d’idées ou de comportements suicidaires.

Population pédiatrique

La formulation de comprimé n’est pas adaptée pour une utilisation chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Les données disponibles chez les enfants n’ont pas suggéré d’impact sur la croissance et la puberté. Cependant, les effets à long terme sur l’apprentissage, l’intelligence, la croissance, la fonction endocrinienne, la puberté et le potentiel de procréation chez les enfants demeurent inconnus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Médicaments antiépileptiques

Les données précommercialisation issues d’études cliniques menées chez l’adulte indiquent que le lévétiracétam n’a pas influencé les concentrations sériques des médicaments antiépileptiques existants (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ces médicaments antiépileptiques n’ont pas influencé pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez les adultes, il n’y a pas de preuve d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives chez les patients pédiatriques recevant jusqu’à 60 mg / kg / jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents atteints d’épilepsie (4 à 17 ans) a confirmé que le traitement d’appoint par lévétiracétam administré par voie orale n’influençait pas les concentrations sériques à l’équilibre de carbamazépine et de valproate administrés simultanément. Cependant, les données suggèrent une clairance du levetiracetam 20% plus élevée chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L’ajustement de la dose n’est pas requis.

Probénécide

Il a été démontré que le probénécide (500 mg quatre fois par jour), agent bloquant la sécrétion tubulaire rénale, inhibe la clairance rénale du métabolite primaire, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible

Méthotrexate

Il a été rapporté que l’administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate réduisait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation / une prolongation de la concentration de méthotrexate dans le sang à des niveaux potentiellement toxiques. Les concentrations sanguines de méthotrexate et de lévétiracétam doivent être surveillées attentivement chez les patients traités simultanément par les deux médicaments.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam 1 000 mg par jour n’a pas influencé la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel); les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. Lévétiracétam 2 000 mg par jour n’a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine et de la warfarine; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés. La co-administration avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas influencé la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Laxatifs

Des cas isolés d’efficacité réduite du lévétiracétam ont été rapportés lorsque le macrogol laxatif osmotique a été administré en concomitance avec le lévétiracétam par voie orale. Par conséquent, le macrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant une heure avant et pendant une heure après la prise de lévétiracétam.

Nourriture et alcool

L’étendue de l’absorption du lévétiracétam n’a pas été altérée par les aliments, mais le taux d’absorption a été légèrement réduit.

Aucune donnée sur l’interaction du lévétiracétam avec l’alcool n’est disponible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données de post-commercialisation de plusieurs registres de grossesse potentiels ont documenté les résultats chez plus de 1000 femmes exposées à la lévétiracétam en monothérapie au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans l’ensemble, ces données ne suggèrent pas une augmentation substantielle du risque de malformations congénitales majeures, bien qu’un risque tératogène ne puisse être complètement exclu. Le traitement par de multiples médicaments antiépileptiques est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie et une monothérapie doit donc être envisagée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le lévétiracétam n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception sauf si cela est cliniquement nécessaire.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration de lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques de lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée au cours du troisième trimestre (jusqu’à 60% de la concentration de base avant la grossesse). Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam doit être assurée.

L’arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une exacerbation de la maladie qui pourrait être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Allaitement maternel

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel humain. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé. Cependant, si un traitement au lévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le bénéfice / risque du traitement doit être évalué en tenant compte de l’importance de l’allaitement maternel.

La fertilité

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté dans les études animales (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la sensibilité individuelle possible, certains patients peuvent ressentir de la somnolence ou d’autres symptômes liés au système nerveux central, en particulier au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients lorsqu’ils exécutent des tâches spécialisées, par exemple conduire des véhicules ou faire fonctionner des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser de machines tant qu’il n’est pas établi que leur capacité à effectuer de telles activités n’est pas affectée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’effets indésirables présenté ci-dessous est basé sur l’analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo regroupés avec toutes les indications étudiées, avec un total de 3 416 patients traités par le lévétiracétam. Ces données sont complétées par l’utilisation du lévétiracétam dans les études d’extension ouvertes correspondantes, ainsi que par l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite, la somnolence, les céphalées, la fatigue et les vertiges. Le profil d’innocuité du lévétiracétam est généralement similaire entre les groupes d’âge (patients adultes et enfants) et entre les indications d’épilepsie approuvées.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons> 1 mois) et après commercialisation sont listés dans le tableau suivant par système d’organes et par fréquence. Les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante et leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

