Lamivudine tablet 150mg


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1. Nom du médicament

Lamivudine 150 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, en forme de losange, gravés «Z» et «25» de chaque côté de la ligne de cassure d’un côté et unis avec une ligne de marque de l’autre côté. La taille est de 13,9 mm X 6,9 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La lamivudine est indiquée dans le cadre de la polythérapie antirétrovirale pour le traitement des adultes et des enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

La lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Pour assurer l’administration de toute la dose, le (s) comprimé (s) doivent idéalement être avalés sans être écrasés.

Une solution buvable peut être disponible pour les enfants de plus de trois mois et pesant moins de 14 kg ou pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés (voir rubrique 4.4).

Il est également possible d’écraser les comprimés et de les ajouter à une petite quantité d’aliments ou de liquides semi-solides, qui doivent tous être consommés immédiatement (voir rubrique 5.2).

Adultes et adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg):

La dose recommandée de lamivudine est de 300 mg par jour. Celui-ci peut être administré soit à 150 mg deux fois par jour, soit à 300 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Le comprimé de 300 mg ne convient que pour le régime une fois par jour.

Enfants ( pesant moins de 25 kg ):

Un dosage en fonction du poids est recommandé pour les comprimés de Lamivudine.

Enfants pesant ≥ 20 kg à <25 kg: La dose recommandée est de 225 mg par jour. Il peut être administré soit 75 mg (la moitié d’un comprimé de 150 mg) pris le matin et 150 mg (un comprimé entier de 150 mg) pris le soir, soit 225 mg (un comprimé et demi de 150 mg) une fois par jour.

Enfants pesant de 14 à <20 kg: La dose recommandée est de 150 mg par jour. Celle-ci peut être administrée en prenant 75 mg (la moitié d’un comprimé à 150 mg) deux fois par jour, ou 150 mg (un comprimé entier à 150 mg) pris une fois par jour.

Enfants à partir de trois mois: Étant donné qu’une dose précise de comprimés de 300 mg non comprimés ne peut être obtenue avec précision chez cette population de patients, il est recommandé d’utiliser la formulation de comprimé lamivudine dosée à 150 mg et les instructions posologiques correspondantes.

Enfants de moins de trois mois: Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer des recommandations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2).

Les patients passant du schéma posologique biquotidien au schéma posologique une fois par jour doivent prendre la dose quotidienne recommandée (décrite ci-dessus) environ 12 heures après la dernière dose deux fois par jour, puis continuer à prendre la dose quotidienne recommandée (comme décrit ci-dessus). ) environ toutes les 24 heures. Lorsque vous revenez à un régime deux fois par jour, les patients doivent prendre la dose deux fois par jour recommandée environ 24 heures après la dernière dose une fois par jour.

Populations particulières:

Personnes âgées: Aucune donnée spécifique n’est disponible; cependant, des précautions particulières sont recommandées dans ce groupe d’âge en raison des changements associés à l’âge tels que la diminution de la fonction rénale et l’altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale: Les concentrations de lamivudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère due à une clairance réduite. La dose doit donc être ajustée en utilisant la solution buvable de lamivudine chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min (voir les tableaux).

Recommandations de dosage – Adultes et adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg):

Clairance de la créatinine

(ml / min)

Première dose

Dose d’entretien

≥ 50

300 mg

ou

150 mg

300 mg une fois par jour

150 mg deux fois par jour

30 – <50

150 mg

150 mg une fois par jour

<30

Comme des doses inférieures à 150 mg sont nécessaires, l’utilisation de la solution buvable est recommandée

De 15 à <30

150 mg

100 mg une fois par jour

5 à <15

150 mg

50 mg une fois par jour

<5

50 mg

25 mg une fois par jour

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de la lamivudine chez les enfants atteints d’insuffisance rénale. En supposant que la clairance de la créatinine et la clairance de la lamivudine sont corrélées de façon similaire chez les enfants et les adultes, il est recommandé de réduire la dose chez les enfants insuffisants rénaux en fonction de leur clairance de la créatinine dans les mêmes proportions que chez les adultes. La solution buvable de lamivudine à 10 mg / ml peut être la formulation la plus appropriée pour obtenir la dose d’entretien recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.

