Kyprolis


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Chaque flacon contient 10 mg de carfilzomib.

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Chaque flacon contient 30 mg de carfilzomib.

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

Chaque flacon contient 60 mg de carfilzomib.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 2 mg de carfilzomib.

Excipient à effet connu

Chaque mL de solution reconstituée contient 7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou la dexaméthasone seule est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Kyprolis doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de la thérapie anticancéreuse.

Posologie

La dose est calculée en utilisant la surface de base du corps du patient (BSA). Les patients avec une BSA supérieure à 2,2 m 2 devraient recevoir une dose basée sur une BSA de 2,2 m 2 . Des ajustements de dose n’ont pas besoin d’être effectués pour des changements de poids inférieurs ou égaux à 20%.

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone

Lorsqu’il est associé à la lénalidomide et à la dexaméthasone, Kyprolis est administré par perfusion intraveineuse de 10 minutes, deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16), suivi d’un repos de 12 jours. période (jours 17 à 28) comme indiqué dans le tableau 1. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à une dose initiale de 20 mg / m 2 (dose maximale de 44 mg) au cycle 1 les jours 1 et 2. Si toléré, la dose doit être augmentée le jour 8 du cycle 1 à 27 mg / m 2 (maximum dose de 60 mg). A partir du cycle 13, les doses 8 et 9 de Kyprolis sont omises.

Le traitement peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Le traitement par Kyprolis associé à la lénalidomide et à la dexaméthasone pendant plus de 18 cycles devrait être basé sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, car les données sur la tolérabilité et la toxicité du carfilzomib au-delà de 18 cycles sont limitées (voir rubrique 5.1).

En association avec Kyprolis, le lénalidomide est administré à raison de 25 mg par voie orale aux jours 1 à 21 et la dexaméthasone est administrée à raison de 40 mg par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles de 28 jours. Une réduction appropriée de la dose initiale de lénalidomide doit être envisagée selon les recommandations du résumé actuel des caractéristiques du produit, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale. Dexamethasone devrait être administré 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 1. Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a

Cycle 1

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jour 2

Jours 3-7

Jour 8

Jour 9

Jours 10-14

Jour 15

Jour 16

Jours 17-21

Jour 22

Jours 23-28

Kyprolis (mg / m 2 )

20

20

27

27

27

27

Dexaméthasone (mg)

40

40

40

40

Lenalidomide

25 mg par jour

Cycles 2 à 12

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jour 2

Jours 3-7

Jour 8

Jour 9

Jours 10-14

Jour 15

Jour 16

Jours 17-21

Jour 22

Jours 23-28

Kyprolis (mg / m 2 )

27

27

27

27

27

27

Dexaméthasone (mg)

40

40

40

40

Lenalidomide

25 mg par jour

Cycles 13 sur

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jour 2

Jours 3-7

Jour 8

Jour 9

Jours 10-14

Jour 15

Jour 16

Jours 17-21

Jour 22

Jours 23-28

Kyprolis (mg / m 2 )

27

27

27

27

Dexaméthasone (mg)

40

40

40

40

Lenalidomide

25 mg par jour

Le temps de perfusion est de 10 minutes et reste constant tout au long du régime

Kyprolis en combinaison avec la dexaméthasone

Lorsqu’il est associé à la dexaméthasone, Kyprolis est administré par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes pendant deux jours consécutifs, chaque semaine pendant trois semaines (jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16) suivis d’une période de repos de 12 jours (jours 17 à 28) comme indiqué dans le tableau 2. Chaque période de 28 jours est considérée comme un cycle de traitement.

Kyprolis est administré à une dose initiale de 20 mg / m 2 (dose maximale de 44 mg) au cycle 1 les jours 1 et 2. Si toléré, la dose doit être augmentée le jour 8 du cycle 1 à 56 mg / m 2 (maximum dose 123 mg).

Le traitement peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Lorsque Kyprolis est associé à la dexaméthasone seule, la dexaméthasone est administrée par voie orale ou intraveineuse à raison de 20 mg les jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles de 28 jours. Dexamethasone devrait être administré 30 minutes à 4 heures avant Kyprolis.

Tableau 2. Kyprolis en association avec la dexaméthasone seule

Cycle 1

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jour 2

Jours 3-7

Jour 8

Jour 9

Jours 10-14

Jour 15

Jour 16

Jours 17-21

Jour 22

Jour 23

Jours 24-28

Kyprolis (mg / m 2 )

20

20

56

56

56

56

Dexaméthasone (mg)

20

20

20

20

20

20

20

20

Cycle 2 et tous les cycles suivants

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Jour 1

Jour 2

Jours 3-7

Jour 8

Jour 9

Jours 10-14

Jour 15

Jour 16

Jours 17-21

Jour 22

Jour 23

Jours 24-28

Kyprolis (mg / m 2 )

56

56

56

56

56

56

Dexaméthasone (mg)

20

20

20

20

20

20

20

20

Le temps de perfusion est de 30 minutes et reste constant tout au long du régime

Médicaments concomitants

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par Kyprolis afin de diminuer le risque de réactivation du zona (voir rubrique 4.8).

La thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par Kyprolis en association avec la dexaméthasone ou la lénalidomide et la dexaméthasone, et doit être basée sur une évaluation des risques sous-jacents et de l’état clinique du patient. Pour les autres médicaments concomitants pouvant être nécessaires, tels que l’utilisation de la prophylaxie antiacide, se référer au résumé actuel de la lénalidomide et de la dexaméthasone sur les caractéristiques du produit.

Hydratation, surveillance des fluides et des électrolytes

Une hydratation adéquate est requise avant l’administration de la dose au cours du cycle 1, en particulier chez les patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale ou de toxicité rénale. Tous les patients doivent être surveillés afin de détecter une surcharge volémique et les besoins en liquides doivent être adaptés aux besoins individuels des patients. Le volume total de liquides peut être ajusté selon les indications cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque initiale ou présentant un risque d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.4).

L’hydratation recommandée comprend les liquides buccaux (30 mL / kg / jour pendant 48 heures avant le premier jour du cycle 1) et les liquides intraveineux (250 mL à 500 mL de liquide intraveineux approprié avant chaque dose au cycle 1). Administrer 250 ml supplémentaires à 500 ml de liquides intraveineux au besoin après l’administration de Kyprolis au cycle 1. L’hydratation orale et / ou intraveineuse doit être poursuivie, au besoin, dans les cycles suivants.

Les taux sériques de potassium doivent être surveillés mensuellement, ou plus fréquemment pendant le traitement par Kyprolis selon les indications cliniques et dépendent des taux de potassium mesurés avant le début du traitement, des traitements concomitants utilisés (par ex. Médicaments connus pour augmenter le risque d’hypokaliémie) et des comorbidités associées. .

Modifications de dose recommandées

L’administration devrait être modifiée en fonction de la toxicité de Kyprolis. Les actions recommandées et les modifications de dose sont présentées dans le tableau 3. Les réductions du niveau de dose sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 3. Modifications posologiques pendant le traitement par Kyprolis

La toxicité hématologique

Action recommandée

• Nombre absolu de neutrophiles <0,5 x 10 9 / L (voir rubrique 4.4)

• Arrêter la dose

– Si récupéré à ≥ 0,5 x 10 9 / L, continuer au même niveau de dose

• Pour les chutes subséquentes à <0,5 x 10 9 / L, suivre les mêmes recommandations que ci-dessus et envisager une réduction du niveau de dose lors du redémarrage de Kyprolis.

• Neutropénie fébrile

• Nombre absolu de neutrophiles <0,5 x 10 9 / L et une température buccale> 38,5 ° C ou deux lectures consécutives de> 38,0 ° C pendant 2 heures

• Arrêter la dose

• Si le nombre absolu de neutrophiles revient à la valeur initiale et que la fièvre se résorbe, reprendre au même niveau de dose

• numération plaquettaire <10 x 10 9 / L ou signe d’hémorragie avec thrombocytopénie (voir rubrique 4.4)

• Arrêter la dose

– Si récupéré à ≥ 10 x 10 9 / L et / ou le saignement est contrôlé continuer au même niveau de dose

• Pour les chutes subséquentes à <10 x 10 9 / L, suivre les mêmes recommandations que ci-dessus et envisager une réduction du niveau de dose lors du redémarrage de Kyprolis.