MedDRA SOC

Catégorie de fréquence

Très commun

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Nasopharyngite

Infection

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie

Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose

Troubles du système immunitaire

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), Hypersensibilité (y compris angioedème et anaphylaxie)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Poids diminué, augmentation de poids

Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Dépression, hostilité / agression, anxiété, insomnie, nervosité / irritabilité

Tentative de suicide, idéation suicidaire, trouble psychotique, comportement anormal, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité affect / sautes d’humeur, agitation

Suicide terminé, trouble de la personnalité, pensée anormale

Troubles du système nerveux

Somnolence, mal de tête

Convulsions, troubles de l’équilibre, vertiges, léthargie, tremblements

Amnésie, troubles de la mémoire, coordination anormale / ataxie, paresthésie, troubles de l’attention

Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie

Troubles oculaires

Diplopie, vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, vomissements, nausées

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal

Insuffisance hépatique, hépatite

Troubles rénaux et urinaires

Lésion rénale aiguë

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Alopécie, eczéma, prurit

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire, myalgie

Rhabdomyolyse et augmentation de la créatine phosphokinase sanguine *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthenia / fatigue

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Blessure

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Des cas d’encéphalopathie ont rarement été observés après l’administration de lévétiracétam.

Ces effets indésirables se sont généralement produits au début du traitement (de quelques jours à quelques mois) et étaient réversibles après l’arrêt du traitement.

Description des effets indésirables sélectionnés

Le risque d’anorexie est plus élevé lorsque le topiramate est administré en concomitance avec le lévétiracétam. Dans plusieurs cas d’alopécie, une récupération a été observée après l’arrêt du lévétiracétam. La suppression de la moelle osseuse a été identifiée dans certains des cas de pancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients ont été traités avec le lévétiracétam dans le cadre d’études de prolongation ouvertes et contrôlées versus placebo. Soixante (60) de ces patients ont été traités par levetiracetam dans des études contrôlées par placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients ont été traités par levetiracetam dans le cadre d’études de prolongation ouvertes et contrôlées versus placebo. 233 de ces patients ont été traités avec le lévétiracétam dans des études contrôlées par placebo. Dans ces deux groupes d’âge pédiatriques, ces données sont complétées par l’expérience après commercialisation de l’utilisation du lévétiracétam.

De plus, 101 nourrissons âgés de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation. Le lévétiracétam n’a pas révélé de nouveaux problèmes d’innocuité chez les nourrissons de moins de 12 mois atteints d’épilepsie.

Le profil d’effets indésirables du lévétiracétam est généralement similaire entre les groupes d’âge et selon les indications d’épilepsie approuvées. Les résultats d’innocuité chez les patients pédiatriques dans les études cliniques contrôlées par placebo concordaient avec le profil d’innocuité du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 16 ans, vomissements (très fréquents, 11,2%), agitation (commune, 3,4%), sautes d’humeur (commune, 2,1%), affectent la labilité (commune, 1,7%), agressivité %), un comportement anormal (commun, 5,6%) et une léthargie (commune, 3,9%) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres tranches d’âge ou dans le profil de sécurité global. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l’irritabilité (très fréquente, 11,7%) et la coordination anormale (fréquence courante: 3,3%) ont été signalées plus fréquemment que dans les autres groupes d’âge ou dans le profil de sécurité global.

Une étude de sécurité pédiatrique en double aveugle, contrôlée contre placebo et non infériorisée a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans présentant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebo en ce qui concerne le changement par rapport à la ligne de base du score Leiter-R Attention et Mémoire, Memory Screen Composite dans la population per protocole. Les résultats liés au fonctionnement comportemental et émotionnel ont indiqué une aggravation chez les patients traités par lévétiracétam sur un comportement agressif mesuré de façon standardisée et systématique à l’aide d’un instrument validé (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist).

Cependant, les sujets qui ont pris du lévétiracétam dans le cadre de l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas connu, en moyenne, une détérioration de leur fonctionnement comportemental et émotionnel; en particulier, les mesures de comportement agressif n’étaient pas pires que les valeurs de base.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Une somnolence, une agitation, une agression, un niveau de conscience dépressif, une dépression respiratoire et un coma ont été observés avec des surdoses de Levetiracetam.

