Kyleena 19,5 mg système de livraison intra-utérin


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1. Nom du médicament

Kyleena 19,5 mg système de livraison intra-utérin.

2. Composition qualitative et quantitative

Le système d’administration intra-utérin contient 19,5 mg de lévonorgestrel.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Pour plus de détails sur les taux de libération, voir la section 5.2.

3. Forme pharmaceutique

Système de livraison intra-utérin (IUS).

Le produit se compose d’un noyau de médicament blanchâtre ou jaune pâle recouvert d’une membrane semi-opaque, qui est monté sur la tige verticale d’un corps en T. En outre, la tige verticale contient un anneau d’argent situé à proximité des bras horizontaux. Le corps en T blanc a une boucle à une extrémité de la tige verticale et deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Les fils de retrait de couleur bleue sont attachés à la boucle. La tige verticale de l’IUS est chargée dans le tube d’insertion à l’extrémité de l’inséreuse. Le dispositif d’insertion consiste en une poignée et un curseur intégrés à la bride, à la serrure, au tube d’insertion pré-plié et au piston. Les filets de retrait sont situés dans le tube d’insertion et la poignée.

Dimensions de Kyleena: 28 x 30 x 1.55 mm

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Contraception jusqu’à 5 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Kyleena est inséré dans la cavité utérine et est efficace jusqu’à 5 ans.

Insertion et retrait / remplacement

Il est recommandé que Kyleena ne soit inséré que par des médecins / professionnels de la santé expérimentés dans les insertions IUS et / ou ayant suivi une formation sur la procédure d’insertion de Kyleena.

Kyleena doit être inséré dans la cavité utérine dans les 7 jours suivant le début de la menstruation. Kyleena peut être remplacé par un nouveau système à tout moment du cycle. Kyleena peut également être inséré immédiatement après un avortement au premier trimestre.

Les insertions post-partum doivent être différées jusqu’à ce que l’utérus soit entièrement involué, mais pas plus tôt que 6 semaines après l’accouchement. Si l’involution est considérablement retardée, envisager d’attendre jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.

En cas d’insertion difficile et / ou de douleur ou de saignement exceptionnel pendant ou après l’insertion, la possibilité de perforation doit être envisagée et des mesures appropriées doivent être prises, telles qu’un examen physique et une échographie. L’examen physique peut ne pas être suffisant pour exclure une perforation partielle.

Kyleena se distingue des autres SIU par la combinaison de la visibilité de l’anneau d’argent sur les ultrasons et de la couleur bleue des fils de retrait. Le cadre en T de Kyleena contient du sulfate de baryum qui le rend visible aux rayons X.

Kyleena est retiré en tirant doucement sur les fils avec une pince. Si les fils ne sont pas visibles et que le système se trouve dans la cavité utérine lors de l’examen échographique, il peut être retiré à l’aide d’une pince étroite. Cela peut nécessiter une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale.

Le système devrait être retiré au plus tard à la fin de la cinquième année. Si la femme souhaite continuer à utiliser la même méthode, un nouveau système peut être inséré immédiatement après le retrait du système d’origine.

Si une grossesse n’est pas désirée, l’exérèse doit être effectuée dans les 7 jours suivant le début des règles, à condition que la femme ait des règles régulières. Si le système est enlevé à un autre moment pendant le cycle ou si la femme n’a pas de règles normales et que la femme a eu des rapports sexuels dans la semaine, elle court un risque de grossesse. Pour assurer une contraception continue, un nouveau système doit être immédiatement inséré ou une méthode alternative de contraception doit être mise en place.

Après l’enlèvement de Kyleena, le système devrait être examiné pour s’assurer qu’il est intact.

Personnes âgées

Kyleena n’est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes ménopausées.

Insuffisance hépatique

Kyleena n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique. Kyleena est contre-indiqué chez les femmes présentant une maladie hépatique aiguë ou une tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Kyleena n’a pas été étudié chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce produit avant la ménarche n’est pas indiquée. Pour les données sur la sécurité et l’efficacité chez les adolescents, voir rubrique 5.1.

Méthode d’administration

Pour être inséré par un professionnel de la santé en utilisant une technique aseptique.