Toxicité non hématologique (rénale)

Action recommandée

• Créatinine sérique égale ou supérieure à 2 fois la ligne de base; ou

• La clairance de la créatinine <15 mL / min (ou la clairance de la créatinine diminue jusqu’à ≤ 50% de la valeur initiale) ou le besoin de dialyse

(voir la section 4.4)

• Arrêter la dose et poursuivre la surveillance de la fonction rénale (clairance de la créatinine sérique ou de la créatinine)

– Kyprolis doit être repris lorsque la fonction rénale s’est rétablie à moins de 25% de la ligne de base; envisager de reprendre à 1 réduction du niveau de dose a

• Chez les patients sous dialyse recevant Kyprolis, la dose doit être administrée après la dialyse

Autre toxicité non hématologique

Action recommandée

• Toutes les autres toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4)

• Arrêter jusqu’à résolution ou retour à la ligne de base

• Envisager de recommencer le prochain traitement programmé à une réduction de 1 dose

a Voir le tableau 4 pour les réductions du niveau de dose

Tableau 4. Réduction du niveau de dose pour Kyprolis

Régime

Kyprolis Dose

Première réduction de dose de Kyprolis

Deuxième réduction de dose de Kyprolis

Troisième réduction de dose de Kyprolis

Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone

27 mg / m 2

20 mg / m 2

15 mg / m 2 a

Kyprolis et dexaméthasone

56 mg / m 2

45 mg / m 2

36 mg / m 2

27 mg / m 2 a

Remarque: Les temps de perfusion de Kyprolis restent inchangés pendant la (les) réduction (s) de dose

a Si les symptômes ne disparaissent pas, interrompre le traitement par Kyprolis

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été inclus dans des études d’association Kyprolis-dexaméthasone, mais ont été exclus des études d’association Kyprolis-lénalidomide. Ainsi, il existe des données limitées pour Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr <50 mL / min). Une réduction appropriée de la dose initiale de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale doit être envisagée conformément aux recommandations du résumé de la lénalidomide sur les caractéristiques du produit.

Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère à l’inclusion, ou chez les patients dialysés chroniquement, sur la base des données pharmacocinétiques disponibles (voir rubrique 5.2). Cependant, au cours des études cliniques de phase 3, l’incidence des effets indésirables de l’insuffisance rénale aiguë était plus élevée chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale était plus faible que chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale était plus élevée.

La fonction rénale doit être évaluée au début du traitement et surveillée au moins une fois par mois ou conformément aux lignes directrices de pratique clinique acceptées, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale est inférieure (CLCR <30 mL / min). Des modifications appropriées de dose basées sur la toxicité devraient être faites (voir le tableau 3). Les données sur l’efficacité et l’innocuité sont limitées chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale est <30 mL / min.

Étant donné que l’autorisation de dialyse des concentrations de Kyprolis n’a pas été étudiée, le médicament doit être administré après la procédure de dialyse.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ont été exclus des études de Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou la dexaméthasone seule.

La pharmacocinétique de Kyprolis n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée sur la base des données pharmacocinétiques disponibles. Cependant, une incidence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique, des effets indésirables de grade ≥ 3 et des événements indésirables graves ont été rapportés chez des patients présentant une insuffisance hépatique initiale ou légère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être évaluées au début du traitement et surveillées tous les mois pendant le traitement par carfilzomib, quelles que soient les valeurs initiales, et des modifications de doses appropriées basées sur la toxicité doivent être effectuées (voir tableau 3). Une attention particulière doit être accordée aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, compte tenu des données très limitées sur l’efficacité et l’innocuité de cette population.

Patients âgés

Dans l’ensemble, l’incidence de certains événements indésirables (y compris l’insuffisance cardiaque) dans les essais cliniques était plus élevée chez les patients âgés de 75 ans ou plus que chez ceux de moins de 75 ans (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Kyprolis chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Kyprolis doit être administré par perfusion intraveineuse. La dose de 20/27 mg / m 2 est administrée en 10 minutes. La dose de 20/56 mg / m 2 doit être administrée en 30 minutes.

Kyprolis ne doit pas être administré par poussée ou bolus intraveineux.

La ligne d’administration intraveineuse doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium normale ou une solution de glucose à 5% immédiatement avant et après l’administration de Kyprolis.

Ne pas mélanger Kyprolis ou administrer en perfusion avec d’autres médicaments.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Comme Kyprolis est administré en association avec d’autres médicaments, reportez-vous à leurs résumés des caractéristiques du produit pour d’autres contre-indications.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Kyprolis étant administré en association avec d’autres médicaments, le résumé des caractéristiques du produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l’instauration du traitement par Kyprolis. Comme le lénalidomide peut être utilisé en association avec Kyprolis, une attention particulière doit être portée aux tests de grossesse et de prévention de la lénalidomide (voir rubrique 4.6).

Troubles cardiaques

Une insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée (par exemple insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, diminution de la fraction d’éjection), une ischémie myocardique et un infarctus sont survenus après l’administration de Kyprolis. La mort due à un arrêt cardiaque est survenue dans la journée suivant l’administration de Kyprolis et des issues fatales ont été rapportées avec une insuffisance cardiaque et un infarctus du myocarde.

Bien qu’une hydratation adéquate soit nécessaire avant l’administration au cours du cycle 1, tous les patients doivent être surveillés afin de déceler toute surcharge volumique, en particulier chez les patients à risque d’insuffisance cardiaque. Le volume total de liquides peut être ajusté selon les indications cliniques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque initiale ou présentant un risque d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.2).

Arrêtez Kyprolis pour les événements cardiaques de grade 3 ou 4 jusqu’à la récupération et envisagez de redémarrer Kyprolis à raison d’une réduction du niveau de dose en fonction d’une évaluation du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 4.2).

Le risque d’insuffisance cardiaque est augmenté chez les patients âgés (≥ 75 ans). Les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association (NYHA), d’infarctus du myocarde récent et d’anomalies de la conduction non contrôlées par des médicaments n’étaient pas admissibles aux essais cliniques. Ces patients peuvent être plus à risque de complications cardiaques. Les patients présentant des signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA, d’antécédents récents d’infarctus du myocarde (au cours des 4 derniers mois) et d’angine ou d’arythmie incontrôlée doivent subir une évaluation médicale complète avant de commencer le traitement par Kyprolis. Cette évaluation devrait optimiser l’état du patient, en accordant une attention particulière au contrôle de la tension artérielle et à la gestion des liquides. Par la suite, les patients doivent être traités avec prudence et rester sous étroite surveillance.

Changements électrocardiographiques

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés lors d’études cliniques. Un effet de Kyprolis sur l’intervalle QT ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.1).

Toxicité pulmonaire

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une insuffisance respiratoire aiguë et une maladie pulmonaire infiltrative aiguë diffuse comme une pneumonie et une maladie pulmonaire interstitielle sont survenus chez des patients recevant Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Évaluer et arrêter Kyprolis jusqu’à ce qu’il soit résolu et envisager de redémarrer Kyprolis sur la base d’une évaluation des avantages / risques (voir section 4.2).

Hypertension pulmonaire

Une hypertension pulmonaire a été rapportée chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Évaluer comme approprié. Arrêtez Kyprolis pour l’hypertension pulmonaire jusqu’à résolution ou retour à la ligne de base et envisagez de redémarrer Kyprolis en fonction d’une évaluation du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 4.2).