Recommandations de dosage – Enfants âgés d’au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg:

Clairance de la créatinine

(ml / min)

Première dose

Dose d’entretien

≥ 50

8 mg / kg

ou

4 mg / kg

8 mg / kg une fois par jour

4 mg / kg deux fois par jour

30 à <50

4 mg / kg

4 mg / kg une fois par jour

De 15 à <30

4 mg / kg

2,6 mg / kg une fois par jour

5 à <15

4 mg / kg

1,3 mg / kg une fois par jour

<5

1,3 mg / kg

0,7 mg / kg une fois par jour

Insuffisance hépatique: Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par un dysfonctionnement hépatique. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère à moins d’être accompagné d’une insuffisance rénale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Lamivudine n’est pas recommandé pour une utilisation en monothérapie.

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie plasmatique terminale de la lamivudine est augmentée en raison d’une diminution de la clairance; la posologie doit donc être ajustée (voir rubrique 4.2).

Triple traitement aux nucléosides: On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à l’abacavir, ainsi qu’au fumarate de ténofovir disoproxil et à la didanosine en dose unique.

Infections opportunistes: Les patients recevant la lamivudine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies VIH.

Pancréatite : Des cas de pancréatite sont survenus rarement. Cependant, il n’est pas clair si ces cas étaient dus au traitement antirétroviral ou à la maladie VIH sous-jacente. Le traitement par Lamivudine doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies de laboratoire suggérant une pancréatite surviennent.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero : Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques de survenue tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, qui présente des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques: Une augmentation du poids et des niveaux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Maladie hépatique: Si la lamivudine est utilisée de manière concomitante pour le traitement du VIH et du VHB, des informations supplémentaires concernant l’utilisation de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite B sont disponibles dans le RCP de la lamivudine à 100 mg.

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Si la lamivudine est interrompue chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, une surveillance périodique des tests de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB est recommandée, car l’arrêt de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l’hépatite (voir lamivudine 100 mg).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné, et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique: Dans une étude réalisée chez des patients pédiatriques (voir section 5.1 étude ARROW), des taux plus faibles de suppression virologique et une résistance virale plus fréquente ont été rapportés chez les enfants recevant la solution buvable de lamivudine par rapport à ceux recevant la formulation en comprimé. Autant que possible chez les enfants, la lamivudine en comprimés doit de préférence être utilisée.

Ostéonécrose: Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

La lamivudine ne doit pas être prise avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou des médicaments contenant de l’emtricitabine (voir rubrique 4.5).

La combinaison de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme limité et de la liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète.

L’administration de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg entraîne une augmentation de 40% de l’exposition à la lamivudine, en raison du composant triméthoprime; le composant sulfaméthoxazole n’a pas interagi. Cependant, sauf si le patient présente une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire (voir rubrique 4.2). La lamivudine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l’administration concomitante est justifiée, les patients doivent être surveillés cliniquement. L’administration concomitante de lamivudine et de fortes doses de co-trimoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose doit être évitée.

La possibilité d’interactions avec d’autres médicaments administrés simultanément doit être envisagée, en particulier lorsque la principale voie d’élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique, par exemple le triméthoprime. D’autres médicaments (par exemple la ranitidine, la cimétidine) ne sont éliminés qu’en partie par ce mécanisme et il a été montré qu’ils ne interagissent pas avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (par exemple la didanosine) comme la zidovudine ne sont pas éliminés par ce mécanisme et ne sont pas susceptibles d’interagir avec la lamivudine.

Une légère augmentation de la Cmax (28%) a été observée pour la zidovudine lors de l’administration de lamivudine, mais l’exposition globale (AUC) n’est pas significativement modifiée. La zidovudine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2).

En raison de similitudes, la lamivudine ne doit pas être administrée en concomitance avec d’autres analogues de la cytidine, tels que l’emtricitabine. De plus, la lamivudine ne doit pas être prise avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en clinique. Certains résultats cliniques soutiennent également une interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le métabolisme de la lamivudine n’implique pas le CYP3A, ce qui rend peu probable les interactions avec les médicaments métabolisés par ce système (par exemple les IP).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. Compte.

