Kyntheum 210 mg solution pour injection


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Kyntheum 210 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie contient 210 mg de brodalumab dans une solution de 1,5 ml.

1 ml de solution contient 140 mg de brodalumab.

Le brodalumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection)

La solution est claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune et exempte de particules.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kyntheum est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Kyntheum est destiné à être utilisé sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.

Posologie

La dose recommandée est de 210 mg administrés par injection sous-cutanée aux semaines 0, 1 et 2 suivies de 210 mg toutes les 2 semaines.

Il faut envisager d’interrompre le traitement chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement après 12 à 16 semaines de traitement. Certains patients avec réponse partielle initiale peuvent ensuite améliorer avec un traitement continu au-delà de 16 semaines.

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale et hépatique

Kyntheum n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Kyntheum chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Kyntheum est administré par injection sous-cutanée. Chaque seringue préremplie est à usage unique seulement. Kyntheum ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est tendre, meurtrie, rouge, dure, épaisse, squameuse ou affectée par le psoriasis. La seringue préremplie ne doit pas être agitée.

Après une formation appropriée en technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter Kyntheum lorsque cela est jugé approprié par un médecin. Les patients doivent recevoir l’ordre d’injecter la quantité complète de Kyntheum conformément aux instructions fournies dans la notice. Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La maladie de Crohn active.

Infections actives cliniquement importantes (par ex. Tuberculose active, voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

la maladie de Crohn

Il y a des données limitées chez les patients ayant des antécédents de maladie de Crohn. Soyez prudent lorsque vous prescrivez Kyntheum à des patients ayant des antécédents de maladie de Crohn. Les patients ayant des antécédents de maladie de Crohn doivent être suivis pour les signes et les symptômes de la maladie de Crohn active. Si les patients développent une maladie de Crohn active, le traitement doit être arrêté définitivement.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires, y compris un suicide, ont été signalés chez des patients traités par Kyntheum. La majorité des patients ayant un comportement suicidaire avaient des antécédents de dépression et / ou d’idées ou de comportements suicidaires. Une association causale entre le traitement par Kyntheum et un risque accru d’idées et de comportements suicidaires n’a pas été établie.

Le risque et le bénéfice du traitement par Kyntheum doivent être soigneusement pesés pour les patients ayant des antécédents de dépression et / ou d’idées ou de comportements suicidaires, ou pour les patients qui développent de tels symptômes. Les patients, les soignants et les familles devraient être avisés de la nécessité d’être vigilants face à l’apparition ou à l’aggravation de la dépression, des idées suicidaires, de l’anxiété ou d’autres changements d’humeur. Ils devraient communiquer avec leur fournisseur de soins de santé. Si un patient souffre de symptômes de dépression nouveaux ou qui s’aggravent et / ou si des idées ou des comportements suicidaires sont identifiés, il est recommandé d’interrompre le traitement par Kyntheum.

Infections

Kyntheum peut augmenter le risque d’infections.

Au cours de la période d’essai clinique contrôlée par placebo de 12 semaines chez les patients atteints de psoriasis, des infections graves ont été observées chez 0,5% des patients recevant Kyntheum (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de Kyntheum chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents d’infection récurrente. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évocateurs d’une infection surviennent. Si un patient développe une infection grave, le patient doit être étroitement surveillé et Kyntheum ne doit pas être administré jusqu’à ce que l’infection se résorbe.

Aucun cas de tuberculose active n’a été signalé lors des essais cliniques. Cependant, Kyntheum ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose active. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l’initiation de Kyntheum chez les patients atteints de tuberculose latente.

Réduction du nombre absolu de neutrophiles

Au cours de la période d’essai clinique contrôlée par placebo de 12 semaines chez les patients atteints de psoriasis, une diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN) a été observée chez 5,6% des patients recevant Kyntheum, qui était généralement transitoire et réversible. Les grades 3 et 4 ont été observés occasionnellement. Aucune des diminutions de l’ANC de grade 3 ou 4 chez les patients atteints de psoriasis n’était associée à une infection grave (voir également rubrique 4.8).