Prise en charge du surdosage

Après un surdosage aigu, l’estomac peut être vidé par lavage gastrique ou par induction de vomissements. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le lévétiracétam. Le traitement d’un surdosage sera symptomatique et peut inclure l’hémodialyse. L’efficacité d’extraction du dialyseur est de 60% pour le lévétiracétam et de 74% pour le métabolite primaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX14.

La substance active, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (S-énantiomère de l’α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine-acétamide), chimiquement sans rapport avec les substances actives antiépileptiques existantes.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam reste à être pleinement. Des expériences in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam n’altère pas les caractéristiques cellulaires de base et la neurotransmission normale. Des études in vitro montrent que le lévétiracétam affecte les niveaux de Ca2 + intraneuronaux par une inhibition partielle des courants Ca2 + de type N et en réduisant la libération de Ca2 + des réserves intraneuronales. De plus, il inverse partiellement les réductions des courants induits par le GABA et la glycine induits par le zinc et les ß-carbolines. De plus, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine de la vésicule synaptique 2A, supposée être impliquée dans la fusion des vésicules et l’exocytose des neurotransmetteurs. Lévétiracétam et analogues apparentés montrent un rang d’affinité pour la liaison à la protéine de la vésicule synaptique 2A qui est en corrélation avec la puissance de leur protection anti-saisie dans le modèle audiogénique souris de l’épilepsie. Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine vésiculaire synaptique 2A semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection des crises chez un large éventail de modèles animaux de crises généralisées partielles et primaires sans avoir un effet pro-convulsivant. Le principal métabolite est inactif. Chez l’homme, une activité dans des conditions d’épilepsie partielle et généralisée (décharge épileptiforme / réponse photoparoxysmale) a confirmé le profil pharmacologique à large spectre du lévétiracétam.

Efficacité clinique et sécurité

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons de moins de 1 mois atteints d’épilepsie:

Chez les adultes, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans 3 études contrôlées par placebo en double aveugle à 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg / jour, en 2 doses fractionnées, avec une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse groupée, le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction de 50% ou plus par rapport aux valeurs initiales de la fréquence des crises partielles par semaine à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour 1000 patients, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam respectivement et de 12,6% chez les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée contre placebo, incluant 198 patients et ayant duré 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu du lévétiracétam sous forme de dose fixe de 60 mg / kg / jour (avec une administration deux fois par jour). 44,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport aux valeurs initiales de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement continu à long terme, 11,4% des patients n’avaient pas de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% étaient sans crise depuis au moins 1 an.

Chez les patients pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie dans le cadre d’une étude à double insu et contrôlée par placebo, qui a inclus 116 patients et une durée de traitement de 5 jours. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg / kg, 25 mg / kg, 40 mg / kg ou 50 mg / kg de solution buvable en fonction de leur horaire de titration. Une dose de 20 mg / kg / jour titrant 40 mg / kg / jour pour les nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg / kg / jour titrant 50 mg / kg / jour pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans, a été utilisé dans cette étude. La dose quotidienne totale a été administrée deux fois par jour.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse (pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50% de la fréquence initiale moyenne des crises partielles quotidiennes) évalué par un lecteur central aveugle utilisant un EEG vidéo de 48 heures. L’analyse d’efficacité a consisté en 109 patients qui ont eu au moins 24 heures d’EEG vidéo dans les deux périodes de référence et d’évaluation. 43,6% des patients traités par lévétiracétam et 19,6% des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont cohérents dans tous les groupes d’âge. Avec un traitement prolongé à long terme, 8,6% des patients n’avaient pas de crise épileptique depuis au moins 6 mois et 7,8% étaient sans épilepsie depuis au moins 1 an.

35 enfants âgés de moins de 1 an avec des crises partielles ont été exposés dans des études cliniques de contrôle du placebo dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie dans une comparaison en double aveugle, en parallèle, de non infériorité à la carbamazépine à libération contrôlée (CR) chez 576 patients âgés de 16 ans et plus ayant récemment ou récemment diagnostiqué une épilepsie. Les patients devaient se présenter avec des crises partielles non provoquées ou avec des crises généralisées tonico-cloniques seulement. Les patients ont été randomisés à la carbamazépine CR 400 – 1200 mg / jour ou au lévétiracétam 1000 – 3000 mg / jour, la durée du traitement était jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse.