Kyleena est fourni dans un emballage stérile à l’intérieur d’un dispositif d’insertion intégré permettant le chargement d’une seule main. Le paquet ne doit pas être ouvert avant d’être nécessaire pour l’insertion. Ne pas restériliser. Comme fourni, Kyleena est à usage unique seulement. Ne pas utiliser si le blister est endommagé ou ouvert. Ne pas insérer après la date de péremption mentionnée sur la boîte et le blister après EXP.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Kyleena est fourni avec une carte de rappel du patient dans l’emballage extérieur. Complétez la carte de rappel du patient et donnez-la au patient après l’insertion.

Préparation à l’insertion

– Examiner le patient pour établir la taille et la position de l’utérus, afin de détecter tout signe d’infection génitale aiguë ou d’autres contre-indications pour l’insertion de Kyleena. En cas de doute concernant la grossesse, un test de grossesse doit être effectué.

– Insérer un spéculum, visualiser le col, puis nettoyer soigneusement le col de l’utérus et le vagin avec une solution antiseptique appropriée.

– Employer un assistant si nécessaire.

– Saisir la lèvre antérieure du col de l’utérus avec un tenaculum ou d’autres forceps pour stabiliser l’utérus. Si l’utérus est rétroversé, il peut être plus approprié de saisir la lèvre postérieure du col de l’utérus. Une traction douce sur la pince peut être appliquée pour redresser le canal cervical. Les pinces doivent rester en place et une contre-traction douce sur le col de l’utérus doit être maintenue tout au long de la procédure d’insertion.

– Avancer un son utérin à travers le canal cervical jusqu’au fond pour mesurer la profondeur et confirmer la direction de la cavité utérine et exclure tout signe d’anomalie intra-utérine (par exemple, septum, fibromes sous-muqueux) ou un contraceptif intra-utérin inséré antérieurement. enlevé. En cas de difficulté, envisager la dilatation du canal. Si une dilatation cervicale est requise, envisager d’utiliser des analgésiques et / ou un bloc paracervical.

Insertion

1. D’abord, ouvrez complètement l’emballage stérile (Figure 1). Ensuite, utilisez une technique aseptique et des gants stériles.

2. Poussez le curseur vers l’avant dans le sens de la flèche jusqu’à la position la plus éloignée pour charger Kyleena dans le tube d’insertion (Figure 2).

IMPORTANT! Ne tirez pas le curseur vers le bas car cela pourrait relâcher prématurément Kyleena. Une fois libéré, Kyleena ne peut pas être rechargé.

3. En tenant le curseur dans la position la plus éloignée, réglez le bord supérieur de la bride pour qu’il corresponde à la mesure du son de la profondeur de l’utérus (Figure 3).

4. Tout en maintenant le curseur dans la position la plus éloignée , faites avancer le dispositif d’insertion à travers le col de l’utérus jusqu’à ce que la collerette soit à environ 1,5-2,0 cm du col de l’utérus (Figure 4).

IMPORTANT! Ne forcez pas l’inséreuse. Dilater le canal cervical, si nécessaire.

5. Tout en maintenant le dispositif d’insertion stable, tirez le curseur vers la marque pour ouvrir les bras horizontaux de Kyleena (Figure 5). Attendez 5 à 10 secondes pour que les bras horizontaux s’ouvrent complètement.

6. Avancer doucement l’inséreuse vers le fond de l’utérus jusqu’à ce que la collerette touche le col de l’utérus . Kyleena est maintenant dans la position de base (Figure 6).

7. Tout en maintenant le dispositif d’insertion en place, relâchez Kyleena en tirant le curseur vers le bas (Figure 7). Tout en maintenant le curseur complètement enfoncé, retirez doucement le dispositif d’insertion en le tirant vers l’extérieur. Couper les fils pour laisser environ 2-3 cm visibles à l’extérieur du col.

IMPORTANT! Si vous pensez que le système n’est pas dans la bonne position, vérifiez le placement (par exemple avec des ultrasons). Retirez le système s’il n’est pas correctement positionné dans la cavité utérine. Un système supprimé ne doit pas être réinséré.

Enlèvement / remplacement

Pour le retrait / remplacement, veuillez consulter la section 4.2 Insertion et retrait / remplacement .

Kyleena est retiré en tirant sur les fils avec une pince (figure 8).