Vaccinations

Il est recommandé que les patients soient mis au courant de toutes les immunisations conformément aux directives d’immunisation locales avant de commencer le traitement par Kyntheum. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec Kyntheum (voir rubrique 4.5). Aucune donnée n’est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou le risque d’infection ou de transmission d’infection après l’administration de vaccins vivants chez des patients recevant Kyntheum.

Vaccination des nourrissons

La vaccination des nourrissons avec des vaccins vivants après une exposition au troisième trimestre à Kyntheum doit être discutée avec un médecin (voir également rubrique 4.6).

Traitement immunosuppresseur concomitant

L’innocuité et l’efficacité de Kyntheum en association avec des immunosuppresseurs, y compris des produits biologiques, ou la photothérapie n’ont pas été évaluées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec Kyntheum (voir rubrique 4.4).

La formation d’enzymes CYP450 peut être altérée par des taux accrus de certaines cytokines (par exemple IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) au cours d’une inflammation chronique. Bien qu’un rôle de l’interleukine (IL) -17A et de l’IL-17RA dans la régulation des enzymes du CYP450 n’ait pas été signalé, l’effet du brodalumab sur l’activité du CYP3A4 / 3A5 a été évalué dans une étude d’interaction maladie-médicament.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, une seule dose sous-cutanée de 210 mg de brodalumab a augmenté de 24% l’exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4 / 3A5. Compte tenu de l’ampleur de la variation de l’exposition au midazolam, aucun ajustement posologique des substrats du CYP3A4 / 3A5 n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Kyntheum.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 12 semaines après le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du brodalumab chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

On sait que l’IgG2 humaine traverse la barrière placentaire et que le brodalumab est une IgG2 humaine; par conséquent, le brodalumab a le potentiel d’être transmis de la mère au fœtus en développement. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kyntheum pendant la grossesse.

Comme le métabolisme du brodalumab est inconnu chez les nourrissons, le risque pour l’exposition du nourrisson aux vaccins vivants après l’exposition au Kynthium au troisième trimestre devrait être discuté avec un médecin.

Allaitement maternel

On ignore si le brodalumab est excrété dans le lait maternel. Le brodalumab est un anticorps monoclonal qui devrait être présent dans le premier lait et à faible dose par la suite.

Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par Kyntheum doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet du brodalumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles et sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité et la morphologie (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kyntheum n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez tous les patients traités par Kyntheum étaient l’arthralgie (4,6%), les maux de tête (4,3%), la fatigue (2,6%), la diarrhée (2,2%) et la douleur oropharyngée (2,1%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques (Tableau 1) sont listés par classe d’organe système (SOC) MedDRA. Dans chaque SOC, les effets indésirables sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque réaction indésirable est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1 / 100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

Tableau 1: Liste des effets indésirables dans les essais cliniques

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Grippe

Infections de la teigne (y compris tinea pedis, pityriasis versicolor, tinea cruris)

Rare

Infections à Candida (y compris les infections buccales, génitales et œsophagiennes)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Neutropénie

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Troubles oculaires

Rare

Conjonctivite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Douleur oropharyngée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La diarrhée

La nausée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue

Réactions au site d’injection (y compris érythème au site d’injection, douleur, prurit, ecchymose, hémorragie)

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Au cours de la période d’essai de 12 semaines contrôlée par placebo dans le psoriasis en plaques, des infections ont été signalées chez 25,4% des patients traités par Kyntheum comparativement à 23,4% des patients traités par placebo. La majorité des infections consistaient en une rhinopharyngite, une infection des voies respiratoires supérieures, une pharyngite, des infections des voies urinaires, une bronchite et une grippe, qui ne nécessitaient pas l’arrêt du traitement. Des infections graves sont survenues chez 0,5% des patients traités par Kyntheum et chez 0,2% des patients sous placebo. Des taux plus élevés d’infections fongiques, principalement des infections bénignes de la peau et des candidoses muqueuses, ont été observés chez les patients atteints de maladie de Kyntheum par rapport aux patients recevant le placebo, respectivement 1,8% et 0,9%. Un cas grave de méningite cryptococcique et un cas grave d’infection à coccidioïdie ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Au cours de la semaine 52, les taux d’événements corrigés de l’exposition (pour 100 patients-années) pour les infections étaient de 114,6 pour les patients traités avec Kyntheum et de 118,1 pour les patients traités avec l’ustekinumab. Les taux d’événements corrigés de l’exposition (pour 100 patients-années) pour les infections graves étaient de 1,3 chez les patients traités par Kyntheum et de 1,0 chez les patients traités par l’ustekinumab.