Dyspnée

Une dyspnée a été fréquemment rapportée chez des patients traités par Kyprolis. Évaluer la dyspnée pour exclure les maladies cardiopulmonaires, y compris l’insuffisance cardiaque et les syndromes pulmonaires. Arrêtez Kyprolis pour la dyspnée de grade 3 et 4 jusqu’à la résolution ou le retour à la ligne de base et envisagez de redémarrer Kyprolis en fonction d’une évaluation du rapport bénéfice / risque (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hypertension

Une hypertension, y compris une crise hypertensive et une urgence hypertensive, a été observée avec Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Il est recommandé de contrôler l’hypertension avant de commencer le traitement. Tous les patients doivent être systématiquement évalués pour l’hypertension sur Kyprolis et traités au besoin. Si l’hypertension ne peut être contrôlée, la dose de Kyprolis doit être réduite. En cas de crises hypertensives, arrêter Kyprolis jusqu’à résolution ou retour à la valeur de référence et envisager de redémarrer Kyprolis sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. L’insuffisance rénale aiguë a été signalée plus fréquemment chez les patients atteints d’un myélome multiple avancé et réfractaire avancé ayant reçu Kyprolis en monothérapie. Dans les études cliniques de phase 3, l’incidence des effets indésirables de l’insuffisance rénale aiguë était plus élevée chez les sujets dont la clairance de la créatinine initiale était plus faible que chez les sujets dont la clairance de la créatinine initiale était plus élevée. La clairance de la créatinine était stable dans le temps pour la majorité des patients. La fonction rénale doit être surveillée au moins une fois par mois ou conformément aux lignes directrices de pratique clinique acceptées, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine initiale est plus faible. Réduire ou arrêter la dose selon les besoins (voir rubrique 4.2).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), y compris avec un pronostic fatal, ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Les patients présentant un fardeau tumoral élevé devraient être considérés comme présentant un risque plus élevé de SLT. S’assurer que les patients sont bien hydratés avant l’administration de Kyprolis au cycle 1, et au cours des cycles suivants si nécessaire (voir rubrique 4.2). Les médicaments abaissant l’acide urique doivent être envisagés chez les patients à haut risque de SLT. La preuve de TLS pendant le traitement doit être surveillée pour, y compris la mesure régulière des électrolytes sériques, et gérée rapidement. Arrêtez Kyprolis jusqu’à ce que TLS soit résolu (voir section 4.2).

Réactions d’infusion

Des réactions à la perfusion, y compris des réactions menaçant le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kyprolis. Les symptômes peuvent inclure fièvre, frissons, arthralgie, myalgie, bouffées vasomotrices, œdème facial, vomissements, faiblesse, essoufflement, hypotension, syncope, oppression thoracique ou angine de poitrine. Ces réactions peuvent survenir immédiatement après ou jusqu’à 24 heures après l’administration de Kyprolis. Dexamethasone devrait être administré avant Kyprolis pour réduire l’incidence et la sévérité des réactions (voir la section 4.2).

Hémorragie et thrombocytopénie

Des cas d’hémorragie (hémorragie gastro-intestinale, pulmonaire et intracrânienne) ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis, souvent associés à une thrombocytopénie. Certains de ces événements ont été fatals (voir rubrique 4.8).

Kyprolis provoque une thrombocytopénie avec des nadirs plaquettaires observés au jour 8 ou au jour 15 de chaque cycle de 28 jours avec un rétablissement de la numération plaquettaire initiale au début du cycle suivant (voir rubrique 4.8). La numération plaquettaire doit être surveillée fréquemment pendant le traitement par Kyprolis. Réduire ou arrêter la dose selon les besoins (voir rubrique 4.2).

La thrombose veineuse

Des cas d’événements thromboemboliques veineux, y compris une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire avec issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis.

Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent être étroitement surveillés. Des mesures devraient être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante d’autres agents pouvant augmenter le risque de thrombose (par exemple, agents érythropoïétiques ou traitement hormonal substitutif). Les patients et les médecins doivent être attentifs aux signes et symptômes de la thromboembolie. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, une hémoptysie, un gonflement des bras ou des jambes ou une douleur.

La thromboprophylaxie devrait être envisagée sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque.

Toxicité hépatique

Des cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été signalés. Kyprolis peut provoquer une élévation des transaminases sériques (voir rubrique 4.8). Réduire ou arrêter la dose selon les besoins (voir rubrique 4.2). Les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées au début du traitement et mensuellement pendant le traitement par le carfilzomib, indépendamment des valeurs de base.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique et le syndrome hémolytique et urémique (TTP / HUS) ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Les signes et les symptômes du TTP / HUS doivent être surveillés. Si le diagnostic est suspecté, arrêtez Kyprolis et évaluez les éventuels TTP / SHU. Si le diagnostic de TTP / HUS est exclu, Kyprolis peut être redémarré. L’innocuité de la réintroduction du traitement par Kyprolis chez les patients ayant déjà subi un TTP / HUS n’est pas connue.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis. Le PRES, anciennement appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), est un trouble neurologique rare qui peut entraîner des convulsions, maux de tête, léthargie, confusion, cécité, altération de la conscience et autres troubles visuels et neurologiques, ainsi que le diagnostic. est confirmé par imagerie neuro-radiologique. Kyprolis devrait être arrêté si PRES est suspecté. L’innocuité de la réintroduction du traitement par Kyprolis chez les patients ayant déjà eu une PRES n’est pas connue.

La contraception

Les patientes en âge de procréer (et / ou leurs partenaires) doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant et pendant le mois suivant le traitement. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des mesures de contraception efficaces pendant et pendant les 3 mois suivant le traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de contraception efficace (se reporter à la section 4.6). Le carfilzomib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium

Ce médicament contient 0,3 mmol (7 mg) de sodium par ml de solution reconstituée. Ceci devrait être pris en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le carfilzomib est principalement métabolisé par les activités de peptidase et d’époxyde hydrolase, et par conséquent, le profil pharmacocinétique du carfilzomib est peu susceptible d’être affecté par l’administration concomitante d’inhibiteurs et d’inducteurs du cytochrome P450.

Des études in vitro ont indiqué que le carfilzomib n’a pas induit le CYP3A4 humain dans les hépatocytes humains en culture. Un essai clinique utilisant midazolam oral comme une sonde CYP3A menée avec carfilzomib à une dose de 27 mg / m2 (perfusion de 2-10 minutes) a démontré que la pharmacocinétique du midazolam n’était pas affectée par l’administration concomitante de carfilzomib, indiquant que le carfilzomib ne devrait pas inhiber métabolisme des substrats du CYP3A4 / 5 et n’est pas un inducteur du CYP3A4 chez les sujets humains. Aucun essai clinique n’a été mené avec une dose de 56 mg / m 2 . Cependant, on ignore si le carfilzomib est un inducteur du CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2B6 à des concentrations thérapeutiques. Des précautions doivent être prises lorsque le carfilzomib est associé à des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes, tels que les contraceptifs oraux. Des mesures efficaces pour éviter la grossesse doivent être prises (voir rubrique 4.6, et se référer également au résumé actuel des caractéristiques du produit au lénalidomide), une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si le patient utilise des contraceptifs oraux.

Le carfilzomib n’inhibe pas les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro et ne devrait donc pas influencer l’exposition des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes en raison de l’inhibition.

Le carfilzomib est une glycoprotéine P (P-gp) mais pas un substrat de BCRP. Cependant, étant donné que Kyprolis est administré par voie intraveineuse et qu’il est largement métabolisé, le profil pharmacocinétique du carfilzomib est peu susceptible d’être affecté par les inhibiteurs ou les inducteurs de la P-gp ou de la BCRP. In vitro , à des concentrations (3 μM) inférieures à celles attendues aux doses thérapeutiques, le carfilzomib inhibe de 25% le transport efflux de la digoxine, substrat de la P-gp. Des précautions doivent être prises lorsque le carfilzomib est associé à des substrats de la P-gp (p. Ex. Digoxine, colchicine).

In vitro , le carfilzomib inhibe OATP1B1 avec une CI50 = 2,01 μM alors que l’on ignore si le carfilzomib peut ou non inhiber les autres transporteurs OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 et BSEP, au niveau systémique. Le carfilzomib n’inhibe pas l’UGT2B7 humaine mais inhibe l’UGT1A1 humaine avec une CI50 de 5,5 μM. Néanmoins, compte tenu de l’élimination rapide du carfilzomib, notamment une baisse rapide de la concentration systémique 5 minutes après la fin de la perfusion, le risque d’interactions cliniquement pertinentes avec les substrats de l’OATP1B1 et de l’UGT1A1 est probablement faible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer traitées avec Kyprolis (et / ou leurs partenaires) doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant et pendant le mois suivant le traitement.