Vous pouvez insérer un nouveau Kyleena immédiatement après son retrait.

Après l’enlèvement de Kyleena, le système devrait être examiné pour s’assurer qu’il est intact.

4.3 Contre-indications

• Grossesse (voir rubrique 4.6);

• Maladie ou affection inflammatoire pelvienne aiguë ou récurrente associée à un risque accru d’infections pelviennes;

• cervicite aiguë ou vaginite;

• endométrite post-partum ou avortement infecté au cours des trois derniers mois;

• Néoplasie intraépithéliale cervicale jusqu’à la résolution;

• malignité utérine ou cervicale;

• les tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple le cancer du sein;

• saignements utérins anormaux d’étiologie inconnue;

• Anomalie congénitale ou acquise de l’utérus, y compris des fibromes qui pourraient interférer avec l’insertion et / ou la rétention du système intra-utérin (c’est-à-dire si elles déforment la cavité utérine);

• Maladie hépatique aiguë ou tumeur du foie;

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Kyleena doit être utilisé avec prudence après consultation d’un spécialiste, ou le retrait du système doit être envisagé si l’une des conditions suivantes existe ou survient pour la première fois:

• migraine, migraine focale avec perte visuelle asymétrique ou autres symptômes indiquant une ischémie cérébrale transitoire

• maux de tête exceptionnellement graves

• jaunisse

• augmentation marquée de la pression artérielle

• Maladie artérielle grave telle qu’un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde

Lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose, et la concentration de glucose dans le sang doit être surveillée chez les utilisateurs diabétiques de Kyleena. Cependant, il n’y a généralement pas besoin de modifier le régime thérapeutique chez les diabétiques en utilisant le lévonorgestrel-IUS.

Examen médical / consultation

Avant l’insertion, une femme doit être informée des avantages et des risques de Kyleena, y compris les signes et les symptômes de la perforation et le risque de grossesse extra-utérine, voir ci-dessous. Un examen physique comprenant un examen pelvien et un examen des seins doit être effectué. Le frottis cervical doit être effectué selon les besoins, selon l’évaluation du professionnel de la santé. La grossesse et les maladies sexuellement transmissibles devraient être exclues. Les infections génitales doivent être traitées avec succès avant l’insertion. La position de l’utérus et la taille de la cavité utérine doivent être déterminées. Le positionnement fondamental de Kyleena est important afin de maximiser l’efficacité et réduire le risque d’expulsion. Les instructions pour l’insertion doivent être suivies attentivement.

L’accent devrait être mis sur la formation à la technique d’insertion correcte.

L’insertion et le retrait peuvent être associés à une douleur et à des saignements. La procédure peut précipiter une réaction vasovagale (par exemple une syncope, ou une crise chez un patient épileptique).

Une femme devrait être réexaminée 4 à 6 semaines après l’insertion pour vérifier les fils et s’assurer que le système est dans la bonne position. Des visites de suivi sont recommandées une fois par an par la suite, ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué.

Kyleena ne doit pas être utilisé comme contraceptif post-coïtal.

L’utilisation de Kyleena pour le traitement des saignements menstruels abondants ou de la protection contre l’hyperplasie de l’endomètre pendant la thérapie de remplacement des œstrogènes n’a pas été établie. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser dans ces conditions.

Grossesse extra-utérine

Dans les essais cliniques, l’incidence globale de la grossesse extra-utérine avec Kyleena était d’environ 0,20 par 100 femmes-années. Environ la moitié des grossesses qui se produisent pendant l’utilisation de Kyleena sont susceptibles d’être ectopiques.

Les femmes qui envisagent Kyleena devraient recevoir des conseils sur les signes, les symptômes et les risques de grossesse extra-utérine. Pour les femmes qui tombent enceintes pendant l’utilisation de Kyleena, la possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée et évaluée.

Les femmes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d’infection pelvienne courent un risque accru de grossesse extra-utérine. La possibilité d’une grossesse extra-utérine doit être envisagée dans le cas de douleurs abdominales basses, en particulier en rapport avec des périodes manquées ou si une femme aménorrhée commence à saigner.

Parce qu’une grossesse extra-utérine peut avoir un impact sur la fertilité future, les avantages et les risques de l’utilisation de Kyleena doivent être soigneusement évalués sur une base individuelle.

