Lamotrigine 100mg comprimés (flèche)


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1. Nom du médicament

Lamotrigine 100mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 100 mg de lamotrigine.

Excipient: 195,0 mg de lactose monohydraté / comprimé

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Chaque comprimé est un comprimé plat, rond, jaune pâle, non enduit, portant l’inscription «L / 100» d’un côté et le logo Arrow au verso.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Épilepsie

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus

– Traitement d’appoint ou en monothérapie des crises partielles et des crises généralisées, y compris les crises tonico-cloniques.

– Saisies associées au syndrome de Lennox-Gastaut. La lamotrigine est administrée en traitement d’appoint, mais peut être le médicament antiépileptique initial (DEA) pour commencer le syndrome de Lennox-Gastaut.

Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans

– Traitement d’appoint des crises partielles et des crises généralisées, y compris les crises tonico-cloniques et les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

– Monothérapie des crises d’absence typiques.

Trouble bipolaire

Adultes âgés de 18 ans et plus

– Prévention des épisodes dépressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire de type I qui présentent des épisodes principalement dépressifs (voir rubrique 5.1).

La lamotrigine n’est pas indiquée pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés de lamotrigine doivent être avalés entiers et ne pas être mâchés ou écrasés.

Si la dose calculée de lamotrigine (par exemple pour le traitement d’enfants atteints d’épilepsie ou de patients atteints d’insuffisance hépatique) ne correspond pas à des comprimés entiers, la dose à administrer est égale au nombre inférieur de comprimés entiers.

Redémarrage de la thérapie

Les prescripteurs doivent évaluer la nécessité d’augmenter la dose d’entretien lors du redémarrage des comprimés de lamotrigine chez les patients qui ont arrêté les comprimés de lamotrigine pour une raison quelconque, car le risque d’éruption cutanée grave est associé à des doses initiales élevées et dépasse la dose recommandée de lamotrigine (voir rubrique 4.4) . Plus l’intervalle de temps écoulé depuis la dose précédente est grand, plus il faut envisager d’escalade jusqu’à la dose d’entretien. Lorsque l’intervalle entre l’arrêt de la lamotrigine dépasse cinq demi-vies (voir rubrique 5.2), les comprimés de lamotrigine doivent généralement être augmentés à la dose d’entretien conformément au calendrier approprié.

Il est recommandé de ne pas reprendre les comprimés de lamotrigine chez les patients qui ont abandonné l’étude en raison d’une éruption cutanée associée à un traitement antérieur par la lamotrigine, à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte clairement sur le risque.

Épilepsie

Les doses d’escalade et d’entretien recommandées pour les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus (Tableau 1) et pour les enfants et les adolescents âgés de 2 à 12 ans (Tableau 2) sont indiquées ci-dessous. En raison du risque d’éruption cutanée, la dose initiale et l’augmentation subséquente de la dose ne doivent pas être dépassées (voir rubrique 4.4).

Lorsque des antiépileptiques concomitants sont retirés ou que d’autres antiépileptiques / médicaments sont ajoutés à des schémas thérapeutiques contenant de la lamotrigine, il convient d’envisager l’effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétique de la lamotrigine (voir rubrique 4.5).

Tableau 1: Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus – traitement recommandé dans l’épilepsie

Régime de traitement

Semaines 1 + 2

Semaines 3 + 4

Dose d’entretien habituelle

Monothérapie

25 mg / jour

(une fois par jour)

50 mg / jour

(une fois par jour)

100 – 200 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour obtenir une maintenance, les doses peuvent être augmentées de 50 à 100 mg maximum toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale

500 mg / jour ont été requis par certains patients pour obtenir la réponse désirée.

Traitement d’appoint avec valproate (inhibiteur de la glucuronidation de la lamotrigine – voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec le valproate indépendamment de tout médicament concomitant

12,5 mg / jour

(donné 25 mg tous les deux jours)

25 mg / jour

(une fois par jour)

100 – 200 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour obtenir un entretien, les doses peuvent être augmentées de 25 à 50 mg maximum toutes les une à deux semaines jusqu’à ce que la réponse optimale soit atteinte.

Traitement d’appoint SANS valproate et avec inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé sans valproate mais avec:

phénytoïne

carbamazépine

phénobarbitone

primidone

rifampicine

lopinavir / ritonavir

50 mg / jour

(une fois par jour)

100 mg / jour

(deux doses divisées)

200 – 400 mg / jour

(deux doses divisées)

Pour atteindre la maintenance, les doses peuvent être augmentées de 100 mg maximum toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale

700 mg / jour ont été requis par certains patients pour obtenir la réponse désirée.

Traitement d’appoint SANS valproate et SANS inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec d’autres médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine.

25 mg / jour

(une fois par jour)

50 mg / jour

(une fois par jour)

100 – 200 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour assurer la maintenance, les doses peuvent être augmentées de 50 à 100 mg maximum toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale.

Chez les patients prenant des médicaments pour lesquels l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir rubrique 4.5), le schéma posologique recommandé pour la lamotrigine associée au valproate doit être utilisé.

Tableau 2: Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans – schéma thérapeutique recommandé en cas d’épilepsie (dose quotidienne totale en mg / kg de poids corporel / jour)

Régime de traitement

Semaines 1 + 2

Semaines 3 + 4

Dose d’entretien habituelle

La monothérapie des crises d’absence typiques:

0,3 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

0,6 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

1 – 10 mg / kg / jour, bien que certains patients aient nécessité des doses plus élevées (jusqu’à 15 mg / kg / jour) pour obtenir la réponse désirée

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour assurer la maintenance, les doses peuvent être augmentées d’un maximum de 0,6 mg / kg / jour toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une réponse optimale.

Traitement d’appoint avec valproate (inhibiteur de la glucuronidation de la lamotrigine – voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec le valproate indépendamment de tout autre médicament concomitant

0,15 mg / kg / jour *

(une fois par jour)

0,3 mg / kg / jour

(une fois par jour)

1 – 5 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour obtenir un entretien, les doses peuvent être augmentées d’un maximum de 0,3 mg / kg toutes les une à deux semaines jusqu’à ce que la réponse optimale soit atteinte, avec une dose d’entretien maximale de 200 mg / jour.

Traitement d’appoint SANS valproate et avec inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé sans valproate mais avec:

phénytoïne

carbamazépine

phénobarbitone

primidone

rifampicine

lopinavir / ritonavir.

0,6 mg / kg / jour

(deux doses divisées)

1,2 mg / kg / jour

(deux doses divisées)

5 – 15 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour assurer la maintenance, les doses peuvent être augmentées d’un maximum de 1,2 mg / kg toutes les une à deux semaines jusqu’à obtention d’une réponse optimale, avec une dose d’entretien maximale de 400 mg / jour

Traitement d’appoint SANS valproate et SANS inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec d’autres médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine.

0,3 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

0,6 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

1 – 10 mg / kg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Pour maintenir l’entretien, les doses peuvent être augmentées d’un maximum de 0,6 mg / kg toutes les une à deux semaines jusqu’à ce qu’une réponse optimale soit atteinte, avec une dose d’entretien maximale de 200 mg / jour

Chez les patients prenant des médicaments pour lesquels l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir rubrique 4.5), le schéma posologique recommandé pour la lamotrigine associée au valproate doit être utilisé.

* Si la dose quotidienne calculée chez les patients prenant du valproate est de 1 mg ou plus mais de moins de 2 mg, des comprimés dispersibles / à croquer de lamotrigine à 2 mg peuvent être pris tous les deux jours pendant les deux premières semaines. Si la dose quotidienne calculée chez les patients prenant du valproate est inférieure à 1 mg, Lamotrigine ne doit pas être administré.

Pour s’assurer qu’une dose thérapeutique est maintenue, le poids d’un enfant doit être surveillé et la dose revue en fonction des changements de poids. Il est probable que les patients âgés de deux à six ans auront besoin d’une dose d’entretien à l’extrémité supérieure de la plage recommandée.