Il ne peut être exclu que l’efficacité des contraceptifs oraux puisse être réduite pendant le traitement par le carfilzomib (voir rubrique 4.5). En outre, en raison d’un risque accru d’événements thromboemboliques veineux associés au carfilzomib, les femmes doivent éviter l’utilisation de contraceptifs hormonaux associés à un risque de thrombose pendant le traitement par carfilzomib (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si un patient utilise actuellement des contraceptifs oraux ou une méthode de contraception hormonale associée à un risque de thrombose, le patient doit passer à une autre méthode de contraception efficace.

Les patients de sexe masculin doivent utiliser des mesures de contraception efficaces pendant et pendant les 3 mois suivant le traitement si leur partenaire est enceinte ou est en âge de procréer et n’utilise pas de contraception efficace.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de carfilzomib chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base de son mécanisme d’action et des résultats observés chez les animaux, Kyprolis peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Kyprolis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Si Kyprolis est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

La lénalidomide est structurellement apparentée à la thalidomide. La thalidomide est une substance tératogène humaine connue qui cause des malformations congénitales potentiellement mortelles. Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide chez l’homme est attendu. Les conditions du Programme de prévention de la grossesse pour le lénalidomide doivent être remplies pour tous les patients, sauf s’il existe des preuves fiables que le patient n’a pas de potentiel reproducteur. Veuillez vous référer au résumé actuel sur la lénalidomide des caractéristiques du produit.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le carfilzomib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Sur la base de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, par mesure de précaution, l’allaitement est contre-indiqué pendant et au moins 2 jours après le traitement par Kyprolis.

La fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été réalisée chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kyprolis a une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Des cas de fatigue, d’étourdissements, d’évanouissement, de vision floue, de somnolence et / ou de chute de tension artérielle ont été observés lors d’essais cliniques. Les patients traités par Kyprolis doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser des machines s’ils présentent l’un de ces symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves pouvant survenir pendant le traitement par Kyprolis comprennent: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, ischémie myocardique, pneumopathie interstitielle, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire aiguë, hypertension pulmonaire, dyspnée, hypertension, y compris les crises hypertensives, insuffisance rénale aiguë. lésion, syndrome de lyse tumorale, réaction liée à la perfusion, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie, insuffisance hépatique, PRES, microangiopathie thrombotique et TTP / SHU. Dans les études cliniques avec Kyprolis, la toxicité cardiaque et la dyspnée se manifestaient généralement au début du traitement par Kyprolis (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez plus de 20% des sujets) étaient: anémie, fatigue, thrombocytopénie, nausées, diarrhée, pyrexie, dyspnée, infection des voies respiratoires, toux et neutropénie.

Après les doses initiales de carfilzomib à 20 mg / m 2 , la dose a été augmentée à 27 mg / m 2 dans l’étude PX-171-009 et à 56 mg / m 2 dans l’étude 2011-003 (voir rubrique 5.1). Une comparaison croisée des effets indésirables observés dans le bras Kyprolis et dexaméthasone (Kd) de l’étude 2011-003 par rapport au bras Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) de l’étude PX-171-009 suggère qu’il pourrait y avoir une dose potentielle relation avec les effets indésirables suivants: insuffisance cardiaque (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dyspnée (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hypertension (Kd 25,9%, KRD 15,8%) et hypertension pulmonaire (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence (tableau 5). Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d’incidence brut rapporté pour chaque réaction indésirable dans un ensemble de données d’études cliniques regroupées (n = 2 944). Dans chaque catégorie de système d’organes et dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5. Liste tabulée des effets indésirables

Classe d’organe système MedDRA

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Infections et infestations

Pneumonie

Infection des voies respiratoires

État septique

Infection pulmonaire

Grippe

Zona*

Infection urinaire

Bronchite

Gastro-entérite

Infection virale

Nasopharyngite

Rhinite

Colite à Clostridium difficile

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité médicamenteuse

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Neutropénie

Anémie

Lymphopénie

Leucopénie

Neutropénie fébrile

HUS

TTP

Microangiopathie thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Hyperglycémie

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Hyperkaliémie

Hypomagnésémie

Hyponatrémie

Hypercalcémie

Hypocalcémie

Hypophosphatémie

Hyperuricémie

Hypoalbuminémie

Syndrome de lyse tumorale

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

État confus

Troubles du système nerveux

Vertiges

Neuropathie périphérique

Mal de tête

Paresthésie

Hypoesthésie

Hémorragie intracrânienne

Accident vasculaire cérébral

PRES

Troubles oculaires

Cataracte

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Troubles cardiaques

Insuffisance cardiaque

Infarctus du myocarde

La fibrillation auriculaire

Tachycardie

La fraction d’éjection a diminué

Palpitations

Arrêt cardiaque

Ischémie myocardique

Péricardite

Épanchement péricardique

Troubles vasculaires

Hypertension

Thrombose veineuse profonde

Hypotension

Flushing

Crise d’hypertension

Hémorragie

Urgence hypertensive

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

La toux

Embolie pulmonaire

Œdème pulmonaire

Épistaxis

Douleur oropharyngée

Dysphonie

Respiration sifflante

Hypertension pulmonaire

ARDS

Insuffisance respiratoire aiguë

Hémorragie pulmonaire

Maladie pulmonaire interstitielle

Pneumopathie

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

La diarrhée

Constipation

Douleur abdominale

La nausée

Hémorragie gastro-intestinale

Dyspepsie

Mal aux dents

Perforation gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Augmentation de l’alanine aminotransférase

Augmentation de l’aspartate aminotransférase

Gamma-glutamyltransférase augmentée

Hyperbilirubinémie

Défaillance hépatique

Cholestase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Prurit

Érythème

Hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Arthralgie

Douleur aux extrémités

Spasmes musculaires

Douleur musculo-squelettique

Douleur thoracique musculo-squelettique

Douleur osseuse

Myalgie

Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Augmentation de la créatinine sanguine

Lésion rénale aiguë

Insuffisance rénale

Insuffisance rénale

Diminution de la clairance rénale de la créatinine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Œdème périphérique

Asthénie

Fatigue

Des frissons

Douleur de poitrine

Douleur

Réactions au site d’injection

Maladie pseudogrippale

Malaise

Syndrome de dysfonctionnement multi-organique

Enquêtes

Augmentation de la protéine c-réactive

Augmentation de l’acide urique dans le sang

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Réaction liée à la perfusion

* La fréquence est calculée sur la base des données d’essais cliniques dans lesquels la plupart des patients ont utilisé la prophylaxie

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde et ischémie myocardique

Dans les études cliniques avec Kyprolis, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez environ 7% des sujets (5% des sujets ont eu des événements de grade ≥ 3), un infarctus du myocarde a été rapporté chez environ 2% des sujets (1,5% des sujets une ischémie myocardique a été rapportée chez environ 1% des sujets (<1% des sujets avaient des événements de grade ≥ 3). Ces événements sont généralement survenus au début du traitement par Kyprolis (<5 cycles). Pour la prise en charge clinique des troubles cardiaques pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique 4.4.

Dyspnée

Une dyspnée a été rapportée chez environ 30% des sujets dans des études cliniques avec Kyprolis. La majorité des effets indésirables de la dyspnée étaient non graves (<5% des sujets avaient des événements de grade ≥ 3), ont disparu, ont rarement entraîné l’arrêt du traitement et ont débuté tôt dans l’étude (<3 cycles). Pour la prise en charge clinique de la dyspnée pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique 4.4.