Effets sur le mode de saignement menstruel

Des effets sur les saignements menstruels sont attendus chez la plupart des utilisateurs de Kyleena. Ces altérations sont le résultat de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et peuvent ne pas correspondre à l’activité ovarienne.

Des saignements irréguliers et des saignotements sont courants au cours des premiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte suppression de l’endomètre entraîne la réduction de la durée et du volume des saignements menstruels. L’écoulement peu fréquent se développe en oligoménorrhée ou aménorrhée.

Dans les essais cliniques, les saignements peu fréquents et / ou l’aménorrhée se sont développés progressivement. À la fin de la cinquième année, environ 26,4% et 22,6% des utilisateurs ont développé des saignements peu fréquents et / ou une aménorrhée, respectivement. La grossesse devrait être envisagée si les menstruations ne se produisent pas dans les 6 semaines suivant le début de la menstruation. Un test de grossesse à répétition n’est pas nécessaire chez les sujets qui restent aménorrhéiques à moins d’indication d’autres signes de grossesse.

Si le saignement devient plus lourd et / ou plus irrégulier avec le temps, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises, car un saignement irrégulier peut être un symptôme de polypes de l’endomètre, d’hyperplasie ou de cancer et un saignement abondant peut être un signe d’expulsion inaperçue du SIU.

Infection pelvienne

Une infection pelvienne a été rapportée lors de l’utilisation d’un DIU ou d’un DIU. Tandis que Kyleena et le dispositif d’insertion sont stériles, ils peuvent, en raison de la contamination bactérienne pendant l’insertion, devenir un véhicule pour le transport microbien dans le tractus génital supérieur. Dans les essais cliniques, la maladie inflammatoire pelvienne (PID) a été observée plus fréquemment au début de l’utilisation de Kyleena, ce qui concorde avec les données publiées pour les DIU au cuivre, où le taux le plus élevé survient pendant les 3 premières semaines après l’insertion.

Avant d’utiliser Kyleena, les patients doivent subir une évaluation complète des facteurs de risque associés à une infection pelvienne (p. Ex. Partenaires sexuels multiples, infections transmissibles sexuellement, antécédents de MIP). Les infections pelviennes telles que les PID peuvent avoir des conséquences graves et peuvent altérer la fertilité et augmenter le risque de grossesse extra-utérine.

Comme avec d’autres procédures gynécologiques ou chirurgicales, une infection grave ou une sepsie (y compris une septicémie streptococcique du groupe A) peuvent se produire après l’insertion du DIU, bien que cela soit extrêmement rare.

Si une femme présente une endométrite récurrente ou une maladie inflammatoire pelvienne ou si une infection aiguë est sévère ou ne répond pas au traitement, Kyleena doit être retiré.

Les examens bactériologiques sont indiqués et la surveillance est recommandée, même avec des symptômes discrets indiquant des infections.

Expulsion

Dans les essais cliniques avec Kyleena, l’incidence de l’expulsion était faible et dans la même gamme que celle rapportée pour les autres DIU et les SIU. Les symptômes de l’expulsion partielle ou complète de Kyleena peuvent inclure des saignements ou de la douleur. Cependant, une expulsion partielle ou complète peut survenir sans que la femme s’en aperçoive, ce qui entraîne une diminution ou une perte de la protection contraceptive. Comme Kyleena diminue généralement les saignements menstruels avec le temps, une augmentation des saignements menstruels peut indiquer une expulsion.

Une Kyleena partiellement expulsée doit être retirée. Un nouveau système peut être inséré à ce moment, à condition que la grossesse ait été exclue.

Une femme devrait être avisée de vérifier les fils de Kyleena et de contacter son professionnel de la santé si les fils ne peuvent pas être ressentis.

Perforation

La perforation ou la pénétration du corps utérin ou du col de l’utérus par un contraceptif intra-utérin peut survenir, le plus souvent au moment de l’insertion, même si elle n’est détectée que plus tard et peut diminuer l’efficacité de Kyleena. En cas d’insertion difficile et / ou de douleur ou de saignement exceptionnel pendant ou après l’insertion, des mesures appropriées doivent être prises immédiatement pour exclure la perforation, telles que l’examen physique et l’échographie. Un tel système doit être retiré; la chirurgie peut être nécessaire.