Si le contrôle épileptique est réalisé avec un traitement d’appoint, les antiépileptiques concomitants peuvent être retirés et les patients peuvent continuer sous Lamotrigine en monothérapie.

Enfants de moins de 2 ans

Les données sur l’efficacité et la tolérance de la lamotrigine dans le traitement d’appoint des crises partielles chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans sont limitées (voir rubrique 4.4). Il n’y a pas de données chez les enfants de moins de 1 mois. Ainsi, les comprimés de lamotrigine ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de 2 ans. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traiter est néanmoins prise, voir les rubriques 4.4, 5.1 et 5.2.

Trouble bipolaire

Les doses d’escalade et d’entretien recommandées pour les adultes de 18 ans et plus sont indiquées dans les tableaux ci-dessous. Le régime de transition consiste à augmenter la dose de lamotrigine à une dose de stabilisation d’entretien pendant six semaines (tableau 3), après quoi d’autres médicaments psychotropes et / ou MAE peuvent être retirés, si cela est cliniquement indiqué (tableau 4). Les ajustements de dose suite à l’ajout d’autres médicaments psychotropes et / ou DEA sont également fournis ci-dessous (Tableau 5). En raison du risque d’éruption cutanée, la dose initiale et l’augmentation subséquente de la dose ne doivent pas être dépassées (voir rubrique 4.4).

Tableau 3: Adultes âgés de 18 ans et plus – augmentation de la dose recommandée à la dose de stabilisation quotidienne totale d’entretien dans le traitement du trouble bipolaire

Régime de traitement

Semaines 1 + 2

Semaines 3 + 4

Semaine 5

Dose de stabilisation de la cible (Semaine 6) *

Monothérapie par lamotrigine OU traitement d’appoint SANS valproate et SANS inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec d’autres médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine.

25 mg / jour

(une fois par jour)

50 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

100 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

200 mg / jour – dose cible habituelle pour une réponse optimale

(une fois par jour ou deux doses divisées)

Les doses dans la gamme 100 – 400 mg / jour utilisés dans les essais cliniques.

Traitement d’appoint avec valproate (inhibiteur de la glucuronidation de la lamotrigine – voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé avec le valproate indépendamment de tout médicament concomitant

12,5 mg / jour

(donné 25 mg tous les deux jours)

25 mg / jour

(une fois par jour)

50 mg / jour

(une fois par jour ou deux doses divisées)

100 mg / jour – dose cible habituelle pour une réponse optimale

(une fois par jour ou deux doses divisées)

La dose maximale de 200 mg / jour peut être utilisée en fonction de la réponse clinique.

Traitement d’appoint SANS valproate et avec inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé sans valproate mais avec:

phénytoïne

carbamazépine

phénobarbitone

primidone

rifampicine

lopinavir / ritonavir.

50 mg / jour

(une fois par jour)

100 mg / jour

(deux doses divisées)

200 mg / jour

(deux doses divisées)

300 mg / jour pendant la semaine 6, en augmentant si nécessaire la dose cible habituelle de 400 mg / jour pendant la semaine 7, pour obtenir une réponse optimale

(deux doses divisées)

Chez les patients prenant des médicaments pour lesquels l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir rubrique 4.5), l’augmentation de dose recommandée pour la lamotrigine associée au valproate doit être utilisée.

* La dose de stabilisation de la cible changera en fonction de la réponse clinique

Tableau 4: Adultes âgés de 18 ans et plus – dose quotidienne totale de stabilisation d’entretien après l’arrêt des médicaments concomitants dans le traitement du trouble bipolaire

Une fois la dose de stabilisation d’entretien quotidienne cible atteinte, d’autres médicaments peuvent être retirés comme indiqué ci-dessous.

Régime de traitement

Dose actuelle de stabilisation de la lamotrigine (avant le retrait)

Semaine 1 (début du retrait)

Semaine 2

Semaine 3 et suivantes *

Retrait du valproate (inhibiteur de la glucuronidation de la lamotrigine – voir rubrique 4.5), en fonction de la dose initiale de lamotrigine :

Lorsque le valproate est retiré, doublez la dose de stabilisation, sans dépasser une augmentation de plus de 100 mg / semaine

100 mg / jour

200 mg / jour

Maintenir cette dose (200 mg / jour) (deux doses divisées)

200 mg / jour

300 mg / jour

400 mg / jour

Maintenir cette dose (400 mg / jour)

Retrait des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5), en fonction de la dose initiale de lamotrigine :

Ce schéma posologique doit être utilisé lorsque les conditions suivantes sont retirées:

phénytoïne

carbamazépine

phénobarbitone

primidone

rifampicine

lopinavir / ritonavir

400 mg / jour

400 mg / jour

300 mg / jour

200 mg / jour

300 mg / jour

300 mg / jour

225 mg / jour

150 mg / jour

200 mg / jour

200 mg / jour

150 mg / jour

100 mg / jour

Retrait de médicaments qui n’inhibent PAS ou n’induisent PAS de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé lorsque d’autres médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine sont retirés.

Maintenir la dose cible atteinte lors de l’augmentation de la dose (200 mg / jour, deux doses fractionnées)

(gamme de doses 100 – 400 mg / jour)

Chez les patients prenant des médicaments pour lesquels l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir rubrique 4.5), le traitement recommandé pour la lamotrigine associée au valproate doit être utilisé.

* La dose peut être augmentée à 400 mg / jour au besoin

Tableau 5: Adultes âgés de 18 ans et plus – ajustement de la posologie quotidienne de la lamotrigine après l’ajout d’autres médicaments dans le traitement du trouble bipolaire

Il n’y a pas d’expérience clinique dans l’ajustement de la dose quotidienne de lamotrigine après l’ajout d’autres médicaments. Cependant, sur la base d’études d’interaction avec d’autres médicaments, les recommandations suivantes peuvent être faites:

Régime de traitement

Dose actuelle de stabilisation de la lamotrigine (avant l’addition)

Semaine 1 (en commençant par l’addition)

Semaine 2

Semaine 3 et suivantes

Ajout de valproate (inhibiteur de la glucuronidation de la lamotrigine – voir rubrique 4.5), en fonction de la dose initiale de lamotrigine :

Ce schéma posologique doit être utilisé lorsque du valproate est ajouté, quel que soit le médicament concomitant

200 mg / jour

100 mg / jour

Maintenir cette dose (100 mg / jour)

300 mg / jour

150 mg / jour

Maintenir cette dose (150 mg / jour)

400 mg / jour

200 mg / jour

Maintenir cette dose (200 mg / jour)

Ajout d’inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine chez les patients ne prenant pas de valproate (voir rubrique 4.5), en fonction de la dose initiale de lamotrigine :

Ce schéma posologique doit être utilisé lorsque les éléments suivants sont ajoutés sans valproate:

phénytoïne

carbamazépine

phénobarbitone

primidone

rifampicine

lopinavir / ritonavir.

200 mg / jour

200 mg / jour

300 mg / jour

400 mg / jour

150 mg / jour

150 mg / jour

225 mg / jour

300 mg / jour

100 mg / jour

100 mg / jour

150 mg / jour

200 mg / jour

Ajout de médicaments qui n’inhibent PAS ou n’induisent PAS de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine (voir rubrique 4.5) :

Ce schéma posologique doit être utilisé lorsque d’autres médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de glucuronidation de la lamotrigine sont ajoutés

Maintenir la dose cible atteinte lors de l’augmentation de la dose (200 mg / jour, gamme de doses 100-400 mg / jour)

Chez les patients prenant des médicaments pour lesquels l’interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n’est actuellement pas connue (voir rubrique 4.5), le traitement recommandé pour la lamotrigine associée au valproate doit être utilisé.