Les études chez l’animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des décès embryonnaires précoces chez les lapins, mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). Le transfert placentaire de lamivudine a été montré pour se produire dans les humains.

Plus de 1000 résultats du premier trimestre et plus de 1000 résultats de l’exposition des deuxième et troisième trimestres chez les femmes enceintes n’indiquent aucun effet malformatif et foeto / néonatal. La lamivudine peut être utilisée pendant la grossesse si nécessaire sur le plan clinique. Le risque de malformation est peu probable chez l’homme d’après ces données.

Pour les patients co-infectés par l’hépatite qui sont traités avec la lamivudine et qui deviennent ensuite enceintes, il faut envisager la possibilité d’une récurrence de l’hépatite à l’arrêt de la lamivudine.

Dysfonction mitochondriale:

Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

Après administration orale, la lamivudine a été excrétée dans le lait maternel à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sérum. Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traitées pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (<4% des concentrations sériques maternelles) et diminuent progressivement jusqu’à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent 24 semaines de âge. Il n’y a pas de données disponibles sur l’innocuité de la lamivudine administrée aux bébés de moins de trois mois. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que la lamivudine n’avait aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant le traitement pour la maladie de HIV avec lamivudine.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent :

Neutropénie et anémie (parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare :

Aplasie des globules rouges pure

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare :

Acidose lactique

Troubles du système nerveux

Commun:

Maux de tête, insomnie

Très rare:

Neuropathie périphérique (ou paresthésie)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Toux, symptômes nasaux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, douleurs abdominales ou crampes, diarrhée

Rare:

Pancréatite, élévations de l’amylase sérique.

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Élévations transitoires dans les enzymes hépatiques (AST, ALT).

Rare:

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Éruption cutanée, alopécie

Rare:

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Arthralgie, troubles musculaires

Rare:

Rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Fatigue, malaise, fièvre.

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CRAC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir (voir rubrique 4.4). Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition antirétrovirale combinée à long terme (TARV). La fréquence est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

1206 patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’étude ARROW (COL105677), dont 669 ont reçu l’abacavir et la lamivudine une ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1). Aucun problème de sécurité supplémentaire n’a été identifié chez les sujets pédiatriques ayant reçu une ou deux doses par jour par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

L’administration de lamivudine à des doses très élevées dans les études sur des animaux aigus n’a entraîné aucune toxicité organique. Des données limitées sont disponibles sur les conséquences de l’ingestion d’overdoses aiguës chez l’homme. Aucun décès n’a eu lieu et les patients ont guéri. Aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après un tel surdosage.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de secours standard doit être appliqué si nécessaire. Puisque la lamivudine est dialysable, l’hémodialyse continue pourrait être utilisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à action directe, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF05.

Mécanisme d’action

La lamivudine est un analogue nucléosidique qui a une activité contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l’hépatite B (VHB). Il est métabolisé de manière intracellulaire en la fraction active, la lamivudine 5′-triphosphate. Son principal mode d’action est la terminaison de chaîne de la transcription inverse virale. Le triphosphate a une activité inhibitrice sélective contre la réplication du VIH-1 et du VIH-2 in vitro , il est également actif contre les isolats cliniques du VIH résistants à la zidovudine. Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la lamivudine et d’autres anti-rétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine, névirapine et zidovudine).

La résistance

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement d’un changement d’acide aminé M184V à proximité du site actif de la transcriptase inverse (RT) virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les patients infectés par le VIH-1 traités par une thérapie antirétrovirale contenant de la lamivudine. Les mutants M184V présentent une sensibilité réduite à la lamivudine et montrent une capacité réplicative virale diminuée in vitro . Des études in vitro indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à la zidovudine lorsqu’ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats reste cependant mal définie.

Les données in vitro tendent à suggérer que la poursuite de la lamivudine dans le régime antirétroviral malgré le développement de M184V pourrait fournir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement due à une altération de la capacité virale). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l’initiation d’INTIs devrait toujours être préférée au traitement par lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie à la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagé que dans les cas où aucun autre INTI actif n’est disponible.