Dans une vaste étude prospective de cohorte non-interventionnelle chez des utilisatrices d’autres DIU (N = 61448 femmes) avec une période d’observation de 1 an, l’incidence de perforation était de 1,3 (IC 95%: 1,1-1,6) pour 1000 insertions dans l’ensemble cohorte d’étude; 1,4 (IC à 95%: 1,1-1,8) pour 1 000 insertions dans la cohorte d’un autre SIU au lévonorgestrel et 1,1 (IC à 95%: 0,7 à 1,6) pour 1 000 insertions dans la cohorte de DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement maternel au moment de l’insertion et de l’insertion jusqu’à 36 semaines après l’accouchement était associé à un risque accru de perforation (voir Tableau 1). Les deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU inséré.

Tableau 1: Incidence de la perforation par 1000 insertions pour l’ensemble de la cohorte de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par l’allaitement maternel et le temps écoulé depuis l’accouchement à l’insertion (femmes pares)

Allaitement maternel

au moment de l’insertion

Ne pas allaiter

au moment de l’insertion

Insertion ≤ 36 semaines après l’accouchement

5,6

IC à 95%: 3,9-7,9,

n = 6047 insertions)

1.7

IC à 95%: 0,8-3,1,

n = 5927 insertions)

Insertion> 36 semaines après la livraison

1.6

(IC à 95%: 0,0-9,1,

n = 608 insertions)

0,7

(IC à 95%: 0,5-1,1,

n = 41910 insertions)

Prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe de cette étude (N = 39009 femmes insérées avec un autre SIU au lévonorgestrel ou DIU au cuivre, 73% de ces femmes avaient des informations disponibles sur les 5 années complètes de suivi), la perforation détectée à tout moment pendant toute la période de cinq ans était de 2,0 (IC à 95%: 1,6 – 2,5) par 1000 insertions. L’allaitement maternel au moment de l’insertion et de l’insertion jusqu’à 36 semaines après l’accouchement a été confirmé comme facteur de risque également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez les femmes ayant un utérus rétroversé fixe.

Le réexamen après l’insertion doit suivre les indications données sous la rubrique «Examen médical / consultation», qui peut être adaptée selon les indications cliniques chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

Fils perdus

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au col de l’utérus lors des examens de suivi, l’expulsion et la grossesse doivent être exclues. Les fils peuvent avoir été remontés dans l’utérus ou le canal cervical et peuvent réapparaître au cours des prochaines règles. Si la grossesse a été exclue, les fils peuvent généralement être localisés en sondant doucement le canal cervical avec un instrument approprié. Si elles ne peuvent pas être trouvées, la possibilité d’une expulsion ou d’une perforation devrait être envisagée. L’examen échographique peut être utilisé pour déterminer la position du système. Si l’échographie n’est pas disponible ou échoue, la radiographie peut être utilisée pour localiser Kyleena.

Kystes ovariens / follicules ovariens hypertrophiés

Puisque l’effet contraceptif de Kyleena est principalement dû à ses effets locaux dans l’utérus, il n’y a généralement aucun changement dans la fonction ovulatoire, y compris le développement folliculaire régulier, la libération d’ovocytes et l’atrésie folliculaire chez les femmes en âge de procréer. Parfois, l’atrésie du follicule est retardée et la folliculogenèse peut continuer. Ces follicules élargis ne peuvent pas être distingués cliniquement des kystes de l’ovaire. Des kystes ovariens (y compris des kystes ovariens hémorragiques et des kystes ovariens rompus) ont été signalés au cours des essais cliniques comme des événements indésirables au moins une fois chez environ 22,2% des femmes utilisant Kyleena. La plupart de ces kystes sont asymptomatiques, bien que certains peuvent être accompagnés de douleurs pelviennes ou de dyspareunie.

Dans la plupart des cas, les follicules élargis disparaissent spontanément sur une période de deux à trois mois. Si un follicule élargi ne se résout pas spontanément, une surveillance continue des ultrasons et d’autres mesures diagnostiques / thérapeutiques peuvent être appropriées. Rarement, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Remarque: Les informations posologiques des médicaments concomitants doivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur Kyleena

Des interactions peuvent survenir avec des médicaments inducteurs d’enzymes microsomiques, ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles.