Arrêt des comprimés de lamotrigine chez les patients atteints de trouble bipolaire

Dans les essais cliniques, il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence, de la gravité ou du type d’effets indésirables après l’arrêt brusque de la lamotrigine par rapport au placebo. Par conséquent, les patients peuvent terminer les comprimés de Lamotrigine sans une réduction progressive de la dose.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Les comprimés de lamotrigine ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 4.4).

Recommandations générales de dosage pour les comprimés de lamotrigine dans les populations de patients spéciaux

Femmes prenant des contraceptifs hormonaux

L’utilisation d’une association éthinyloestradiol / lévonorgestrel (30 μg / 150 μg) augmente d’environ deux fois la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une diminution des taux de lamotrigine. Après la titration, des doses d’entretien plus élevées de la lamotrigine (jusqu’à deux fois) peuvent être nécessaires pour atteindre une réponse thérapeutique maximale. Pendant la semaine sans pilule, une augmentation de deux fois des taux de lamotrigine a été observée. Les événements indésirables liés à la dose ne peuvent pas être exclus. Par conséquent, il convient d’envisager l’utilisation d’une contraception sans semaine sans pilule, en tant que traitement de première intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou des méthodes non hormonales, voir rubriques 4.4 et 4.5).

Début des contraceptifs hormonaux chez les patients prenant déjà des doses d’entretien de lamotrigine et ne prenant pas d’inducteurs de glucuronidation de la lamotrigine

Dans la plupart des cas, la dose d’entretien de la lamotrigine devra être multipliée par deux (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé qu’à partir du moment où le contraceptif hormonal commence, la dose de lamotrigine soit augmentée de 50 à 100 mg / jour chaque semaine, selon la réponse clinique individuelle. Les augmentations de dose ne doivent pas dépasser ce taux, sauf si la réponse clinique supporte des augmentations plus importantes. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avant et après le début des contraceptifs hormonaux peut être considérée comme une confirmation que la concentration initiale de lamotrigine est maintenue. Si nécessaire, la dose doit être adaptée. Chez les femmes prenant un contraceptif hormonal qui comprend une semaine de traitement inactif («semaine sans pilule»), la surveillance du taux sérique de lamotrigine doit être effectuée pendant la semaine 3 du traitement actif, soit du 15e au 21e jour du cycle pilaire. Par conséquent, il convient d’envisager l’utilisation d’une contraception sans semaine sans pilule, en tant que traitement de première intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou des méthodes non hormonales, voir rubriques 4.4 et 4.5).

Arrêt des contraceptifs hormonaux chez les patients prenant déjà des doses de maintenance de lamotrigine et ne prenant pas d’inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine

Dans la plupart des cas, la dose d’entretien de la lamotrigine devra être réduite jusqu’à 50% (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé de diminuer progressivement la dose quotidienne de lamotrigine de 50 à 100 mg chaque semaine (à un taux ne dépassant pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine) sur une période de 3 semaines, à moins que la réponse clinique indique le contraire. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avant et après l’arrêt des contraceptifs hormonaux peut être considérée comme une confirmation que la concentration initiale de lamotrigine est maintenue. Chez les femmes qui souhaitent arrêter de prendre un contraceptif hormonal qui comprend une semaine de traitement inactif («semaine sans pilule»), la surveillance du taux sérique de lamotrigine doit être effectuée pendant la semaine 3 du traitement actif, soit du 15e au 21e jour du cycle . Les échantillons destinés à l’évaluation des taux de lamotrigine après l’arrêt définitif de la pilule contraceptive ne doivent pas être prélevés pendant la première semaine après l’arrêt de la pilule.

Démarrage de la lamotrigine chez les patients prenant déjà des contraceptifs hormonaux

L’escalade de dose devrait suivre la recommandation de dose normale décrite dans les tableaux.

Démarrage et arrêt des contraceptifs hormonaux chez les patients prenant déjà des doses d’entretien de lamotrigine et inducteurs de la lamotrigine glucuronidation

L’ajustement à la dose d’entretien recommandée de lamotrigine peut ne pas être nécessaire.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Aucun ajustement posologique du calendrier recommandé n’est requis. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d’âge ne diffère pas significativement d’une population adulte non âgée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de comprimés de lamotrigine à des patients présentant une insuffisance rénale. Pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, les doses initiales de lamotrigine doivent être basées sur les médicaments concomitants des patients; Des doses d’entretien réduites peuvent être efficaces chez les patients présentant une insuffisance rénale significative (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les doses initiales, d’escalade et d’entretien doivent généralement être réduites d’environ 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (grade B de Child-Pugh) et une insuffisance hépatique sévère (grade C de Child-Pugh) de 75%. Les doses d’escalade et d’entretien doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique (voir rubrique 5.2).

Utilisation avec atazanavir / ritonavir

Aucun ajustement de l’augmentation de la dose recommandée de lamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée au traitement existant par l’atazanavir / ritonavir.

Chez les patients prenant déjà des doses d’entretien de lamotrigine et ne prenant pas d’inducteurs de glucuronidation, la dose de lamotrigine peut devoir être augmentée si l’atazanavir / ritonavir est ajouté, ou diminuée si l’atazanavir / ritonavir est arrêté. La surveillance de la lamotrigine plasmatique doit être réalisée avant et pendant les deux semaines suivant le début ou l’arrêt de l’atazanavir / ritonavir, afin de déterminer si un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec lopinavir / ritonavir

Aucun ajustement de l’augmentation de dose recommandée de la lamotrigine de la lamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée au traitement existant par lopinavir / ritonavir.

Chez les patients prenant déjà une dose d’entretien de lamotrigine et ne prenant pas d’inducteurs de glucuronidation, la dose de lamotrigine peut devoir être augmentée si le lopinavir / ritonavir est ajouté, ou diminuée si le lopinavir / ritonavir est arrêté. La surveillance de la lamotrigine plasmatique doit être réalisée avant et pendant les 2 semaines suivant le début ou l’arrêt du traitement par le lopinavir / ritonavir, afin de déterminer si un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Démangeaison de la peau

Des cas de réactions cutanées indésirables ont été signalés, généralement au cours des huit semaines suivant l’instauration du traitement par la lamotrigine. La majorité des éruptions cutanées sont légères et spontanément résolutives, mais des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et l’arrêt de la lamotrigine ont également été rapportées.

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés lors de l’utilisation de la lamotrigine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Le risque le plus élevé d’apparition de SJS ou de TEN est dans les premières semaines de traitement. Si des symptômes ou des signes de SJS ou de TEN (par ex. Éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par la lamotrigine doit être interrompu. Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou un TEN avec la lamotrigine, la lamotrigine ne doit pas être recommencée chez ce patient à aucun moment.

Chez les adultes participant à des études utilisant les recommandations actuelles de dosage de la lamotrigine, l’incidence des éruptions cutanées graves est d’environ 1 sur 500 chez les patients épileptiques. Environ la moitié de ces cas ont été rapportés comme syndrome de Stevens-Johnson (1 sur 1000). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de trouble bipolaire, l’incidence des éruptions cutanées graves est d’environ 1 sur 1000.

Le risque d’éruptions cutanées graves chez les enfants est plus élevé que chez les adultes. Les données disponibles provenant d’un certain nombre d’études suggèrent que l’incidence des éruptions cutanées associées à l’hospitalisation chez les enfants épileptiques est de 1 sur 300 à 1 sur 100.

Chez les enfants, la présentation initiale d’une éruption peut être confondue avec une infection, les médecins devraient envisager la possibilité d’une réaction au traitement par la lamotrigine chez les enfants qui développent des symptômes d’éruption cutanée et de fièvre pendant les huit premières semaines de traitement.

De plus, le risque global d’éruption cutanée semble fortement associé à:

– des doses initiales élevées de lamotrigine et dépassant l’augmentation recommandée des doses de lamotrigine (voir rubrique 4.2)

– l’utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

La prudence est également requise lors du traitement de patients ayant des antécédents d’allergie ou d’éruption cutanée à d’autres MAE, car la fréquence des éruptions cutanées non graves après traitement par lamotrigine était environ trois fois plus élevée chez ces patients que chez ceux sans antécédents.