Neutropénie

Au cours des essais cliniques de 12 semaines contrôlés par placebo, une neutropénie a été rapportée chez 0,8% des patients traités par Kyntheum par rapport à 0,5% des patients traités par placebo. La plupart des effets indésirables des neutropénies associées à Kyntheum ont été légers, transitoires et réversibles.

Une neutropénie de grade 3 et 4 a été rapportée chez 0,4% des patients recevant Kyntheum par rapport à 0,2% des patients ayant reçu l’ustekinumab et aucune chez les patients recevant le placebo. Aucune infection grave n’a été associée à une neutropénie.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre le brodalumab sont apparus chez 2,7% (122/4461) des patients traités par Kyntheum pendant 52 semaines dans les essais cliniques sur le psoriasis (0,3% de ces patients avaient des anticorps anti-brodalumab au départ). Parmi ces patients, aucun n’avait d’anticorps neutralisants.

Aucun signe d’altération du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou du profil d’innocuité n’a été associé au développement d’anticorps anti-brodalumab.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 700 mg par voie intraveineuse ont été administrées dans des essais cliniques sans preuve de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction indésirable et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine, code ATC: L04AC12

Mécanisme d’action

Le brodalumab est un anticorps monoclonal IgG2 monoclonal humain recombinant qui se lie avec une forte affinité pour l’IL-17RA humaine et qui bloque les activités biologiques des cytokines pro-inflammatoires IL-17A, IL-17F, hétérodimère IL-17A / F et IL-25, entraînant une inhibition de l’inflammation et des symptômes cliniques associés au psoriasis. L’IL-17RA est une protéine exprimée sur la surface cellulaire et est un composant requis des complexes récepteurs utilisés par plusieurs cytokines de la famille IL-17. Il a été rapporté que les concentrations de cytokines de la famille IL-17 augmentent dans le psoriasis. Les hétérodimères IL-17A, IL-17F et IL-17A / F ont des activités pléiotropiques, notamment l’induction de médiateurs pro-inflammatoires tels que IL-6, GROα et G-CSF provenant de cellules épithéliales, de cellules endothéliales et de fibroblastes favorisant l’inflammation tissulaire. Le blocage de l’IL-17RA inhibe les réponses induites par les cytokines de l’IL-17, ce qui entraîne la normalisation de l’inflammation de la peau.

Effets pharmacodynamiques

Des niveaux élevés d’expression du gène de l’IL-17A, de l’IL-17C et de l’IL-17F sont trouvés dans les plaques psoriasiques. Niveaux élevés d’expression de IL-12B et IL-23A, les gènes pour les deux sous-unités de IL-23, un activateur en amont de l’expression IL-17A et IL-17F, sont également trouvés dans les plaques psoriasiques. Il a été démontré que le traitement par Kyntheum chez les patients atteints de psoriasis diminue les niveaux d’IL-17A et les marqueurs de la prolifération cellulaire et de l’épaisseur épidermique dans les biopsies cutanées lésionnelles jusqu’à 12 semaines après le traitement.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité de Kyntheum ont été évaluées chez 4373 patients adultes atteints de psoriasis en plaques au cours de trois essais cliniques multinationaux, randomisés, en double aveugle, de phase 3, contrôlés par placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 et AMAGINE-3). AMAGINE-2 et AMAGINE-3 étaient également des médicaments de comparaison actifs (ustekinumab). Les trois essais comprenaient une phase d’induction contrôlée par placebo de 12 semaines, une durée en double aveugle de 52 semaines et une extension à long terme en mode ouvert.