La résistance croisée conférée par la RT M184V est limitée dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques des agents antirétroviraux. La zidovudine et la stavudine conservent leurs activités antirétrovirales contre le VIH-1 résistant à la lamivudine. L’abacavir maintient ses activités antirétrovirales contre le VIH-1 résistant à la lamivudine qui ne contient que la mutation M184V. Le mutant M184V RT montre une diminution <4 fois de la sensibilité à la didanosine; La signification clinique de ces résultats est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro n’ont pas été standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

La lamivudine présente une faible cytotoxicité pour les lymphocytes du sang périphérique, pour les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages établies, et pour diverses cellules progénitrices de la moelle osseuse in vitro .

Efficacité clinique et sécurité :

Dans les essais cliniques, il a été démontré que la lamivudine associée à la zidovudine réduit la charge virale du VIH-1 et augmente le nombre de cellules CD4. Les données cliniques sur le point final indiquent que la lamivudine associée à la zidovudine entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité.

Les données issues des études cliniques montrent que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l’émergence d’isolats résistants à la zidovudine chez les personnes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

La lamivudine a été largement utilisée comme composant de la multithérapie antirétrovirale avec d’autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou différentes classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Des études cliniques menées sur des patients pédiatriques recevant de la lamivudine avec d’autres médicaments antirétroviraux (abacavir, névirapine / éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistance observé chez les patients pédiatriques est similaire à celui observé chez l’adulte, en termes de substitutions génotypiques détectées et de fréquence relative .

Les enfants traités par lamivudine en concomitance avec d’autres solutions orales antirétrovirales dans les essais cliniques ont développé une résistance virale plus fréquemment que les enfants recevant des comprimés (voir la description de l’expérience clinique dans la population pédiatrique (étude ARROW) et la section 5.2).

Il a été démontré que la multirétrovirale contenant de la lamivudine est efficace chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et chez les patients présentant des virus contenant les mutations M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement contenant la lamivudine reste à l’étude.

La lamivudine à la dose de 100 mg une fois par jour s’est également avérée efficace dans le traitement des patients adultes atteints d’une infection chronique par le VHB (pour plus de détails sur les études cliniques, voir l’information posologique pour la lamivudine 100 mg). Cependant, pour le traitement de l’infection par le VIH, seule une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine (en association avec d’autres antirétroviraux) s’est révélée efficace.

La lamivudine n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients VIH co-infectés par le VHB.

Une prise quotidienne (300 mg une fois par jour) : une étude clinique a démontré la non-infériorité entre la lamivudine une fois par jour et la lamivudine deux fois par jour contenant des schémas thérapeutiques. Ces résultats ont été obtenus dans une population naïve antirétrovirale, principalement constituée de patients asymptomatiques infectés par le VIH (stade CDC A).

Population pédiatrique:

Une comparaison randomisée d’un schéma posologique incluant l’administration quotidienne d’abacavir et de lamivudine a été réalisée dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique et contrôlée sur des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l’étude ARROW (COL105677) et ont reçu les doses recommandées dans les recommandations de traitement de l’Organisation mondiale de la Santé (Traitement antirétroviral de l’infection au VIH chez les nourrissons et les enfants, 2006). Après 36 semaines d’un régime incluant l’abacavir et la lamivudine deux fois par jour, 669 sujets éligibles ont été randomisés pour continuer deux fois par jour ou passer à l’abacavir et à la lamivudine une fois par jour pendant au moins 96 semaines. Il est à noter que, d’après cette étude, les données cliniques n’étaient pas disponibles pour les enfants de moins d’un an. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Réponse virologique basée sur l’ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 80 copies / ml à la semaine 48 et à la semaine 96 dans la randomisation abacavir + lamivudine d’ARROW par jour contre deux fois par jour (analyse observée)

Deux fois par jour

N (%)

Une fois par jour

N (%)

Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement)

ARN plasmatique du VIH-1 <80 c / mL

250/331 (76)

237/335 (71)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-4,8% (IC à 95% de -11,5% à + 1,9%), p = 0,16

Semaine 48

ARN plasmatique du VIH-1 <80 c / mL

242/331 (73)

236/330 (72)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-1,6% (IC à 95% de -8,4% à +5,2%), p = 0,65

Semaine 96

ARN plasmatique du VIH-1 <80 c / mL

234/326 (72)

230/331 (69)

Différence de risque (une fois par jour et deux fois par jour)

-2,3% (IC 95% -9,3% à + 4,7%), p = 0,52

Dans une étude pharmacocinétique (PENTA 15), quatre sujets virologiquement contrôlés âgés de moins de 12 mois sont passés de l’abacavir et de la lamivudine en solution buvable deux fois par jour à un traitement une fois par jour. Trois sujets avaient une charge virale indétectable et un avait un ARN-VIH plasmatique de 900 copies / ml à la semaine 48. Aucun problème d’innocuité n’a été observé chez ces sujets.