Tous les patients (adultes et enfants) qui développent une éruption cutanée doivent être évalués rapidement et les comprimés de lamotrigine doivent être retirés immédiatement, à moins que l’éruption ne soit clairement pas liée au traitement par la lamotrigine. Il est recommandé de ne pas reprendre les comprimés de lamotrigine chez les patients qui ont abandonné l’étude en raison d’une éruption cutanée associée à un traitement antérieur par la lamotrigine, à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte clairement sur le risque.

Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à un profil variable de symptômes systémiques, notamment une fièvre, une lymphadénopathie, un œdème facial et des anomalies du sang et du foie (voir rubrique 4.8). Le syndrome présente un large spectre de gravité clinique et peut, dans de rares cas, conduire à une coagulation intravasculaire disséminée et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (par exemple, fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes. Si de tels signes et symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement et les comprimés de lamotrigine doivent être interrompus si une étiologie alternative ne peut être établie.

Aggravation clinique et risque de suicide

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur les DEA a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de lamotrigine.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Chez les patients atteints de trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et / ou l’apparition d’une tendance suicidaire peuvent survenir, qu’ils prennent ou non des médicaments pour le trouble bipolaire, y compris les comprimés de lamotrigine. Par conséquent, les patients recevant des Comprimés de Lamotrigine pour le trouble bipolaire devraient être étroitement surveillés pour l’aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et la suicidalité, particulièrement au commencement d’une course de traitement, ou au moment des changements de dose. Certains patients, tels que ceux ayant des antécédents de comportement ou de pensées suicidaires, les jeunes adultes et les patients présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement, peuvent être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et devraient recevoir surveillance attentive pendant le traitement.

Il faudrait envisager de modifier le régime thérapeutique, y compris l’arrêt éventuel du traitement, chez les patients qui présentent une aggravation clinique (y compris l’apparition de nouveaux symptômes) et / ou l’apparition d’idées / comportements suicidaires, surtout si ces symptômes sont sévères et soudains ou ne faisaient pas partie des symptômes du patient.

Contraceptifs hormonaux

Effets des contraceptifs hormonaux sur l’efficacité de la lamotrigine

L’utilisation d’une association éthinyloestradiol / lévonorgestrel (30 μg / 150 μg) augmente d’environ deux fois la clairance de la lamotrigine, ce qui entraîne une diminution des taux de lamotrigine (voir rubrique 4.5). Une diminution des taux de lamotrigine a été associée à une perte de maîtrise des crises. Après la titration, des doses d’entretien plus élevées de la lamotrigine (jusqu’à deux fois) seront nécessaires dans la plupart des cas pour atteindre une réponse thérapeutique maximale. Lors de l’arrêt des contraceptifs hormonaux, la clairance de la lamotrigine peut être réduite de moitié. Des augmentations des concentrations de lamotrigine peuvent être associées à des événements indésirables liés à la dose. Les patients doivent être surveillés à cet égard.

Chez les femmes qui ne prennent pas déjà un inducteur de glucuronidation de la lamotrigine et qui prennent un contraceptif hormonal comprenant une semaine de traitement inactif (par exemple, une «semaine sans pilule»), des augmentations transitoires progressives des taux de lamotrigine surviendront pendant la semaine de traitement inactif (voir la section 4.2). Des variations des taux de lamotrigine de cet ordre peuvent être associées à des effets indésirables. Par conséquent, il convient d’envisager l’utilisation d’une contraception sans semaine sans pilule, en tant que traitement de première intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou des méthodes non hormonales).

L’interaction entre d’autres traitements contraceptifs oraux ou HRT et la lamotrigine n’a pas été étudiée, bien qu’ils puissent affecter de manière similaire les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Effets de la lamotrigine sur l’efficacité contraceptive hormonale

Une étude d’interaction chez 16 volontaires sains a montré que lorsque la lamotrigine et un contraceptif hormonal (association éthinyloestradiol / lévonorgestrel) sont administrés en association, on observe une légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel et des modifications de la FSH et de la LH sériques (voir rubrique 4.5). L’impact de ces changements sur l’activité ovulatoire ovarienne est inconnu. Cependant, la possibilité de ces changements entraînant une diminution de l’efficacité contraceptive chez certains patients prenant des préparations hormonales avec la lamotrigine ne peut être exclue. Par conséquent, les patients doivent être informés de signaler rapidement les changements de leurs cycles menstruels, c’est-à-dire les saignements intermenstruels.

Dihydrofolate réductase

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l’acide dihydrofolique réductase, d’où la possibilité d’interférence avec le métabolisme du folate au cours du traitement à long terme (voir rubrique 4.6). Cependant, pendant une administration prolongée chez l’humain, la lamotrigine n’a pas induit de changements significatifs dans la concentration en hémoglobine, le volume corpusculaire moyen ou les concentrations de folate sérique ou érythrocytaire jusqu’à 1 an ou de folates érythrocytaires jusqu’à 5 ans.

Insuffisance rénale

Lors d’études à dose unique chez des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale, les concentrations plasmatiques de lamotrigine n’ont pas été modifiées de façon significative. Cependant, l’accumulation du métabolite glucuronide est à prévoir; il faut donc faire preuve de prudence dans le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale.

Patients prenant d’autres préparations contenant de la lamotrigine

Les comprimés de lamotrigine ne doivent pas être administrés aux patients actuellement traités avec une autre préparation contenant de la lamotrigine sans consulter un médecin.

Développement chez les enfants

Il n’y a pas de données sur l’effet de la lamotrigine sur la croissance, la maturation sexuelle et les développements cognitifs, émotionnels et comportementaux chez les enfants.

Précautions relatives à l’épilepsie

Comme avec d’autres antiépileptiques, le retrait brusque des comprimés de lamotrigine peut provoquer des crises de rebond. À moins que des problèmes de sécurité (par exemple une éruption cutanée) ne nécessitent un retrait brutal, la dose de comprimés de lamotrigine doit être progressivement diminuée sur une période de deux semaines.

La littérature rapporte que des crises convulsives sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, un dysfonctionnement multiviscéral et une coagulation intravasculaire disséminée, parfois fatale. Des cas similaires sont survenus en association avec l’utilisation de la lamotrigine.

Une aggravation cliniquement significative de la fréquence des crises au lieu d’une amélioration peut être observée. Chez les patients ayant plus d’un type de crise, le bénéfice observé du contrôle d’un type de crise doit être évalué par rapport à toute aggravation d’un autre type de crise.

Les crises myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine.

Il y a une suggestion dans les données que les réponses en combinaison avec des inducteurs enzymatiques est inférieure à celle en combinaison avec des agents antiépileptiques induisant des enzymes. La raison n’est pas claire.

Chez les enfants prenant de la lamotrigine pour le traitement des crises d’absence typiques, l’efficacité peut ne pas être maintenue chez tous les patients.

Précautions relatives au trouble bipolaire

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Le traitement par les antidépresseurs est associé à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteints de troubles dépressifs majeurs et d’autres troubles psychiatriques.

Excipient dans les comprimés de lamotrigine

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Les UDP-glucuronyl transférases ont été identifiées comme étant les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine. Rien n’indique que la lamotrigine provoque une induction cliniquement significative ou une inhibition des enzymes métabolisant les médicaments oxydatifs hépatiques, et que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme mais l’effet est modeste et peu susceptible d’avoir des conséquences cliniques significatives.