Les patients inscrits étaient des candidats pour une thérapie systémique, y compris la photothérapie, les thérapies systémiques biologiques et non-biologiques. Environ 21% des patients avaient des antécédents d’arthrite psoriasique. Environ 30% des patients avaient déjà reçu un biologique et 12% des patients étaient des échecs biologiques.

Les patients étaient principalement des hommes (69%) et blancs (91%), avec un âge moyen de 45 ans (18 à 86 ans), dont 6,1% étaient âgés de plus de 65 ans et 0,3% avaient plus de 75 ans. Dans les groupes de traitement, le score initial de l’indice de sévérité du psoriasis (PASI) variait de 9,4 à 72 (médiane: 17,4) et la surface corporelle impliquée au départ (BSA) variait de 10 à 97 (médiane: 21). Le score initial d’évaluation globale du médecin (sPGA) basique variait de «3 (modéré)» (58%) à «5 (très sévère)» (5%).

AMAGINE-1 a été menée chez 661 patients. L’essai comprenait une phase d’induction de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une phase de retrait et de retraitement en double insu jusqu’à 52 semaines. Les patients randomisés à Kyntheum ont reçu 210 mg ou 140 mg à la semaine 0 (jour 1), à la semaine 1 et à la semaine 2, suivies de la même dose toutes les 2 semaines. À la semaine 12, les patients initialement randomisés pour Kyntheum qui ont obtenu un succès en sPGA (0 ou 1) ont été re-randomisés pour recevoir soit un placebo, soit un Kyntheum continu à leur dose d’induction. Les patients initialement randomisés au placebo et ceux qui ne répondaient pas aux critères de re-randomisation ont reçu Kyntheum 210 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 12. Le traitement était disponible à ou après la semaine 16 pour les patients avec retour de la maladie. semaines de retraitement.

AMAGINE-2 et AMAGINE-3 étaient des essais contrôlés par placebo et ustekinumab identiques menés respectivement chez 1831 et 1881 patients. Les deux essais comprenaient une phase d’induction de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo et par ustekinumab suivie d’une phase de maintien en double aveugle jusqu’à 52 semaines. Les patients randomisés à Kyntheum dans la phase d’induction ont reçu 210 mg ou 140 mg à la semaine 0 (jour 1), la semaine 1 et la semaine 2 suivie par la même dose toutes les 2 semaines. Les patients randomisés en ustekinumab ont reçu 45 mg pour les patients ≤ 100 kg et 90 mg pour les patients> 100 kg aux semaines 0, 4 et 16, suivies de la même dose toutes les 12 semaines. À la 12e semaine, les patients initialement randomisés à Kyntheum ont été randomisés pour recevoir soit 210 mg toutes les 2 semaines, soit 140 mg toutes les 2 semaines, soit 140 mg toutes les 4 semaines ou 140 mg toutes les 8 semaines pendant la phase d’entretien. À partir de la 12e semaine, les patients du groupe ustekinumab ont continué à recevoir l’ustékinumab et ont ensuite reçu 210 mg de Kyntheum toutes les 2 semaines à la semaine 52. Le traitement de secours était disponible à ou après la semaine 16 pour les patients présentant une réponse inadéquate sPGA ≥ 3 ou une sPGA persistante de 2 sur au moins une période de 4 semaines.

Tableau 2: Aperçu des principaux résultats d’efficacité

AMAGINE-1

AMAGINE-2 et AMAGINE-3

Placebo

Kyntheum

210 mg Q2W

Placebo

Kyntheum

210 mg Q2W

Ustekinumab

n- randomisé

220

222

624

1236

613

n -complété Semaine 12

209

212

601

1205

594

n -in maintenance

84

83

N / A

339

590

Semaine n- complétée 52

2

74

N / A

236

300

PASI

Score PASI Baseline (moyenne ± SD)

19,7 ± 7,7

19,4 ± 6,6

20,2 ± 8,4

20,3 ± 8,3

20,0 ± 8,4

PASI 75 Semaine 12 (%)

3

83 *

7

86 *

70 *

PASI 75 Semaine 52 (%)