Il a été démontré que le groupe posologique abacavir + lamivudine une fois par jour était non inférieur au groupe deux fois par jour selon la marge de non-infériorité prédéfinie de -12%, pour le critère principal de <80 c / mL à la semaine 48 également. à la semaine 96 (critère d’évaluation secondaire) et tous les autres seuils testés (<200c / mL, <400c / mL, <1000c / mL), qui se situaient tous bien dans cette marge de non-infériorité. Les analyses de sous-groupes évaluant l’hétérogénéité d’une fois par rapport à deux fois par jour n’ont démontré aucun effet significatif du sexe, de l’âge ou de la charge virale lors de la randomisation. Les conclusions soutenaient la non-infériorité indépendamment de la méthode d’analyse.

Au moment de la randomisation, une fois par jour contre deux fois par jour (semaine 0), les patients qui avaient reçu des comprimés avaient un taux de suppression de la charge virale plus élevé que ceux qui avaient reçu des formulations en solution à n’importe quel moment. Ces différences ont été observées dans chaque groupe d’âge étudié. Cette différence dans les taux de suppression entre les comprimés et les solutions est restée jusqu’à la semaine 96 avec une administration quotidienne unique.

Proportions de sujets dans l’administration quotidienne unique versus l’abacavir + lamivudine deux fois par jour Randomisation d’ARROW avec l’ARN du VIH plasmatique <80 copies / ml: Analyse de sous-groupe par formulation

Deux fois par jour

ARN du VIH-1 plasmatique <80 c / ml:

n / N (%)

Une fois par jour

ARN du VIH-1 plasmatique <80 c / ml:

n / N (%)

Semaine 0 (après 36 semaines de traitement)

Tout régime de solution à tout moment

14/26 (54)

15/30 (50)

Tous les régimes à base de comprimés

236/305 (77)

222/305 (73)

Semaine 96

Tout régime de solution à tout moment

13/26 (50)

17/30 (57)

Tous les régimes à base de comprimés

221/300 (74)

213/301 (71)

Des analyses de résistance génotypique ont été réalisées sur des échantillons avec un ARN du VIH-1 plasmatique> 1000 copies / ml. Plus de cas de résistance ont été détectés chez les patients ayant reçu une solution de lamivudine, en association avec d’autres solutions antirétrovirales, par rapport à ceux ayant reçu des doses similaires de comprimés. Ceci est en accord avec les faibles taux de suppression antivirale observés chez ces patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

La lamivudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, et la biodisponibilité de la lamivudine par voie orale chez l’adulte se situe normalement entre 80 et 85%. Après l’administration orale, le temps moyen (t max ) pour atteindre les concentrations sériques maximales (C max ) est d’environ une heure. Sur la base des données issues d’une étude chez des volontaires sains, à une dose thérapeutique de 150 mg deux fois par jour, la Cmax et la Cmid de la lamivudine plasmatiques à l’état d’équilibre sont de 1,2 μg / ml (24%) et 0,09 μg / ml (27%), respectivement. L’ASC moyenne (CV) sur un intervalle posologique de 12 heures est de 4,7 μg.h / ml (18%). À la dose thérapeutique de 300 mg une fois par jour, la C max à l’ état d’équilibre (CV), la C min et l’ASC à 24 C sont de 2,0 μg / ml (26%), 0,04 μg / ml (34%) et 8,9 μg.h / ml (21%), respectivement.

Le comprimé de 150 mg est bioéquivalent et proportionnel à la dose de 300 mg en ce qui concerne l’ASC , la C max et la T max.