Hypertension y compris les crises hypertensives

Des crises hypertensives (urgence hypertensive ou urgence hypertensive) sont survenues après l’administration de Kyprolis. Certains de ces événements ont été fatals. Dans les études cliniques, des événements indésirables liés à l’hypertension sont survenus chez environ 20% des sujets et 7,5% des sujets ont eu des événements d’hypertension de grade ≥ 3, mais des crises hypertensives sont survenues chez <0,5% des sujets. L’incidence des événements indésirables d’hypertension était similaire entre ceux avec ou sans antécédents médicaux d’hypertension. Pour la prise en charge clinique de l’hypertension pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique 4.4.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez environ 34% des sujets dans les études cliniques avec Kyprolis et environ 20% des sujets ont eu des événements de grade ≥ 3. Kyprolis provoque une thrombocytopénie en inhibant le bourgeonnement plaquettaire des mégacaryocytes entraînant une thrombocytopénie cyclique classique avec des nadirs plaquettaires survenant au jour 8 ou 15 de chaque cycle de 28 jours et habituellement associée à une récupération à la ligne de base au début du cycle suivant. Pour la prise en charge clinique de la thrombocytopénie pendant le traitement par Kyprolis, voir rubrique 4.4.

Evénements thromboemboliques veineux

Des cas d’événements thromboemboliques veineux, y compris une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire avec issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Kyprolis (voir rubrique 4.4). L’incidence globale des événements thromboemboliques veineux était plus élevée dans les études de phase 3 de Kyprolis. Dans l’étude PX-171-009, l’incidence des événements thromboemboliques veineux était de 15,6% dans le bras KRd et de 9,0% dans le bras Rd. Des événements thromboemboliques veineux de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 5,6% des patients du groupe KRd et chez 3,9% des patients du groupe Rd. Dans l’étude 2011 003, l’incidence des événements thromboemboliques veineux était de 12,5% dans le bras Kd et de 3,3% dans le bras bortézomib plus dexaméthasone (Vd). Des événements thromboemboliques veineux de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,5% des patients du groupe Kd et chez 1,8% des patients du groupe Vd.

Défaillance hépatique

Des cas d’insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez <1% des sujets dans les études cliniques avec Kyprolis. Pour la prise en charge clinique de la toxicité hépatique lors du traitement par Kyprolis, voir rubrique 4.4.

Neuropathie périphérique

Dans une étude multicentrique randomisée en ouvert chez des patients recevant Kyprolis 20/56 mg / m 2 perfusé en 30 minutes en association avec la dexaméthasone (Kd, n = 464) vs bortézomib plus dexaméthasone (Vd, n = 465), cas de grade Une neuropathie périphérique de 2 et plus a été rapportée chez 7% des patients atteints de myélome multiple récidivant dans le bras Kd, contre 35% dans le bras Vd au moment de l’analyse OS pré-planifiée.

D’autres populations spéciales

Patients âgés (≥ 75 ans)

Dans l’ensemble, l’incidence de certains événements indésirables (y compris les arythmies cardiaques, insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.4), dyspnée, leucopénie et thrombocytopénie) dans les essais cliniques avec Kyprolis était plus élevée chez les patients de ≥ 75 ans que chez les patients 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Il y a actuellement des informations insuffisantes pour tirer des conclusions sur l’innocuité des doses plus élevées que celles évaluées dans les études cliniques. Des cas d’apparition soudaine de frissons, d’hypotension, d’insuffisance rénale, de thrombocytopénie et de lymphopénie ont été rapportés après une dose de 200 mg de Kyprolis administrée par erreur.

Il n’y a aucun antidote spécifique connu pour le surdosage de carfilzomib. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé, en particulier pour les réactions indésirables à Kyprolis énumérées à la rubrique 4.8.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX45

Mécanisme d’action

Le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome tétrapeptidique époxycétone qui se lie sélectivement et de façon irréversible aux sites actifs contenant la thréonine N-terminale du protéasome 20S, la particule du noyau protéolytique dans le protéasome 26S et présente peu ou pas d’activité contre d’autres classes de protéases. Le carfilzomib avait des activités antiprolifératives et pro-apoptotiques dans des modèles précliniques dans les tumeurs hématologiques. Chez les animaux, le carfilzomib a inhibé l’activité du protéasome dans le sang et les tissus et retardé la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple. In vitro , le carfilzomib a montré une neurotoxicité minimale et une réaction minimale aux protéases non-protéasomales.

Effets pharmacodynamiques

L’administration intraveineuse de carfilzomib a entraîné la suppression de l’activité de type chémotrypsine (CT-L) du protéasome lorsqu’elle a été mesurée dans le sang 1 heure après la première dose. Des doses ≥ 15 mg / m 2 induisaient systématiquement une inhibition (≥ 80%) de l’activité CT-L du protéasome. En outre, l’administration de carfilzomib a entraîné une inhibition de la protéine membranaire latente 2 (LMP2) et des sous-unités 1 (MECL1) de type complexe multicatalytique endopeptidase de l’immunoprotéasome variant de 26% à 32% et de 41% à 49% à 20 mg. / m 2 . L’inhibition du protéasome a été maintenue pendant ≥ 48 heures après la première dose de carfilzomib pour chaque semaine d’administration. La dose combinée avec le lénalidomide et la dexaméthasone n’a pas affecté l’inhibition du protéasome.

À la dose plus élevée de 56 mg / m 2 , il y avait non seulement une plus grande inhibition des sous-unités CT-L (comparativement à 15 à 20 mg / m 2) , mais aussi une plus grande inhibition des autres sous-unités du protéasome ( LMP7, MECL1 et LMP2). Il y a eu une augmentation d’environ 8%, 23% et 34% de l’inhibition des sous-unités LMP7, MECL1 et LMP2 respectivement à la dose de 56 mg / m 2 comparativement à celles de 15 à 20 mg / m 2 . Une inhibition du protéasome similaire par le carfilzomib a été obtenue avec des perfusions de 2 à 10 minutes et de 30 minutes aux 2 doses (20 et 36 mg / m 2 ) auxquelles il a été testé.

Efficacité clinique et sécurité

Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple récurrent – étude PX-171-009 (ASPIRE)

L’innocuité et l’efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte et multicentrique auprès de 792 patients atteints de myélome multiple récidivant, qui a évalué la combinaison de Kyprolis avec lénalidomide et dexaméthasone versus lénalidomide et dexaméthasone seul, randomisée 1: 1.

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg / m 2 , qui a été augmentée à 27 mg / m 2 au cycle 1, jour 8, administré deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 10 minutes. Le traitement par Kyprolis a été administré pendant un maximum de 18 cycles, à moins qu’il ne soit interrompu tôt pour la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. L’administration de lénalidomide et de dexaméthasone pourrait se poursuivre jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Les patients ayant eu ce qui suit ont été exclus de l’étude: taux de clairance de la créatinine <50 mL / min, insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV de la NYHA ou infarctus du myocarde au cours des 4 derniers mois, progression de la maladie pendant le traitement par bortézomib, ou une progression au cours des 3 premiers mois du traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone, ou une progression à tout moment pendant le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone si c’était le traitement le plus récent du sujet. Les critères d’éligibilité de l’étude ont permis d’inclure un petit sous-groupe de patients atteints de myélome réfractaire au bortézomib (n = 118) ou au lénalidomide (n = 57). Les sujets inscrits ont été définis comme réfractaires à un traitement s’ils répondaient à l’un des trois critères suivants: ne pas répondre (<réponse minimale) à tout traitement; progression pendant n’importe quel régime; ou progression dans les 60 jours après l’achèvement de tout régime. Cette étude n’a pas évalué le rapport bénéfice / risque dans la population réfractaire plus large.

Le statut de la maladie et les autres caractéristiques de base étaient bien équilibrés entre les deux groupes, notamment l’âge (64 ans, 31-91 ans), le sexe (56% des hommes), le statut de performance ECOG (48% avec le statut de performance 1), des mutations génétiques à risque, constituées des sous-types génétiques t (4; 14), t (14; 16) ou délétion 17p dans ≥ 60% des cellules plasmatiques (13%), mutations génétiques à risque inconnu, incluant des sujets avec des résultats recueillies ou non analysées (47%), et la maladie de stade III de l’ISS de référence (20%). Les sujets avaient reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures (médiane de 2), y compris un traitement antérieur par le bortézomib (66%), la thalidomide (44%) et le lénalidomide (20%).