0

87 *

N / A

65

48

sPGA (%)

sPGA 0 ou 1 semaine 12

1

76 *

4

79 *

59 *

sPGA 0 ou 1 semaine 52

0

83 *

N / A

65

45

PSI

Score PSI Baseline (moyenne ± SD)

19,0 ± 6,7

18,9 ± 6,7

18,8 ± 6,9

18,7 ± 7,0

18,8 ± 6,9

Répondeur PSI Semaine 12 (%)

4

61 *

7

64 *

54 *

Q2W = toutes les 2 semaines

PSI = Inventaire des symptômes du psoriasis. Répondeur PSI: score total ≤ 8 sans score d’item> 1; SD: écart-type.

L’imputation par non-répondeur est utilisée pour imputer des données manquantes.

En raison de la re-randomisation à d’autres schémas de dose explorés, le maintien n-in est nettement inférieur à n-randomisé dans plusieurs bras. La phase d’entretien d’AMAGINE-2 et de -3 n’incluait pas de placebo.

* Valeur p vs placebo correspondant, ajusté pour les facteurs de stratification <0,001

La réponse PASI 75 à 2 semaines variait entre 20% et 25% dans les essais de phase 3, comparativement au placebo (0% à 0,6%) et à l’ustekinumab (3% à 3,5%).

Figure 1: PASI 100 pendant la phase d’induction et de maintenance de Kyntheum et d’ustekinumab (AMAGINE-2 et AMAGINE-3, regroupés)

N = nombre de patients, présentés au départ, à la semaine 12 et à la semaine 52

Q2W = toutes les 2 semaines

* Les patients ont reçu de l’ustekinumab pendant la phase d’induction et ont continué à prendre de l’ustekinumab pendant la phase d’entretien.

** Les patients ont reçu Kyntheum 210 mg toutes les 2 semaines dans la phase d’induction et re-randomisés à Kyntheum 210 mg toutes les 2 semaines dans la phase de maintenance

NRI = Imputation des non-répondeurs

Dans les trois essais cliniques, l’examen de l’âge, du sexe, de la race, de l’utilisation d’anté systémique ou de photo-thérapie, l’utilisation de produits biologiques antérieurs et les échecs biologiques n’identifiaient pas de différences dans tous les critères d’évaluation clés [PASI 75, PASI 100, sPGA 0 ou 1), et sPGA clear (0)] à Kyntheum parmi ces sous-groupes.

Outre les principaux critères d’efficacité, des améliorations cliniquement importantes ont été observées dans l’indice de sévérité du cuir chevelu psoriasis (PSSI) à la semaine 12 (AMAGINE-1) et dans l’indice de sévérité du psoriasis des ongles (NAPSI) aux semaines 12 et 52 (AMAGINE-1, -2 et -3).

Qualité de vie / résultats rapportés par le patient

La proportion de patients ayant obtenu un score PSI de 0 (pas du tout) ou 1 (léger) sur chaque item (démangeaison, brûlure, picotement, douleur, rougeur, desquamation, fissuration et desquamation) à la semaine 12 est montré dans le tableau 2.

Le pourcentage de patients qui ont obtenu un score DLQI (Dermatology Life Quality Index) à la semaine 12 était de 56%, 61%, 59% dans le groupe Kyntheum 210 mg et 5%, 5%, 7% dans le groupe placebo dans AMAGINE-1, -2 et -3, respectivement (valeur p ajustée <0,001) et 44% dans les groupes ustekinumab (AMAGINE-2 et -3).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des essais avec Kyntheum sur le psoriasis en plaques dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

D’après la modélisation pharmacocinétique de population, le taux d’accumulation estimé après 20 semaines de traitement est 2,5 fois plus élevé. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques modérés à sévères suivant une administration sous-cutanée unique de Kyntheum à 210 mg, la concentration sérique maximale moyenne (C max ) était de 13,4 mcg / ml (écart type [SD] = 7,29 mcg / ml). La durée médiane jusqu’à la concentration maximale (T max ) était de 3,0 jours (extrêmes: 2,0 à 4,0 jours) et la surface moyenne sous la courbe du temps de concentration jusqu’à la dernière concentration mesurable (AUC dernière ) était de 111 mcg * jour / ml (ET = 64,4 mcg * jour / ml). La biodisponibilité sous-cutanée du brodalumab estimée par la modélisation pharmacocinétique de population était de 54,7% (erreur-type relative [ERS] = 4,25%).