Tableau 6: Effets d’autres médicaments sur la glucuronidation de la lamotrigine

Médicaments inhibant significativement la glucuronidation de la lamotrigine

Médicaments induisant de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine

Médicaments qui n’inhibent pas ou n’induisent pas de manière significative la glucuronidation de la lamotrigine

Valproate

Phénytoïne

Oxcarbazépine

Carbamazépine

Felbamate

Phenobarbitone

Gabapentin

Primidone

Levetiracetam

Rifampicine

Prégabaline

Lopinavir / ritonavir

Topiramate

Combinaison éthinyloestradiol / lévonorgestrel **

Zonisamide

Atazanavir / ritonavir *

Lithium

Buproprion

Olanzapine

* Pour le guidage de dosage (voir rubrique 4.2)

** D’autres traitements contraceptifs oraux et HRT n’ont pas été étudiés, bien qu’ils puissent affecter de manière similaire les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Interactions impliquant des médicaments antiépileptiques

Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie moyenne de la lamotrigine de près de deux fois. Chez les patients recevant un traitement concomitant par le valproate, le schéma thérapeutique approprié doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, la phénobarbitone et la primidone) qui induisent des enzymes métabolisant les médicaments hépatiques induisent la glucuronidation de la lamotrigine et renforcent le métabolisme de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbitone ou la primidone, le schéma thérapeutique approprié doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

Des cas d’étourdissements, d’ataxie, de diplopie, de vision floue et de nausées ont été signalés chez des patients prenant de la carbamazépine à la suite de l’introduction de la lamotrigine. Ces événements disparaissent généralement lorsque la dose de carbamazépine est réduite. Un effet similaire a été observé lors d’une étude sur la lamotrigine et l’oxcarbazépine chez des volontaires adultes en bonne santé, mais la réduction de la dose n’a pas été étudiée.

Il y a des rapports dans la littérature de niveaux réduits de lamotrigine quand la lamotrigine a été donnée en combination avec oxcarbazepine. Cependant, dans une étude prospective chez des volontaires adultes en bonne santé utilisant des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d’oxcarbazépine, l’oxcarbazépine n’a pas altéré le métabolisme de la lamotrigine et la lamotrigine n’a pas altéré le métabolisme de l’oxcarbazépine. Par conséquent, chez les patients recevant un traitement concomitant par l’oxcarbazépine, le traitement par lamotrigine en association sans valproate et sans inducteurs de la lamotrigine glucuronidante doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

Dans une étude sur des volontaires sains, l’administration concomitante de felbamate (1200 mg deux fois par jour) et de lamotrigine (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours) n’a pas semblé avoir d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Sur la base d’une analyse rétrospective des taux plasmatiques chez les patients ayant reçu de la lamotrigine avec ou sans gabapentine, la gabapentine ne semble pas modifier la clairance apparente de la lamotrigine.

Les interactions potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été évaluées en évaluant les concentrations sériques des deux agents au cours d’essais cliniques contrôlés contre placebo. Ces données indiquent que la lamotrigine n’influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que le lévétiracétam n’influence pas la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Les concentrations plasmatiques résiduelles à l’état d’équilibre de la lamotrigine n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour). Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques entre la lamotrigine et la prégabaline.

Le topiramate n’a entraîné aucun changement dans les concentrations plasmatiques de lamotrigine. L’administration de lamotrigine a entraîné une augmentation de 15% des concentrations de topiramate.

Dans une étude portant sur des patients épileptiques, l’administration concomitante de zonisamide (200 à 400 mg / jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg / jour) pendant 35 jours n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Bien que des changements dans les concentrations plasmatiques d’autres MAE aient été rapportés, des études contrôlées n’ont montré aucune preuve que la lamotrigine affecte les concentrations plasmatiques de MAE concomitants. Les résultats d’études in vitro indiquent que la lamotrigine ne déplace pas les autres MAE des sites de liaison aux protéines.

Interactions impliquant d’autres agents psychoactifs

La pharmacocinétique du lithium après 2 g de gluconate de lithium anhydre administré deux fois par jour pendant six jours à 20 sujets en bonne santé n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de 100 mg / jour de lamotrigine.

Des doses orales multiples de bupropion n’ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine à dose unique chez 12 sujets et n’ont eu qu’une légère augmentation de l’ASC du lamotrigine glucuronide.

Dans une étude chez des volontaires adultes en bonne santé, 15 mg d’olanzapine ont réduit l’ASC et la C max de la lamotrigine de 24% et 20% en moyenne, respectivement. Un effet de cette ampleur ne devrait généralement pas être cliniquement pertinent. La lamotrigine à 200 mg n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’olanzapine.

Les doses orales multiples de lamotrigine 400 mgs par jour n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur les pharmacokinetics de dose simple de 2 mg risperidone dans 14 volontaires adultes en bonne santé. Après l’administration concomitante de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont rapporté une somnolence comparativement à 1 sur 20 lorsque la rispéridone était administrée seule, et aucune lorsque la lamotrigine était administrée seule.

Des expériences in vitro ont indiqué que la formation du métabolite primaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, était minimalement inhibée par co-incubation avec l’amitriptyline, le bupropion, le clonazépam, l’halopéridol ou le lorazépam. Ces expériences ont également suggéré que le métabolisme de la lamotrigine était peu susceptible d’être inhibé par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone. En outre, une étude du métabolisme du bufuralol à l’aide de préparations de microsomes hépatiques humains a suggéré que la lamotrigine ne réduirait pas la clairance des médicaments métabolisés principalement par le CYP2D6.

Interactions impliquant des contraceptifs hormonaux

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine

Dans une étude portant sur 16 volontaires féminins, une dose de 30 μg d’éthinyloestradiol / 150 μg de lévonorgestrel dans une pilule contraceptive orale combinée a provoqué une augmentation d’environ deux fois de la clairance orale de la lamotrigine, entraînant une réduction moyenne de l’ASC et de la Cmax de lamotrigine de 52% et 39%. , respectivement. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté au cours de la semaine de traitement inactif (y compris la semaine «sans pilule»), les concentrations pré-dose à la fin de la semaine de traitement inactif étant, en moyenne, environ deux fois plus élevées co-thérapie (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement des recommandations d’escalade de dose pour la lamotrigine ne devrait être nécessaire uniquement en utilisant des contraceptifs hormonaux, mais la dose d’entretien de lamotrigine devra être augmentée ou diminuée dans la plupart des cas en début ou en arrêt des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.2).

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux

Dans une étude sur 16 volontaires féminins, une dose à l’état d’équilibre de 300 mg de lamotrigine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du composant éthinyloestradiol d’une pilule contraceptive orale combinée. Une légère augmentation de la clairance orale du composant lévonorgestrel a été observée, entraînant une réduction moyenne de 19% et de 12% de l’ASC et du Cmax du lévonorgestrel, respectivement. La mesure de la FSH, de la LH et de l’œstradiol sériques au cours de l’étude a montré une certaine perte de suppression de l’activité hormonale ovarienne chez certaines femmes, bien que la mesure de la progestérone sérique ait indiqué qu’il n’y avait aucune évidence hormonale d’ovulation chez aucun des 16 sujets. L’impact de la légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel et des modifications de la FSH et de la LH sériques sur l’activité ovulatoire ovarienne est inconnu (voir rubrique 4.4). Les effets des doses de lamotrigine autres que 300 mg / jour n’ont pas été étudiés et des études avec d’autres préparations hormonales féminines n’ont pas été menées.

Interactions impliquant d’autres médicaments

Dans une étude menée chez 10 hommes volontaires, la rifampicine a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine en raison de l’induction des enzymes hépatiques responsables de la glucuronidation. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la rifampicine, le schéma thérapeutique approprié doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains, le lopinavir / ritonavir a réduit de moitié environ les concentrations plasmatiques de lamotrigine, probablement par induction de la glucuronidation. Chez les patients recevant un traitement concomitant par lopinavir / ritonavir, le schéma thérapeutique approprié doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

Lors d’une étude chez des volontaires adultes en bonne santé, l’atazanavir / ritonavir (300 mg / 100 mg) administré pendant 9 jours a réduit l’ASC et la C max plasmatiques de la lamotrigine (dose unique de 100 mg) respectivement de 32% et 6% en moyenne. Chez les patients recevant un traitement concomitant par l’atazanavir / ritonavir, le schéma thérapeutique approprié doit être utilisé (voir rubrique 4.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié aux médicaments antiépileptiques en général

Des conseils spécialisés devraient être donnés aux femmes en âge de procréer. La nécessité d’un traitement par AED doit être examinée lorsqu’une femme envisage de devenir enceinte. Chez les femmes traitées pour épilepsie, l’arrêt soudain du traitement par AED doit être évité, car cela peut conduire à des crises épileptiques qui pourraient avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître.