Les résultats de l’étude PX-171-009 sont résumés dans le tableau 6 et dans les figures 1 et 2.

Tableau 6. Résumé de l’analyse de l’efficacité de l’étude sur le myélome multiple récidivant PX-171-009

KRd thérapie combinée

KRd armer un

(N = 396)

Rd armer un

(N = 396)

PFS mois médiane (IC 95%)

26,3 (23,3, 30,5)

17,6 (15,0, 20,6)

HR (IC à 95%); Valeur p recto b

0,69 (0,57, 0,83); <0.0001

OS mois médiane (IC 95%)

48,3 (42,4, 52,8)

40,4 (33,6, 44,4)

HR (IC à 95%); Valeur p recto b

0,79 (0,67, 0,95); 0,0045

ORR n (%)

345 (87,1)

264 (66,7)

sCR

56 (14,1)

17 (4.3)

CR

70 (17,7)

20 (5.1)

VGPR

151 (38,1)

123 (31,1)

PR

68 (17.2)

104 (26,3)

95% CI de ORR

83,4, 90,3

61,8, 71,3

Valeur p à 1 face

<0.0001

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; PFS = survie sans progression; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance; OS = survie globale; ORR = taux de réponse global; NE = non estimable; sCR = réponse complète rigoureuse; CR = réponse complète; VGPR = très bonne réponse partielle; PR = réponse partielle; IMWG = groupe de travail international sur le myélome; EBMT = Société européenne pour la transplantation de sang et de moelle osseuse

a Tel que déterminé par un comité d’examen indépendant en utilisant les critères de réponse standard IMWG / EBMT

b Statistiquement significatif

Les patients du groupe Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone (KRd) ont présenté une amélioration de la survie sans progression (SSP) par rapport à ceux du groupe lénalidomide et dexaméthasone (Rd) (HR = 0,69, avec une valeur de p sur un côté <0,0001) représente une amélioration de 45% de la SSP ou une réduction de 31% du risque d’événement, déterminée à l’aide des critères de réponse standard du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG) / transplantation européenne de sang et de moelle osseuse (IRC).

Le bénéfice PFS de KRd a été systématiquement observé dans tous les sous-groupes, y compris les patients ≥ 75 ans (n = 96), les patients présentant un risque élevé (n = 100) ou inconnu (n = 375) et les patients avec une créatinine initiale. clairance de 30 – <50 ml / min (n = 56).

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans le myélome multiple récidivant

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; Rd = lénalidomide, dexaméthasone; PFS = survie sans progression; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance; IMWG = Groupe de travail international sur le myélome; EBMT = transplantation européenne de sang et de moelle osseuse

Remarque: Les résultats de la réponse et de la DP ont été déterminés à l’aide de critères de réponse IMWG / EBMT objectifs standard.

une étude PX-171-009

Une analyse de survie globale (OS) pré-planifiée a été réalisée après 246 décès dans le bras KRd et 267 décès dans le bras Rd. Le suivi médian était d’environ 67 mois. Un avantage statistiquement significatif dans OS a été observé chez les patients dans le bras KRd par rapport aux patients dans le bras Rd. Les patients du groupe KRd présentaient une réduction de 21% du risque de décès par rapport à ceux du groupe Rd (HR = 0,79, IC à 95%: 0,67, 0,95, p = 0,0045). La SG médiane s’est améliorée de 7,9 mois chez les patients du groupe KRd comparativement à ceux du groupe Rd (voir le tableau 6 et la figure 2).

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans le myélome multiple récidivant

KRd = Kyprolis, lénalidomide et dexaméthasone; Rd = lénalidomide et dexaméthasone; OS = survie globale; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance

une étude PX-171-009

Les patients traités avec KRd ont rapporté une amélioration de leur état de santé global, avec des scores de qualité de vie et de qualité de vie plus élevés comparés à Rd sur 18 cycles de traitement (multiplicité non ajustée p-value = 0,0001) mesurée avec EORTC QLQ-C30 , un instrument validé dans le myélome multiple.

Kyprolis en association avec la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple récurrent – étude 2011-003 (ENDEAVOR)

L’innocuité et l’efficacité de Kyprolis ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique de phase III, randomisée et ouverte sur Kyprolis plus dexaméthasone (Kd) versus bortézomib plus dexaméthasone (Vd). Un total de 929 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures ont été inclus et randomisés (464 dans le bras Kd, 465 dans le bras Vd).

Cette étude a évalué Kyprolis à une dose initiale de 20 mg / m 2 , augmentée à 56 mg / m 2 au cycle 1, jour 8, administrée deux fois par semaine pendant 3 semaines sur 4 en perfusion de 30 minutes jusqu’à progression ou toxicité inacceptable .

Les patients randomisés dans le bras Vd pouvaient recevoir le bortézomib par voie intraveineuse (n = 108) ou sous-cutanée (n = 357). Les patients suivants ont été exclus de l’étude: taux de clairance de la créatinine <15 mL / min, insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV de la NYHA, infarctus du myocarde au cours des 4 derniers mois ou fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Les critères d’éligibilité de l’étude permettaient aux patients précédemment traités par carfilzomib (n = 3) ou bortézomib (n = 502) d’être recrutés aussi longtemps que les patients présentaient au moins une réponse partielle (PR) à un traitement antérieur par inhibiteur du protéasome. en raison de la toxicité, et a eu au moins un intervalle de traitement sans inhibiteur de protéasome de 6 mois de la dernière dose.

Les caractéristiques démographiques et initiales de l’étude 2011-003 étaient bien équilibrées entre les deux groupes, y compris le traitement antérieur par le bortézomib (54%), le traitement antérieur par le lénalidomide (38%), le lénalidomide réfractaire (25%), l’âge (65 ans, extrêmes de 30 à 89 ans), sexe (51% de sexe masculin), statut de performance ECOG (45% avec indice de performance 1), mutations génétiques à haut risque, constitué des sous-types génétiques t (4; 14) ou t (14; 10% ou plus de cellules plasmatiques dépistées ou délétion 17p dans ≥ 20% des plasmocytes (23%) mutations génétiques à risque inconnu, incluant des sujets dont les résultats n’ont pas été recueillis ou analysés (9%) et la maladie de stade III de l’ISS ( 24%).

Les résultats de l’étude 2011-003 sont résumés au tableau 7.

Tableau 7. Résumé de l’analyse de l’efficacité de l’étude sur le myélome multiple récidivant 2011-003

Kd Arm

(N = 464)

Vd Arm

(N = 465)

PFS mois médiane (IC 95%) a

18,7 (15,6, NE)

9,4 (8,4, 10,4)

HR (IC à 95%); Valeur p recto b

0,533 (0,44, 0,65); <0.0001

Moyenne globale des mois de survie (IC à 95%)

47,6 (42,5, NE)

40,0 (32,6, 42,3)

HR (IC à 95%); Valeur p recto b

0,791 (0,65, 0,96); 0,010

ORR n (%) a, c

357 (76,9)

291 (62,6)

≥ CR d

58 (12,5)

29 (6.2)

≥ VGPR e

252 (54,3)

133 (28,6)

95% CI de ORR

72,8, 80,7

58,0, 67,0

Valeur p recto b

<0.0001

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib et dexaméthasone; CI = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = taux de risque; ORR = taux de réponse global; CR = réponse complète; VGPR = très bonne réponse partielle

Ces critères ont été déterminés par un comité d’examen indépendant

b Statistiquement significatif

c La réponse globale est définie comme la meilleure réponse globale de PR, VGPR, CR ou SCR

d Valeur statistiquement significative, p valeur unilatérale = 0,0005

e Valeur statistiquement significative, p valeur unilatérale = 0,0001

L’étude a montré une amélioration significative de PFS pour les patients dans le bras Kd par rapport à ceux dans le bras Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44, 0,65 [p valeur <0,0001]) (voir figure 3).