L’administration de comprimés de lamivudine est bioéquivalente à la solution buvable de lamivudine en ce qui concerne l’ASC et C max chez les adultes.

Des différences d’absorption ont été observées entre les populations adulte et pédiatrique (voir Populations particulières).

L’administration concomitante de lamivudine avec de la nourriture entraîne un retard de t max et une C max inférieure (diminution de 47%). Cependant, l’étendue (basée sur l’ASC) de la lamivudine absorbée n’est pas influencée.

L’administration de comprimés broyés avec une petite quantité d’aliments semi-solides ou liquides ne devrait pas avoir d’impact sur la qualité pharmaceutique, et ne devrait donc pas modifier l’effet clinique. Cette conclusion est basée sur les données physiochimiques et pharmacocinétiques en supposant que le patient écrase et transfère immédiatement 100% du comprimé et ingère.

L’administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13% de l’exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% des concentrations plasmatiques maximales. Ceci n’est pas considéré comme important pour la sécurité du patient et par conséquent aucun ajustement de dosage n’est nécessaire.

Distribution:

D’après des études intraveineuses, le volume moyen de distribution est de 1,3 l / kg. La demi-vie d’élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale prédominante (> 70%) via le système de transport cationique organique.

La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques et présente une liaison limitée à l’albumine protéique plasmatique majeure (<16% – 36% à la sérumalbumine dans des études in vitro ).

Des données limitées montrent que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et atteint le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le rapport moyen LCR / concentration sérique de lamivudine 2 à 4 heures après l’administration orale était d’environ 0,12. L’étendue réelle de la pénétration ou de la relation avec toute efficacité clinique est inconnue.

Biotransformation :

La fraction active, la lamivudine triphosphate intracellulaire, a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 heures) par rapport à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 heures). Chez 60 volontaires adultes en bonne santé, il a été démontré que la lamivudine 300 mg une fois par jour est équivalente pharmacocinétiquement à l’état d’équilibre à la lamivudine 150 mg deux fois par jour par rapport aux AUC 24 et C max du triphosphate intracellulaire.

La lamivudine est principalement éliminée sous forme inchangée par excrétion rénale. La probabilité d’interactions métaboliques de la lamivudine avec d’autres médicaments est faible en raison de la faible étendue du métabolisme hépatique (5-10%) et de la faible liaison aux protéines plasmatiques.

Élimination:

Des études chez des patients atteints d’insuffisance rénale montrent que l’élimination de la lamivudine est affectée par un dysfonctionnement rénal. Un schéma posologique recommandé pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min est indiqué dans la section posologique (voir rubrique 4.2).

Une interaction avec le triméthoprime, un constituant du cotrimoxazole, entraîne une augmentation de 40% de l’exposition à la lamivudine à des doses thérapeutiques. Cela ne nécessite pas d’ajustement de la dose sauf si le patient présente également une insuffisance rénale (voir rubriques 4.5 et 4.2). L’administration de co-trimoxazole avec la lamivudine chez les patients atteints d’insuffisance rénale doit être soigneusement évaluée.

Populations spéciales

Enfants: La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66%) a été réduite chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. Chez les enfants, l’administration de comprimés a donné une ASC plasmatique et une Cmax plus élevées que la solution buvable. Les enfants recevant la solution buvable de lamivudine selon la posologie recommandée atteignent l’exposition plasmatique à la lamivudine dans la plage des valeurs observées chez les adultes. Les enfants recevant des comprimés oraux de lamivudine selon la posologie recommandée atteignent une exposition plasmatique plus élevée à la lamivudine que les enfants recevant une solution buvable car des doses plus élevées de mg / kg sont administrées avec la formulation en comprimé et la formulation en comprimé présente une biodisponibilité supérieure (voir rubrique 4.2). Des études pharmacocinétiques pédiatriques portant à la fois sur des formulations en solution orale et en comprimé ont démontré qu’une administration quotidienne unique donne une dose équivalente d’ASC0-24 à deux fois par jour de la même dose quotidienne totale.

Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les patients de moins de trois mois. Chez les nouveau-nés d’une semaine, la clairance orale de la lamivudine a été réduite par rapport aux patients pédiatriques et est probablement due à une fonction rénale immature et à une absorption variable. Par conséquent, pour obtenir une exposition similaire chez les adultes et les enfants, une dose appropriée pour les nouveau-nés est de 4 mg / kg / jour. Les estimations de la filtration glomérulaire suggèrent que pour obtenir une exposition similaire chez les adultes et les enfants, une dose appropriée pour les enfants âgés de six semaines et plus pourrait être de 8 mg / kg / jour.

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues à partir de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et ARROW PK sous-étude) chez des enfants de moins de 12 ans. Les données sont affichées dans le tableau ci-dessous:

Résumé de l’ASC de la lamivudine plasmatique à l’état d’équilibre (0-24) (μg.h / mL) et des comparaisons statistiques pour l’administration orale une fois et deux fois par jour par voie d’études

Étude

Tranche d’âge

Lamivudine 8 mg / kg une fois par jour dosage

Moyenne géométrique

(95% Cl)

Lamivudine 4 mg / kg deux fois par jour

Moyenne géométrique

(95% Cl)

Comparaison une fois par jour et deux fois par jour

Ratio moyen GLS

(90% Cl)

ARROW PK Substudy Partie 1

De 3 à 12 ans

(N = 35)

13,0

(11.4,14.9)

12,0

(10.7, 13.4)

1,09

(0,979, 1,20)

PENTA 13

De 2 à 12 ans

(N = 19)

9.80

(8.64, 11.1)

8,88

(7,67, 10,3)

1,12

(1,03, 1,21)

PENTA 15

De 3 à 36 mois

(N = 17)

8.66

(7.46, 10.1)

9,48

(7,89, 11,40)

0,91

(0,79, 1,06)

Dans l’étude PENTA 15, l’ASC géométrique moyenne de la lamivudine (0-24) (IC 95%) des quatre sujets de moins de 12 mois qui passent d’un régime deux fois par jour à un traitement par jour (voir rubrique 5.1) est de 10,31 (6,26 , 17,0) μg.h / mL dans l’administration uniquotidienne et 9,24 (4,66, 18,3) μg.h / mL dans l’administration biquotidienne.

Grossesse: Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse était similaire à celle des femmes non enceintes.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration de lamivudine dans des études de toxicité chez l’animal à des doses élevées n’a pas été associée à une toxicité majeure sur les organes. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés ainsi que des réductions occasionnelles du poids du foie. Les effets cliniquement significatifs observés étaient une réduction du nombre de globules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s’est pas révélée mutagène dans les tests bactériens mais, comme de nombreux analogues nucléosidiques, elle a montré une activité dans un test cytogénétique in vitro et le test de lymphome chez la souris. La lamivudine n’était pas génotoxique in vivo à des doses qui donnaient des concentrations plasmatiques environ 40 à 50 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques cliniques prévues. Étant donné que l’activité mutagène in vitro de la lamivudine n’a pas pu être confirmée par des tests in vivo , il a été conclu que la lamivudine ne devrait pas représenter un danger génotoxique pour les patients traités.

Une étude de génotoxicité transplacentaire menée chez des singes a comparé la zidovudine seule à l’association de zidovudine et de lamivudine à des expositions humaines équivalentes. L’étude a démontré que les fœtus exposés in utero à l’association présentaient un niveau plus élevé d’incorporation d’analogues nucléosidiques-ADN dans de multiples organes fœtaux et présentaient plus de raccourcissement des télomères que chez ceux exposés à la zidovudine seule. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Les résultats d’études de cancérogénicité à long terme chez le rat et la souris n’ont révélé aucun potentiel cancérogène pertinent pour l’humain.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n’avait aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose, microcristalline (E460)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium (E572)

Revêtement de tablette:

Hypromellose (E464)

Macrogol (400)

Dioxyde de titane (E171)

Polysorbate 80 (E433)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Magasin au-dessous de 30˚C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de lamivudine sont disponibles en plaquette thermoformée en PVC / Aclar transparent en aluminium et en flacon en PEHD avec fermeture en polypropylène.

Blister: 1, 14, 30, 60, 120 et 500 comprimés pelliculés

Bouteille: 60 et 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares, Odyssey Business Park

West End Road

South Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0323

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/11/2012

10. Date de révision du texte

01.07.2017