Le risque de malformations congénitales est multiplié par un facteur de 2 à 3 chez la progéniture des mères traitées par AED par rapport à l’incidence attendue dans la population générale d’environ 3%. Les anomalies les plus fréquemment rapportées sont les fentes labiales, les malformations cardiovasculaires et les malformations du tube neural. Le traitement avec plusieurs antiépileptiques est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie et, par conséquent, la monothérapie doit être utilisée autant que possible.

Risque lié à la lamotrigine

Grossesse

Des études épidémiologiques impliquant au total environ 2000 femmes exposées à la lamotrigine en monothérapie pendant la grossesse ne peuvent exclure un risque accru de malformations congénitales. Un registre a signalé une incidence accrue de fentes faciales. D’autres ensembles de données n’ont pas confirmé cette constatation. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement (voir rubrique 5.3).

Si un traitement par Lamotrigine Comprimés est jugé nécessaire pendant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible possible est recommandée.

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l’acide dihydrofolique réductase et pourrait donc théoriquement conduire à un risque accru de lésions embryofœtales en réduisant les taux d’acide folique (voir rubrique 4.4). La prise d’acide folique lors de la planification de la grossesse et au début de la grossesse peut être envisagée.

Les changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter les niveaux de lamotrigine et / ou l’effet thérapeutique. Des cas de diminution des taux plasmatiques de lamotrigine pendant la grossesse avec un risque potentiel de perte du contrôle des crises ont été rapportés. Après la naissance, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement avec un risque d’événements indésirables liés à la dose. Par conséquent, les concentrations sériques de lamotrigine doivent être surveillées avant, pendant et après la grossesse, ainsi que peu de temps après la naissance. Si nécessaire, la dose doit être adaptée pour maintenir la concentration sérique de lamotrigine au même niveau qu’avant la grossesse, ou adaptée en fonction de la réponse clinique. En outre, les effets indésirables liés à la dose doivent être surveillés après la naissance.

Lactation

Les données indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel à des concentrations très variables, ce qui entraîne des taux de lamotrigine totaux chez les nourrissons allant jusqu’à environ 50% de ceux de la mère. Par conséquent, chez certains nourrissons allaités, les concentrations sériques de lamotrigine peuvent atteindre des niveaux auxquels des effets pharmacologiques se produisent. Parmi un groupe limité de nourrissons exposés, aucun effet indésirable n’a été observé.

Les avantages potentiels de l’allaitement doivent être évalués par rapport au risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson. Si une femme décide d’allaiter au cours d’un traitement par la lamotrigine, le nourrisson doit être surveillé pour détecter tout effet indésirable.

La fertilité

L’expérimentation animale n’a pas révélé d’altération de la fertilité par la lamotrigine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme il existe une variation individuelle en réponse à tous les traitements par AED, les patients prenant des comprimés de lamotrigine pour traiter l’épilepsie devraient consulter leur médecin sur les problèmes spécifiques de la conduite automobile et de l’épilepsie.

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Deux études menées sur des volontaires ont démontré que l’effet de la lamotrigine sur la coordination motrice visuelle fine, les mouvements oculaires, le balancement corporel et les effets sédatifs subjectifs ne différait pas du placebo. Dans des essais cliniques avec lamotrigine, des effets indésirables de nature neurologique tels que vertiges et diplopie ont été rapportés. Par conséquent, les patients doivent voir comment le traitement par Lamotrigine Comprimés les affecte avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables ont été divisés en épilepsie et en sections spécifiques bipolaires sur la base des données actuellement disponibles. Cependant, les deux sections doivent être consultées lors de l’examen du profil de sécurité global de la lamotrigine.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables: – Très fréquent ( > 1/10), commun ( > 1/100, <1/10), rare ( > 1/1000, <1/100), rare ( > 1 / 10.000, <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Épilepsie

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare:

anomalies hématologiques, y compris neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose.

Fréquence non connue:

lymphadénopathie.

Les anomalies hématologiques et la lymphadénopathie peuvent ou non être associées au syndrome d’hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire **).

Troubles du système immunitaire

Très rare:

syndrome d’hypersensibilité ** (comprenant des symptômes tels que fièvre, adénopathie, œdème facial, anomalies du sang et du foie, coagulation intravasculaire disséminée, défaillance multiviscérale).

** Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à un profil variable de symptômes systémiques, y compris la fièvre, la lymphadénopathie, l’œdème facial et des anomalies du sang et du foie. Le syndrome présente un large spectre de gravité clinique et peut, dans de rares cas, conduire à une coagulation intravasculaire disséminée et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (par exemple, fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes. Si de tels signes et symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement et les comprimés de lamotrigine doivent être interrompus si une étiologie alternative ne peut être établie.

Troubles psychiatriques

Commun:

agression, irritabilité.

Très rare:

confusion, hallucinations, tics.

Troubles du système nerveux

Au cours des essais cliniques en monothérapie:

Très commun:

mal de tête.

Commun:

somnolence, vertiges, tremblements, insomnie.

Rare:

ataxie.

Rare:

nystagmus.

Au cours d’autres expériences cliniques:

Très commun:

somnolence, ataxie, vertiges, maux de tête.

Commun:

nystagmus, tremblement, insomnie.

Très rare:

agitation, instabilité, troubles du mouvement, aggravation de la maladie de Parkinson, effets extrapyramidaux, choréoathétose, augmentation de la fréquence des crises.

Fréquence non connue:

méningite aseptique.

Il a été rapporté que la lamotrigine peut aggraver les symptômes parkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson préexistante, et des rapports isolés d’effets extrapyramidaux et de choréoathétose chez les patients sans cette condition sous-jacente.

Troubles oculaires

Au cours des essais cliniques en monothérapie:

Rare:

diplopie, vision floue.

Au cours d’autres expériences cliniques:

Très commun:

diplopie, vision floue.

Rare:

conjonctivite.

Problèmes gastro-intestinaux

Au cours des essais cliniques en monothérapie:

Commun:

nausée, vomissement, diarrhée.

Au cours d’autres expériences cliniques:

Très commun:

nausées Vomissements.

Commun:

la diarrhée.

Troubles hépato-biliaires

Très rare:

insuffisance hépatique, dysfonction hépatique, augmentation des tests de la fonction hépatique.

Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en association avec des réactions d’hypersensibilité, mais des cas isolés ont été rapportés sans signe manifeste d’hypersensibilité.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

démangeaison de la peau.

Très rare:

Effets indésirables cutanés sévères (SCAR): syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Dans des essais cliniques en double aveugle et en association avec des adultes, des éruptions cutanées sont survenues chez jusqu’à 10% des patients sous lamotrigine et chez 5% des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont conduit à l’arrêt du traitement par la lamotrigine chez 2% des patients. L’éruption cutanée, généralement de forme maculo-papuleuse, apparaît généralement dans les huit semaines suivant le début du traitement et se résout au retrait des comprimés de lamotrigine (voir rubrique 4.4).

Des éruptions cutanées graves potentiellement mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportées. Bien que la majorité se rétablisse à l’arrêt du traitement par la lamotrigine, certains patients présentent des cicatrices irréversibles et de rares cas de décès associés (voir rubrique 4.4).

Le risque global d’éruption cutanée semble être fortement associé à:

– des doses initiales élevées de lamotrigine et dépassant l’augmentation recommandée des doses de lamotrigine (voir rubrique 4.2)

– l’utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d’un syndrome d’hypersensibilité associé à un profil variable de symptômes systémiques (voir Affections du système immunitaire **).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare:

réactions semblables au lupus.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par des comprimés de lamotrigine. Le mécanisme par lequel les comprimés de lamotrigine affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

fatigue.