Des résultats similaires ont été observés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur par le bortézomib (HR 0,56, IC 95%: 0,44, 0,73) et des patients n’ayant pas reçu de bortézomib avant traitement (HR 0,48, IC 95%: 0,36, 0,66).

Le bénéfice PFS de Kd a été systématiquement observé dans tous les sous-groupes, y compris les patients ≥ 75 ans (n = 143), les patients présentant un risque élevé (n = 210) et les patients avec une clairance initiale de 30 – <50 mL / min (n = 128).

Chez les patients ayant reçu antérieurement du bortézomib (54%), la SSP médiane était de 15,6 mois dans le bras Kd contre 8,1 mois dans le bras Vd (HR = 0,56, IC 95%: 0,44, 0,73), le TRG était de 71,2% contre 60,3%.

Chez les patients ayant reçu le lénalidomide antérieur (38%), la SSP médiane était de 12,9 mois dans le bras Kd contre 7,3 mois dans le bras Vd (HR = 0,69, IC 95%: 0,52, 0,92), ORR de 70,1% versus 59,3%. Chez les patients réfractaires au lénalidomide (25%), la SSP médiane était de 8,6 mois dans le bras Kd contre 6,6 mois dans le bras Vd (HR = 0,80, IC 95%: 0,57, 1,11), le TRO était de 61,9% versus 54,9%.

Figure 3. Tracé de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par l’étude de l’IRC (population en intention de traiter) 2011-003

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; PFS = survie sans progression; mo = mois; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance

Une seconde analyse OS pré-planifiée a été réalisée après 189 décès dans le bras Kd et 209 décès dans le bras Vd. Au moment de l’analyse, 80% des événements ciblés étaient enregistrés. Le suivi médian était d’environ 37 mois. Un avantage statistiquement significatif a été observé chez les patients du groupe Kd par rapport aux patients du groupe Vd (HR = 0,791, IC à 95%: 0,65, 0,96, p = 0,010) (voir figure 4).

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans une étude sur le myélome multiple récidivant 2011-003

Kd = Kyprolis plus dexaméthasone; Vd = bortézomib plus dexaméthasone; OS = survie globale; mo = mois; NE = non estimable; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance

Kyprolis en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire

Une expérience clinique supplémentaire a été générée avec Kyprolis en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. L’étude PX-171-011 était une étude ouverte de phase 3 randomisée (N = 315, exposition à ≥ 3 traitements antérieurs requis). Les patients recrutés pour étudier le PX-171-011 ont été plus lourdement prétraités avec une fonction des organes et de la moelle inférieure que ceux inclus dans l’étude PX-171-009. Le PX-171-011 a évalué la monothérapie par Kyprolis par rapport à un groupe témoin (corticostéroïdes et cyclophosphamide). L’étude n’a pas atteint son critère principal d’efficacité, à savoir la démonstration de la supériorité de la monothérapie par Kyprolis sur le bras contrôle actif dans la survie globale (HR = 0,975 [IC à 95%: 0,760 à 1,249]). PX-171-003A1 était une étude de phase 2 à un seul bras (N = 266, exposition à ≥ 2 traitements antérieurs requis), ce qui correspondait à son principal critère d’évaluation de l’efficacité du TRO évalué par l’IRC (22,9%).

Électrophysiologie cardiaque

Une évaluation des effets possibles du carfilzomib sur la fonction cardiaque a été réalisée en analysant, par lecture centrale et à l’insu, l’ECG en triple chez 154 sujets atteints de tumeurs malignes avancées, y compris le myélome multiple. L’effet du carfilzomib sur la repolarisation cardiaque en utilisant l’intervalle QT avec la correction de Fridericia (intervalle QTcF) et l’analyse des relations concentration-QTc ne montrent aucun signe clair d’un effet lié à la dose. La limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95% pour l’effet prévu sur l’intervalle QTcF à la C max était de 4,8 msec. Avec la correction de Bazett (intervalle QTcB), la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) unilatéral à 95% pour l’effet prévu sur QTcB à C max était de 5,9 msec.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études réalisées avec Kyprolis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La C max et l’ASC après une perfusion intraveineuse de 2 à 10 minutes de 27 mg / m 2 étaient de 4 232 ng / mL et de 379 ng • h / mL, respectivement. Après des doses répétées de Kyprolis à 15 et 20 mg / m 2 , l’exposition systémique (ASC) et la demi-vie étaient semblables aux jours 1 et 15 ou 16 du cycle 1, suggérant qu’il n’y avait pas d’accumulation systémique de carfilzomib. À des doses comprises entre 20 et 56 mg / m 2 , il y a eu une augmentation dose-dépendante de l’exposition.

Une perfusion de 30 minutes a entraîné une demi-vie et une ASC semblables, mais une C max de 2 à 3 fois inférieure à celle observée avec une perfusion de 2 à 10 minutes de la même dose. Après une perfusion de 30 minutes de la dose de 56 mg / m 2 , l’ASC (948 ng • h / mL) était environ 2,5 fois plus élevée que celle observée à la dose de 27 mg / m 2 et la C max (2 079 ng / mL) était inférieure à celle de 27 mg / m 2 au cours de la perfusion de 2 à 10 minutes.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre d’une dose de 20 mg / m 2 de carfilzomib était de 28 L. Testé in vitro , le carfilzomib se fixait en moyenne 97% sur des concentrations de 0,4 à 4 micromoles.

Biotransformation

Le carfilzomib a été rapidement et largement métabolisé. Les métabolites prédominants mesurés dans le plasma et l’urine humains, et générés in vitro par les hépatocytes humains, étaient des fragments peptidiques et le diol du carfilzomib, suggérant que le clivage de la peptidase et l’hydrolyse des époxydes étaient les principales voies du métabolisme. Les mécanismes médiés par le cytochrome P450 ont joué un rôle mineur dans le métabolisme global du carfilzomib. Les métabolites n’ont aucune activité biologique connue.

Élimination

Après administration intraveineuse de doses ≥ 15 mg / m 2 , le carfilzomib a été rapidement éliminé de la circulation systémique avec une demi-vie de ≤ 1 heure le jour 1 du cycle 1. La clairance systémique variait de 151 à 263 L / heure et dépassait circulation sanguine hépatique, ce qui suggère que le carfilzomib a été en grande partie effacé de façon extrahépatique. Le carfilzomib est éliminé principalement par le métabolisme avec l’excrétion subséquente de ses métabolites dans l’urine.

Populations spéciales

Les analyses de pharmacocinétique de population indiquent qu’il n’y a pas d’effets de l’âge, du sexe ou de la race sur la pharmacocinétique du carfilzomib.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a évalué 33 patients atteints de tumeurs malignes avancées avancées (tumeurs solides, n = 31 ou malignités hématologiques, n = 2) ayant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN], aspartate aminotransférase [AST] ≤ LSN , n = 10), insuffisance hépatique légère (bilirubine> 1-1,5 x LSN ou AST> LSN, mais bilirubine ≤ LSN, n = 14), ou insuffisance hépatique modérée (bilirubine> 1,5-3 x LSN; 9). La pharmacocinétique du carfilzomib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine> 3 x LSN et tout AST). Kyprolis, en monothérapie, a été administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes à 20 mg / m 2 les jours 1 et 2 et à 27 mg / m 2 les jours 8, 9, 15 et 16 du cycle 1. Si toléré, les patients ont reçu 56 mg / m 2 débutant au cycle 2. L’état initial de la fonction hépatique n’a pas eu d’effet marqué sur l’exposition systémique totale (AUC dernière ) du carfilzomib après administration unique ou répétée (moyenne géométrique en ASC à la dose de 27 mg / m 2) au cycle 1, le jour 16 pour l’affaiblissement léger et modéré contre la fonction hépatique normale étaient 144.4% et 126.1%, et à la dose 56 mg / m2 dans le cycle 2, le jour 1 étaient 144.7% et 121.1%). Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée, tous présentant des tumeurs solides, les anomalies de la fonction hépatique, les effets indésirables de grade 3 et les événements indésirables graves ont été plus fréquents que les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2 ).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du carfilzomib a été étudiée dans deux études spécialisées sur l’insuffisance rénale.