Les paramètres pharmacocinétiques observés pendant l’état d’équilibre (semaines 10-12) étaient les suivants: la zone d’état d’équilibre moyenne sous l’intervalle de temps de concentration (AUC tau ) était de 227,4 mcg * jour / ml (DS = 191,7 mcg * jour / ml ) correspondant à la concentration moyenne (C av, ss ) de 16,2 mcg / ml, Cmax moyenne était de 20,9 mcg / ml (ET = 17,0 mcg / ml) et la concentration sérique minimale moyenne ( creux C) de la semaine 12 était de 9,8 mcg / ml ( SD = 11,2 mcg / ml).

Distribution

D’après la modélisation pharmacocinétique de la population, le volume de distribution estimatif moyen du brodalumab à l’état d’équilibre était d’environ 7,24 L.

Biotransformation

En tant qu’anticorps monoclonal humain IgG2, le brodalumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés via des voies cataboliques d’une manière similaire à l’IgG endogène.

Élimination

À la suite d’administrations sous-cutanées de 210 mg, le brodalumab présente une pharmacocinétique non linéaire typique d’un anticorps monoclonal qui subit une élimination médicamenteuse à médiation par la cible.

La clairance du brodalumab diminue avec l’augmentation de la dose et l’exposition augmente de façon proportionnelle à la dose. Pour une augmentation de la dose de brodalumab de SC de trois fois de 70 à 210 mg, le Cmax de brodalumab à l’état d’équilibre et l’ASC0 -t augmentent respectivement d’environ 18 et 25 fois.

Après une administration sous-cutanée unique de 210 mg de brodalumab chez des patients atteints de psoriasis en plaques, la clairance apparente (CL / F) est de 2,95 L / jour.

La modélisation pharmacocinétique de population a prédit que les concentrations sériques de brodalumab étaient inférieures à la limite de quantification (0,05 mcg / ml) 63 jours après l’arrêt de l’administration de 210 mg de brodalumab à l’état d’équilibre administré toutes les 2 semaines chez 95% des patients. Cependant, les concentrations de brodalumab inférieures au LLOQ (limite inférieure de quantification) étaient associées à une occupation des récepteurs de l’IL-17 allant jusqu’à 81%.

D’après la modélisation pharmacocinétique de population, la demi-vie estimée du brodalumab était de 10,9 jours à l’état d’équilibre toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée de 210 mg.

Impact du poids sur la pharmacocinétique

La modélisation pharmacocinétique de population a indiqué que l’exposition diminuait à mesure que le poids corporel augmentait. Aucun ajustement de dose n’est recommandé.

Patients âgés

La modélisation pharmacocinétique de la population a indiqué que l’âge n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique du brodalumab, qui était co-fondée sur 259 (6%) patients âgés de 65-74 ans et 14 (0,3%) patients ≥75 ans, dans un total de Population PK de 4271 patients atteints de psoriasis en plaques.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. L’élimination rénale du brodalumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et de conséquence mineure. Le brodalumab devrait principalement être éliminé par catabolisme et l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance.

D’autres populations

La pharmacocinétique du brodalumab était similaire chez les patients japonais et non japonais atteints de psoriasis.

L’analyse de pharmacocinétique de population a indiqué que le sexe n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique du brodalumab.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Un modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique de population, développé en utilisant toutes les données disponibles, a indiqué qu’à une dose de 210 mg toutes les 2 semaines, 90% des patients conserveraient une concentration résiduelle supérieure à la valeur estimée de IC1 de 1,51 mcg / ml. Sur la base d’une analyse descriptive exploratoire, aucune relation n’a été observée entre l’exposition et l’incidence d’infections et d’infestations graves, d’infections à candida, d’infections virales et d’événements suicidaires d’idéation et de comportement. L’analyse de la relation exposition-réponse indique que des concentrations plus élevées de brodalumab sont liées à une meilleure réponse PASI et sPGA.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme basé sur des études conventionnelles de toxicité à doses répétées (y compris les paramètres pharmacologiques d’innocuité et l’évaluation des paramètres liés à la fertilité) et la toxicité pour la reproduction et le développement.