Une liberté d’épilepsie de six mois a été obtenue chez 73,0% des patients traités par le lévétiracétam et chez 72,8% des patients traités par la carbamazépine-CR; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC à 95%: -7,8 ± 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés sans crise pendant 12 mois (respectivement 56,6% et 58,5% des sujets sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, le médicament antiépileptique concomitant a pu être retiré chez un nombre limité de patients ayant répondu à un traitement d’appoint au lévétiracétam (36 patients adultes sur 69).

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie myoclonique juvénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée contre placebo d’une durée de 16 semaines, chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises myocloniques dans différents syndromes. La majorité des patients présentaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam, dose était 3000 mg / jour donné en 2 doses divisées. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté une réduction d’au moins 50% des jours de crises myocloniques par semaine. Avec un traitement continu à long terme, 28,6% des patients étaient exempts de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient exempts de crises myocloniques pendant au moins 1 an.

Thérapie d’appoint dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans atteints d’épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie dans une étude à double insu contrôlée par placebo de 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises épileptiques tonico-cloniques primaires généralisées dans différents syndromes (épilepsie myoclonique juvénile). , épilepsie juvénile d’absence, épilepsie d’absence d’enfance, ou épilepsie avec des saisies Grand Mal au réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg / jour pour les adultes et les adolescents ou de 60 mg / kg / jour pour les enfants, administrés en 2 doses fractionnées.

72,2% des patients traités par lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo ont présenté une diminution de 50% ou plus de la fréquence des crises de GTCP par semaine. Avec un traitement continu à long terme, 47,4% des patients étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% étaient exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 1 an.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le lévétiracétam est un composé hautement soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il n’y a aucune preuve de sexe, de race ou de variabilité circadienne. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients épileptiques.

En raison de son absorption complète et linéaire, les niveaux plasmatiques peuvent être prédits à partir de la dose orale de lévétiracétam exprimée en mg / kg de poids corporel. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de surveiller le niveau plasmatique du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaires et plasmatiques a été démontrée chez les adultes et les enfants (le rapport salivaire / concentrations plasmatiques variait de 1 à 1,7 pour la formulation de comprimés oraux et 4 heures après la prise de la solution buvable).

Adultes et adolescents

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue par voie orale est proche de 100%.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heure après l’administration. L’état d’équilibre est atteint après deux jours d’administration deux fois par jour.

Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement de 31 et 43 μg / ml après une dose unique de 1 000 mg et une dose répétée de 1 000 mg deux fois par jour, respectivement.

L’étendue de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pas altérée par les aliments.

Distribution

Aucune donnée sur la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme. Ni le lévétiracétam ni son métabolite primaire ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à 0,7 l / kg, une valeur proche du volume total d’eau corporelle.

Biotransformation

Le lévétiracétam n’est pas largement métabolisé chez l’humain. La principale voie métabolique (24% de la dose) est une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite primaire, uCb L057, n’est pas supportée par les isoformes du cytochrome P450 du foie. L’hydrolyse du groupe acétamide était mesurable dans un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un a été obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6% de la dose) et l’autre par ouverture du cycle pyrrolidone (0,9% de la dose). Les autres composants non identifiés ne représentaient que 0,6% de la dose.

Aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence in vivo pour le lévétiracétam ou son métabolite primaire.

In vitro, il a été démontré que le lévétiracétam et son métabolite principal n’inhibent pas les principales isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) et l’époxyde hydroxylase. De plus, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation in vitro de l’acide valproïque.

Dans les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a eu peu ou pas d’effet sur le CYP1A2, le SULT1E1 ou l’UGT1A1. Le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine indiquent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. Par conséquent, l’interaction de Levetiracetam avec d’autres substances, ou vice versa, est peu probable.

Élimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte était de 7 ± 1 heures et ne variait pas selon la dose, la voie d’administration ou l’administration répétée. La clairance corporelle totale moyenne était de 0,96 ml / min / kg.

La principale voie d’excrétion était l’urine, qui représentait en moyenne 95% de la dose (environ 93% de la dose était excrétée dans les 48 heures). L’excrétion via les fèces ne représentait que 0,3% de la dose.

L’excrétion urinaire cumulative du lévétiracétam et de son principal métabolite représentait respectivement 66% et 24% de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml / min / kg, indiquant que le lévétiracétam est excrété par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire ultérieure et que le métabolite primaire est également excrété par sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire.

L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, la demi-vie est augmentée d’environ 40% (10 à 11 heures). Ceci est lié à la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son principal métabolite est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de lévétiracétam, basée sur la clairance de la créatinine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir rubrique 4.2).