La première étude a été menée chez 50 patients atteints de myélome multiple ayant une fonction rénale normale (CrCl> 80 mL / min, n = 12), légère (CrCL 50-80 mL / min, n = 12), modérée (CrCL 30-49 mL / min, n = 10), et une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL / min, n = 8), et des patients en dialyse chronique (n = 8). Kyprolis, en monothérapie, a été administré par voie intraveineuse pendant 2 à 10 minutes à des doses allant jusqu’à 20 mg / m 2 . Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez les patients suivant la dose de 15 mg / m 2 au cycle 1 et la dose de 20 mg / m 2 au cycle 2. La deuxième étude a été menée chez 23 patients atteints de myélome multiple récidivant avec une clairance de la créatinine ≥ 75 mL / min. = 13) et les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (n = 10). Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients après l’administration d’une dose de 27 mg / m 2 en perfusion de 30 minutes au cycle 1, jour 16 et à la dose de 56 mg / m 2 au cycle 2, jour 1.

Les résultats des deux études montrent que l’état de la fonction rénale n’a pas eu d’effet marqué sur l’exposition au carfilzomib après administration unique ou à doses répétées. Le rapport moyen géométrique en AUC dernier au cycle de dose de 15 mg / m2 1, jour 1 pour l’insuffisance rénale légère, modérée et sévère et la dialyse chronique par rapport à la fonction rénale normale était de 124,36%, 111,07%, 84,73% et 121,72%, respectivement. Les moyennes géométriques de l’ASC à la dernière dose de 27 mg / m 2 , jour 16, et de 56 mg / m 2, jour 1, pour l’IRCT par rapport à la fonction rénale normale étaient respectivement de 139,72% et 132,75%. Dans la première étude, le métabolite M14, un fragment peptidique et le métabolite circulant le plus abondant, a été multiplié par 2 et 3 chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère, et 7 fois chez les patients nécessitant une dialyse (selon l’ASC en dernier ) . Dans la seconde étude, les expositions à M14 étaient plus importantes (environ 4 fois) chez les sujets atteints d’IRT que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Ce métabolite n’a aucune activité biologique connue. Les événements indésirables graves liés à l’aggravation de la fonction rénale étaient plus fréquents chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal de base (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Le carfilzomib était clastogène dans le test d’aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes du sang périphérique. Le carfilzomib n’était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames) et n’était pas clastogène dans le test in vivo du micronoyau sur la moelle osseuse chez la souris.

Les singes ont reçu une dose intraveineuse unique de carfilzomib à raison de 3 mg / kg (ce qui correspond à 36 mg / m 2 et est similaire à la dose recommandée chez l’homme de 27 mg / m 2 selon la BSA). L’administration intraveineuse répétée de carfilzomib à raison de 2 mg / kg / dose chez le rat et de 2 mg / kg / dose chez le singe en utilisant des schémas posologiques similaires à ceux utilisés cliniquement a entraîné des mortalités dues à des toxicités. dans le système cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, fibrose cardiaque, accumulation de liquide péricardique, hémorragie cardiaque / dégénérescence), gastro-intestinal (nécrose / hémorragie), rénal (glomérulonéphropathie, nécrose tubulaire, dysfonctionnement) et pulmonaire (hémorragie / inflammation). La dose de 2 mg / kg / dose chez le rat est environ la moitié de la dose recommandée chez l’humain de 27 mg / m 2 selon la BSA. La dose non toxique la plus élevée de 0,5 mg / kg chez les singes a provoqué une inflammation interstitielle dans le rein ainsi qu’une légère glomérulopathie et une légère inflammation cardiaque. Ces résultats ont été rapportés à 6 mg / m 2, ce qui est inférieur à la dose recommandée chez l’homme de 27 mg / m 2 .

Les études de fertilité avec carfilzomib n’ont pas été menées. Aucun effet sur les tissus reproducteurs n’a été noté durant les études de toxicité de 28 jours sur les rats et les singes à doses répétées ou dans les études de toxicité chronique sur les rats et les singes sur 9 mois. Le carfilzomib a causé une toxicité embryo-fœtale chez les lapines gravides à des doses plus faibles que chez les patients recevant la dose recommandée. Le carfilzomib administré à des rates gravides pendant la période d’organogenèse n’était pas tératogène à des doses allant jusqu’à 2 mg / kg / jour, soit environ la moitié de la dose recommandée chez les humains de 27 mg / m 2, d’ après la BSA.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Betadex sulfobutyléther sodique

Acide citrique anhydre (E330)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Kyprolis poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

6.3 Durée de conservation

Flacon de poudre (non ouvert)

3 années.

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation des solutions reconstituées dans le flacon, la seringue ou la poche intraveineuse a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C ou pendant 4 heures à 25 ° C. Le temps écoulé entre la reconstitution et l’administration ne doit pas dépasser 24 heures.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans le carton d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Kyprolis 10 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon en verre transparent de type I de 10 ml, fermé par un bouchon en élastomère laminé de fluoropolymère et un joint en aluminium avec un bouchon en plastique bleu clair.

Kyprolis 30 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon en verre transparent de 30 ml de type I, fermé par un bouchon en élastomère laminé de fluoropolymère et un joint en aluminium avec un bouchon en plastique orange.

Kyprolis 60 mg poudre pour solution pour perfusion

Flacon de 50 ml en verre transparent de type I, fermé avec un bouchon en élastomère laminé de fluoropolymère et un joint en aluminium avec un bouchon en plastique violet.

Taille de l’emballage d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution et préparation pour l’administration intraveineuse

Les flacons Kyprolis ne contiennent aucun agent de conservation antimicrobien et sont destinés à un usage unique. Une bonne technique aseptique doit être observée.

La solution reconstituée contient du carfilzomib à une concentration de 2 mg / mL. Lisez les instructions de préparation complètes avant la reconstitution.

1. Retirez le flacon du réfrigérateur juste avant l’utilisation.

2. Calculer la dose (mg / m 2 ) et le nombre de flacons de Kyprolis requis en utilisant l’ASB du patient au départ. Les patients avec une BSA supérieure à 2,2 m 2 devraient recevoir une dose basée sur une BSA de 2,2 m 2 . Des ajustements de dose ne doivent pas être effectués pour des changements de poids ≤ 20%.

3. Utiliser seulement une aiguille de calibre 21 ou plus (aiguille de 0,8 mm ou plus) pour reconstituer aseptiquement chaque flacon en injectant lentement 5 ml (pour flacon de 10 mg), 15 ml (flacon de 30 mg) ou 29 ml ( pour flacon de 60 mg) de l’eau stérile pour préparations injectables à travers le bouchon et diriger la solution sur le MUR INTÉRIEUR DE LA FIOLE afin de minimiser la formation de mousse.

4. Remuez doucement et / ou inversez lentement le flacon pendant environ 1 minute, ou jusqu’à dissolution complète. Ne pas secouer. En cas de formation de mousse, laisser la solution se déposer dans le flacon jusqu’à ce que le moussage disparaisse (environ 5 minutes) et que la solution soit limpide.

5. Inspecter visuellement les particules et la décoloration avant l’administration. Le produit reconstitué doit être une solution limpide, incolore à légèrement jaune et ne doit pas être administré si une décoloration ou des particules sont observées.

6. Jetez toute partie inutilisée restant dans le flacon.

7. Kyprolis peut être administré directement par perfusion intraveineuse ou éventuellement administré dans un sac intraveineux. Ne pas administrer par poussée ou bolus intraveineux.

8. Lors de l’administration dans un sac intraveineux, utiliser uniquement une aiguille de calibre 21 ou plus (aiguille de diamètre externe 0,8 mm ou plus petit) pour prélever la dose calculée du flacon et la diluer dans un sac intraveineux de 50 ou 100 ml contenant 5% de glucose solution pour injection.

Disposition

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1060/002

EU / 1/15/1060/003

EU / 1/15/1060/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

Avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.