Des études de cancérogénicité n’ont pas été menées avec le brodalumab. Cependant, aucun changement prolifératif n’a été observé chez les singes cynomolgus recevant des doses sous-cutanées hebdomadaires de 90 mg / kg de brodalumab pendant 6 mois (exposition aux AUC 47 fois plus élevée que chez les patients recevant 210 mg de Kyntheum toutes les 2 semaines). Le potentiel mutagène du brodalumab n’a pas été évalué; Cependant, les anticorps monoclonaux ne devraient pas altérer l’ADN ou les chromosomes.

Chez les singes cynomolgus, aucun effet n’a été observé sur les organes reproducteurs mâles et femelles et sur la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes après administration de brodalumab à des doses allant jusqu’à 90 mg / kg une fois par semaine pendant 6 mois (exposition aux AUC jusqu’à 47 fois chez les patients humains recevant Kyntheum 210 mg toutes les 2 semaines).

Chez les singes cynomolgus, aucun effet sur le développement embryofœtal ou postnatal (jusqu’à 6 mois) n’a été observé lorsque le brodalumab a été administré par voie sous-cutanée pendant toute la grossesse à des niveaux d’exposition jusqu’à 27 fois supérieurs à ceux obtenus chez des patients humains recevant Kyntheum 210 mg. 2 semaines en fonction de l’aire sous la courbe de concentration (ASC). Les concentrations sériques chez les nourrissons de singes et chez les lapins fœtaux indiquaient un passage considérable du brodalumab de la mère au fœtus à la fin de la grossesse.

Chez les singes cynomolgus, après administration hebdomadaire de brodalumab à des doses allant jusqu’à 90 mg / kg pendant 6 mois, les effets du brodalumab ont été limités aux réactions au site d’injection et à l’inflammation cutanéo-muqueuse. Il n’y avait pas d’effets sur l’immunophénotypage du sang périphérique et le test de réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T. Dans un test de tolérance locale chez le lapin, un œdème modéré à sévère a été observé après injection sous-cutanée d’une formulation contenant du brodalumab à la concentration clinique de 140 mg / ml.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Proline

Glutamate

Polysorbate 20

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Kyntheum peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 ° C) une fois, dans l’emballage extérieur, pendant une période unique maximale de 14 jours. Une fois que Kyntheum a été retiré du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (jusqu’à 25 ° C), il doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1,5 ml de solution dans une seringue préremplie en verre de type I avec aiguille en acier inoxydable 27G x ½ “, recouverte d’un capuchon d’aiguille en élastomère.

Kyntheum est disponible en boîtes unitaires contenant 2 seringues pré-remplies et en multipacks contenant 6 seringues préremplies (3 boîtes de 2).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Kyntheum est une solution stérile pour injection dans une seringue pré-remplie. Chaque seringue préremplie est à usage unique seulement. Les «instructions d’utilisation» doivent être consultées pour des instructions détaillées sur l’administration de Kyntheum.

Pour éviter l’inconfort au site d’injection, il faut laisser au moins 30 minutes pour que la seringue préremplie atteigne la température ambiante avant l’injection. La seringue préremplie ne doit pas être réchauffée d’une autre manière. La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Le capuchon d’aiguille gris sur la seringue préremplie ne doit pas être retiré tout en permettant d’atteindre la température ambiante.

Kyntheum devrait être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l’administration. Kyntheum est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, exempte de particules. Ce médicament ne doit pas être utilisé si la solution est trouble ou décolorée ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules.

La seringue préremplie ne doit pas être utilisée si elle a été déposée sur une surface dure.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

LEO Pharma A / S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1155/001

EU / 1/16/1155/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 juillet 2017

10. Date de révision du texte

12 septembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.