Trouble bipolaire

Les effets indésirables ci-dessous doivent être considérés en parallèle avec ceux observés dans l’épilepsie pour un profil de sécurité global de la lamotrigine.

Troubles du système nerveux

Au cours des essais cliniques sur les troubles bipolaires:

Très commun:

mal de tête.

Commun:

agitation, somnolence, vertiges

Problèmes gastro-intestinaux

Au cours des essais cliniques sur les troubles bipolaires:

Commun:

bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Au cours des essais cliniques sur les troubles bipolaires:

Très commun:

démangeaison de la peau.

Très rare:

Effets indésirables cutanés sévères (SCAR): syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Lorsque toutes les études sur les troubles bipolaires (contrôlées et non contrôlées) menées avec la lamotrigine sont prises en compte, des éruptions cutanées sont survenues chez 12% des patients sous lamotrigine. Alors que, dans des essais cliniques contrôlés avec des patients atteints de trouble bipolaire, des éruptions cutanées sont survenues chez 8% des patients prenant de la lamotrigine et chez 6% des patients prenant un placebo.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Au cours des essais cliniques sur les troubles bipolaires:

Commun:

arthralgie.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par des comprimés de lamotrigine. Le mécanisme par lequel les comprimés de lamotrigine affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Au cours des essais cliniques sur les troubles bipolaires:

Commun:

douleur, mal de dos.
4.9 Surdosage

Symptômes et signes

L’ingestion aiguë de doses supérieures à 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Un surdosage a entraîné des symptômes tels que nystagmus, ataxie, troubles de la conscience et coma.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être admis à l’hôpital et recevoir un traitement de soutien approprié. Un traitement visant à diminuer l’absorption (charbon activé, lavage laxatif ou gastrique) doit être effectué si indiqué. Il n’y a pas d’expérience avec l’hémodialyse comme traitement d’un surdosage. Chez six volontaires atteints d’insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été retirés du corps au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures (voir rubrique 5.2).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique, autres antiépileptiques; Code ATC: N03AX09

Mécanisme d’action

Les résultats d’études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine est un bloqueur de canaux sodiques voltage-dépendants dépendants de l’utilisation et de la tension. Il inhibe la décharge répétitive soutenue des neurones et inhibe la libération de glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans la génération des crises d’épilepsie). Ces effets sont susceptibles de contribuer aux propriétés anticonvulsivantes de la lamotrigine.

En revanche, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son action thérapeutique dans le trouble bipolaire n’ont pas été établis, bien que l’interaction avec les canaux sodiques voltage-dépendants soit susceptible d’être importante.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais visant à évaluer les effets des médicaments sur le système nerveux central, les résultats obtenus avec des doses de 240 mg de lamotrigine administrées à des volontaires sains n’ont pas différé du placebo, alors que 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépam l’ordination et les mouvements oculaires, l’augmentation du balancement du corps et produit des effets sédatifs subjectifs.

Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépine ont altéré significativement la coordination motrice fine et les mouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et la fréquence cardiaque, alors que les résultats avec la lamotrigine à 150 mg et 300 mg ne différaient pas du placebo.

Efficacité clinique et innocuité chez les enfants de 1 à 24 mois

L’efficacité et l’innocuité du traitement adjuvant dans les crises partielles chez les patients âgés de 1 à 24 mois ont été évaluées dans une petite étude de retrait contrôlée par placebo en double aveugle. Le traitement a été initié chez 177 sujets, avec un schéma posologique de dose similaire à celui des enfants âgés de 2 à 12 ans. Les comprimés de lamotrigine 2 mg étant les plus faibles, le schéma posologique standard a été adapté dans certains cas pendant la phase de titration (par exemple, en administrant un comprimé de 2 mg un jour sur deux lorsque la dose calculée était inférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de la semaine 2 de titrage et la dose subséquente a été réduite ou non augmentée si la concentration dépassait 0,41 μg / mL, la concentration attendue chez les adultes à ce moment-là. Des réductions de dose allant jusqu’à 90% ont été nécessaires chez certains patients à la fin de la semaine 2. Trente-huit répondeurs (diminution de> 40% de la fréquence des crises) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou la poursuite de la lamotrigine. La proportion de sujets présentant un échec thérapeutique était de 84% (16/19 sujets) dans le bras placebo et de 58% (11/19 sujets) dans le bras lamotrigine. La différence n’était pas statistiquement significative: 26,3%, IC95% -2,6% <> 50,2%, p = 0,07.

Un total de 256 sujets âgés de 1 à 24 mois ont été exposés à la lamotrigine dans la gamme de doses de 1 à 15 mg / kg / jour pendant 72 semaines. Le profil d’innocuité de la lamotrigine chez les enfants âgés de 1 mois à 2 ans était similaire à celui des enfants plus âgés, sauf une aggravation cliniquement significative des crises (> = 50%) chez les enfants de moins de 2 ans (26%). aux enfants plus âgés (14%).

Efficacité clinique et sécurité dans le syndrome de Lennox-Gastaut

Il n’y a pas de données pour la monothérapie dans les crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Efficacité clinique dans la prévention des épisodes d’humeur chez les patients atteints de trouble bipolaire

L’efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes d’humeur chez les patients atteints de trouble bipolaire I a été évaluée dans deux études.

L’étude SCAB2003 était une évaluation à dose fixe randomisée, à double insu, double placebo, contrôlée par placebo et contrôlée au lithium de la prévention à long terme de la rechute et de la récurrence de la dépression et / ou de la manie chez des patients atteints de trouble bipolaire I connaît actuellement un épisode dépressif majeur. Une fois stabilisés par la lamotrigine en monothérapie ou en association, les patients ont été randomisés dans l’un des cinq groupes de traitement: lamotrigine (50, 200, 400 mg / jour), lithium (taux sériques de 0,8 à 1,1 mMol / L) ou placebo pour un maximum de 76 semaines (18 mois). Le critère d’évaluation principal était «Temps d’intervention pour un épisode d’humeur (TIME)», où les interventions étaient une pharmacothérapie additionnelle ou une thérapie électroconvulsive (ECT). L’étude SCAB2006 avait un modèle similaire à l’étude SCAB2003, mais différait de l’étude SCAB2003 en ce qui concerne l’évaluation d’une dose flexible de lamotrigine (100 à 400 mg / jour) incluant les patients atteints de trouble bipolaire I ayant récemment vécu un épisode maniaque. Les résultats sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Résumé des résultats d’études portant sur l’efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes d’humeur chez les patients atteints de trouble bipolaire de type I

Proportion de patients sans événement à la semaine 76

Étude SCAB2003

Bipolaire I

Étude SCAB2006

Bipolaire I

Critère d’inclusion

Épisode dépressif majeur

Épisode maniaque majeur

Lamotrigine

Lithium

Placebo

Lamotrigine

Lithium

Placebo

Intervention gratuite

0,22

0,21

0,12

0,17

0,24

0,04

test de rang de journal p-value

0,004

0,006

0,023

0,006

Dépression libre

0,51

0,46

0.41

0,82

0,71

0,40

test de rang de journal p-value

0,047

0.209

0,015

0,167

Libre de manie

0.70

0,86

0,67

0,53

0,64

0,37

test de rang de journal p-value

0,339

0,026

0,280

0,006

Dans les analyses de soutien de temps au premier épisode dépressif et le temps au premier épisode maniaque / hypomaniaque ou mixte, les patients traités par lamotrigine ont eu des temps significativement plus longs à l’épisode dépressif premier que les patients du placebo, et la différence de traitement par rapport au temps maniaque / hypomaniaque ou les épisodes mixtes n’étaient pas statistiquement significatifs.

L’efficacité de la lamotrigine en association avec des stabilisateurs de l’humeur n’a pas été suffisamment étudiée.