En cas de maladie rénale terminale anurique chez les adultes, la demi-vie était d’environ 25 et 3,1 heures au cours des périodes interdialytique et intradialytique, respectivement. L’élimination fractionnée du lévétiracétam était de 51% au cours d’une séance de dialyse typique de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, il n’y avait pas de modification pertinente de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50% en raison d’une insuffisance rénale concomitante (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Enfants (de 4 à 12 ans)

Après l’administration d’une dose orale unique (20 mg / kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam était de 6,0 heures. La clairance ajustée du poids corporel apparent était environ 30% plus élevée que chez les adultes épileptiques.

Après l’administration répétée de doses orales (de 20 à 60 mg / kg / jour) à des enfants épileptiques (de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale a été observée 0,5 à 1,0 heure après l’administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose ont été observées pour les concentrations plasmatiques maximales et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était d’environ 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml / min / kg.

Nourrissons et enfants (1 mois à 4 ans)

Après l’administration d’une dose unique de 20 mg / ml (100 mg / ml) à des enfants épileptiques (1 mois à 4 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 1 heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques ont indiqué que la demi-vie était plus courte (5,3 h) que chez l’adulte (7,2 h) et que la clairance apparente était plus rapide (1,5 ml / min / kg) que chez l’adulte (0,96 ml / min / kg).

Dans l’analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients âgés de 1 mois à 16 ans, le poids corporel était significativement corrélé à la clairance apparente (la clairance augmentait avec l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge a également influencé les deux paramètres. Cet effet a été prononcé chez les nourrissons plus jeunes et a diminué avec l’âge, pour devenir négligeable vers l’âge de 4 ans.

Dans les deux analyses de pharmacocinétique de population, il y a eu une augmentation d’environ 20% de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré avec un médicament antiépileptique inducteur enzymatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de potentiel cancérigène.

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observés chez le rat et dans une moindre mesure chez les souris à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les humains et présentant un intérêt clinique éventuel ont été les modifications hépatiques indiquant une réponse adaptative comme une augmentation du poids et une hypertrophie centrolobulaire. , infiltration graisseuse et augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle ou la performance de reproduction n’a été observé chez les rats à des doses allant jusqu’à 1800 mg / kg / jour (x 6 la MRHD sur une base mg / m2 ou exposition) chez les parents et la génération F1

Deux études sur le développement embryonnaire et fœtal (EFD) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg / kg / jour. À une dose de 3 600 mg / kg / jour, dans une seule des deux études portant sur la fièvre aphteuse, il y a eu une légère diminution du poids du fœtus associée à une augmentation marginale des variations squelettiques et des anomalies mineures. Il n’y avait aucun effet sur l’embryomortalité et aucune incidence accrue de malformations. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) était de 3 600 mg / kg / jour chez les rates gravides (x 12 chez les femelles traitées par MRHD en mg / m2) et de 1 200 mg / kg / jour chez les fœtus.

Quatre études de développement embryo-fœtal ont été réalisées chez des lapins à des doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg / kg / jour. Le niveau de dose de 1 800 mg / kg / jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal associée à une incidence accrue de fœtus présentant des anomalies cardiovasculaires / squelettiques. La DSENO était <200 mg / kg / jour pour les mères et 200 mg / kg / jour pour les fœtus (égale à la DMRH en mg / m2).

Une étude de développement péri- et post-natal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg / kg / jour. La DSENO était ≥ 1800 mg / kg / jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la progéniture F1 jusqu’au sevrage (x 6 la DMRH en mg / m2).

Des études menées sur des animaux nouveau-nés et juvéniles chez le rat et le chien ont démontré qu’aucun effet indésirable n’a été observé chez aucun des critères standards de développement ou de maturation à des doses allant jusqu’à 1800 mg / kg / jour (6 – 17 MRHD en mg / m2) .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Povidone 30

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarylfumarate de sodium

Revêtement de tablette

Hypromellose 2910/5

Macrogol 6000

Talc

Dioxyde de titane (E-171)

Émulsion de siméticone (eau, 67,4% purifiée, siméticone 30,0%, méthylcellulose 2,5%, acide sorbique 0,1%)

Oxyde de fer jaune (E-172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes PVC / Al.

Taille de l’emballage: 20, 30, 60, 100, 200 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Trading comme Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0546

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

08/02/2012

10. Date de révision du texte

17/02/2017