Etude de l’effet de la lamotrigine sur la conduction cardiaque

Une étude chez des volontaires adultes en bonne santé a évalué l’effet de doses répétées de lamotrigine (jusqu’à 400 mg / jour) sur la conduction cardiaque, tel qu’évalué par l’ECG à 12 dérivations. Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l’intervalle QT par rapport au placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée par l’intestin sans aucun métabolisme de premier passage significatif. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent environ 2,5 heures après l’administration orale de lamotrigine. Le temps jusqu’à la concentration maximale est légèrement retardé après la prise de nourriture, mais l’étendue de l’absorption n’est pas affectée. Il existe une variation interindividuelle considérable des concentrations maximales à l’état d’équilibre, mais chez un individu, les concentrations varient rarement.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 55%; il est très improbable que le déplacement des protéines plasmatiques entraîne une toxicité.

Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 L / kg.

Métabolisme

Les UDP-glucuronyl transférases ont été identifiées comme étant les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.

La lamotrigine induit son propre métabolisme dans une mesure modeste en fonction de la dose. Cependant, il n’existe aucune preuve que la lamotrigine affecte la pharmacocinétique des autres médicaments antiépileptiques et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P 450 sont peu probables.

Élimination

La clairance plasmatique apparente chez les sujets sains est d’environ 30 ml / min. La clairance de la lamotrigine est principalement métabolique avec l’élimination subséquente du matériel conjugué au glucuronide dans l’urine. Moins de 10% est excrété sous forme inchangée dans l’urine. Seulement environ 2% du matériel lié à la lamotrigine est excrété dans les fèces. La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose. La demi-vie plasmatique apparente chez les sujets sains est estimée à environ 33 heures (de 14 à 103 heures). Dans une étude portant sur des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32% par rapport aux témoins normaux, mais les valeurs se situent dans la plage de la population générale.

La demi-vie de la lamotrigine est fortement affectée par les médicaments concomitants. La demi-vie moyenne est réduite à environ 14 heures lorsqu’elle est administrée avec des médicaments inducteurs de la glucuronidation tels que la carbamazépine et la phénytoïne et est augmentée en moyenne à environ 70 heures en cas de co-administration avec le valproate seul (voir rubrique 4.2).

Linéarité

La pharmacocinétique de la lamotrigine est linéaire jusqu’à 450 mg, la dose unique la plus élevée testée.

Populations particulières de patients

Enfants

La clairance ajustée pour le poids corporel est plus élevée chez les enfants que chez les adultes ayant les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins de cinq ans. La demi-vie de la lamotrigine est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes, avec une valeur moyenne d’environ 7 heures avec des médicaments inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne, et jusqu’à 45 à 50 heures en cas d’administration concomitante avec le valproate seul (voir rubrique 4.2).

Nourrissons âgés de 2 à 26 mois

Chez 143 enfants âgés de 2 à 26 mois, pesant entre 3 et 16 kg, la clairance a été réduite par rapport aux enfants plus âgés de même poids recevant des doses orales similaires par kg de poids corporel que les enfants de plus de 2 ans. La demi-vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois sous traitement inducteur enzymatique, 136 heures en cas de co-administration avec le valproate et 38 heures chez les sujets traités sans inducteurs / inhibiteurs enzymatiques. La variabilité inter-individuelle pour la clairance orale était élevée dans le groupe de patients pédiatriques de 2 à 26 mois (47%). Les concentrations sériques prédites chez les enfants de 2 à 26 mois se situaient en général dans la même fourchette que chez les enfants plus âgés, bien que des taux de Cmax plus élevés soient susceptibles d’être observés chez certains enfants pesant moins de 10 kg.

Personnes âgées

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients jeunes et âgés atteints d’épilepsie, inclus dans les mêmes essais, ont indiqué que la clairance de la lamotrigine n’a pas changé de façon cliniquement significative. Après une dose unique, la clairance apparente a diminué de 12%, passant de 35 mL / min à 20 ans à 31 mL / min à 70 ans. La diminution après 48 semaines de traitement était de 10% de 41 à 37 ml / min entre les groupes jeunes et âgés. De plus, la pharmacocinétique de la lamotrigine a été étudiée chez 12 sujets âgés en bonne santé à la suite d’une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les personnes âgées (0,39 mL / min / kg) se situe dans la plage des valeurs de clairance moyenne (0,31 à 0,65 mL / min / kg) obtenues dans neuf études avec des adultes non âgés après des doses uniques de 30 à 450 mg .

Insuffisance rénale

Douze volontaires atteints d’insuffisance rénale chronique et six autres patients sous hémodialyse ont reçu chacun une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes étaient de 0,42 mL / min / kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 mL / min / kg (entre hémodialyse) et 1,57 mL / min / kg (pendant l’hémodialyse), comparativement à 0,58 mL / min / kg chez les volontaires sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes étaient de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), de 57,4 heures (entre hémodialyse) et de 13,0 heures (lors de l’hémodialyse), contre 26,2 heures chez les volontaires sains. En moyenne, environ 20% (intervalle = 5,6 à 35,1) de la quantité de lamotrigine présente dans le corps ont été éliminés au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent être basées sur les médicaments concomitants du patient; Des doses d’entretien réduites peuvent être efficaces chez les patients présentant une insuffisance rénale significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique en dose unique a été réalisée chez 24 sujets présentant divers degrés d’insuffisance hépatique et chez 12 sujets sains en tant que témoins. La clairance apparente médiane de la lamotrigine était respectivement de 0,31, 0,24 ou 0,10 mL / min / kg chez les patients de classe A, B ou C (classification de Child-Pugh), comparativement à 0,34 mL / min / kg chez les témoins sains . Les doses initiales, d’escalade et d’entretien doivent généralement être réduites chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement chez les rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène, mais une réduction du poids fœtal et une ossification retardée du squelette, ont été observés à des niveaux d’exposition inférieurs ou similaires à l’exposition clinique prévue. Étant donné que des niveaux d’exposition plus élevés n’ont pas pu être testés chez les animaux en raison de la gravité de la toxicité maternelle, le potentiel tératogène de la lamotrigine n’a pas été caractérisé au-dessus de l’exposition clinique.

Chez les rats, une augmentation de la mortalité fœtale et post-natale a été observée lorsque la lamotrigine a été administrée à la fin de la gestation et au début de la période postnatale. Ces effets ont été observés à l’exposition clinique prévue.

Chez les rats juvéniles, un léger retard de la séparation balanopreptique et de la perméabilité vaginale et une diminution du gain pondéral postnatal chez les animaux F1 ont été observés à des expositions environ deux fois plus élevées que les expositions thérapeutiques chez les adultes humains.

Les expériences sur les animaux n’ont pas révélé d’altération de la fertilité par la lamotrigine. La lamotrigine a réduit les taux d’acide folique chez le rat. La carence en acide folique est supposée être associée à un risque accru de malformations congénitales chez les animaux et chez les humains.

La lamotrigine a provoqué une inhibition liée à la dose du courant de queue du canal hERG dans les cellules rénales embryonnaires humaines. La CI50 était environ neuf fois supérieure à la concentration maximale thérapeutique libre. La lamotrigine n’a pas provoqué d’allongement de l’intervalle QT chez les animaux à des expositions atteignant environ deux fois la concentration maximale thérapeutique libre. Dans une étude clinique, il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l’intervalle QT chez des volontaires adultes en bonne santé (voir rubrique 5.1).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Oxyde de fer hydraté (E172) Jaune

Povidone K30

Gycollate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Talc

Silice colloïdale anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Cloques transparentes en PVC / aluminium

Tailles d’emballage

21, 30, 42, 50, 56, 60, 100 et 200 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Arrow Génériques Limited

Unité 2, Eastman Way

Stevenage, Hertfordshire

SG1 4SZ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18909/0079

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

7 avril 2005/8 avril 2010

10. Date de révision du texte

20/08/2012