Substances augmentant la clairance du lévonorgestrel, par exemple:

La phénytoïne, les barbituriques, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, et peut-être aussi l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les produits contenant du millepertuis.

L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive de Kyleena n’est pas connue, mais on ne pense pas qu’elle soit d’une importance majeure en raison du mécanisme d’action local.

Substances ayant des effets variables sur la clairance du lévonorgestrel, par exemple:

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des hormones sexuelles, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH / VHC et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du progestatif.

Substances diminuant la clairance du lévonorgestrel (inhibiteurs d’enzymes):

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. Ex. Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. Ex. Clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du progestatif.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Le test non clinique d’un autre SIU au lévonorgestrel avec un anneau en argent et un corps en T de même taille a démontré qu’un patient peut être scanné en toute sécurité après le placement de Kyleena (MR conditionnel) dans les conditions suivantes:

• Champ magnétique statique de 3 Tesla ou moins,

• Champ de gradient spatial de 36000 Gauss / cm (360 T / m) ou moins

• Taux d’absorption spécifique (DAS) moyen maximal du corps entier de 4 W / kg dans le mode contrôlé de premier niveau pendant 15 minutes de balayage continu

Dans les essais non cliniques, le SIU au lévonorgestrel susmentionné a produit une élévation de température égale ou inférieure à 1,8 ° C à un taux d’absorption spécifique (SAR) moyen maximal de 2,9 W / kg pour tout le corps, pour 15 minutes de RM à 3 T utilisant une bobine de corps de transit / réception.

Une petite quantité d’artefact d’imagerie peut se produire si la zone d’intérêt est dans la même zone ou relativement proche de la position de Kyleena.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

L’utilisation d’un système intra-utérin au lévonorgestrel n’altère pas le cours de la fertilité future. Après le retrait du système intra-utérin, les femmes retrouvent leur fertilité normale (voir rubrique 5.1).

Grossesse

L’insertion de Kyleena chez les femmes enceintes est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Si une femme tombe enceinte pendant l’utilisation de Kyleena, une grossesse extra-utérine doit être exclue et l’élimination du système en temps opportun est recommandée car tout contraceptif intra-utérin laissé in situ peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré. L’ablation de Kyleena ou le sondage de l’utérus peuvent également entraîner un avortement spontané. Si la femme souhaite continuer la grossesse et que le système ne peut pas être retiré, elle doit être informée des risques et des conséquences possibles d’une naissance prématurée chez le nourrisson. Le cours d’une telle grossesse devrait être étroitement surveillé. La femme doit être informée de signaler tous les symptômes qui suggèrent des complications de la grossesse, comme des crampes abdominales avec de la fièvre.

En raison de l’administration intra-utérine et de l’exposition locale au lévonorgestrel, l’éventualité d’effets virilisants chez un fœtus femelle devrait être prise en considération. L’expérience clinique des issues des grossesses sous le traitement de Kyleena est limitée en raison de l’efficacité contraceptive élevée. Les femmes devraient être informées que, à ce jour, il n’y a aucune preuve de malformations congénitales causées par une utilisation du système intra-utérin au lévonorgestrel dans les cas où la grossesse a continué à terme avec le SIU au lévonorgestrel en place.

Allaitement maternel

En général, il ne semble pas y avoir d’effet délétère sur la croissance ou le développement du nourrisson lorsqu’on utilise une méthode à base de progestatifs seulement après 6 semaines après l’accouchement. Un système intra-utérin libérant du lévonorgestrel n’affecte pas la quantité ou la qualité du lait maternel. De petites quantités de progestatif (environ 0,1% de la dose de lévonorgestrel) passent dans le lait maternel chez les mères qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kyleena n’a aucune influence connue sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La majorité des femmes éprouvent des changements dans le profil des saignements menstruels après l’insertion de Kyleena. Au fil du temps, la fréquence de l’aménorrhée et des saignements peu fréquents augmente, et la fréquence des saignements prolongés, irréguliers et fréquents diminue. Les profils de saignement suivants ont été observés dans les essais cliniques:

Tableau 2: Profils de saignements rapportés avec Kyleena dans des essais cliniques

Kyleena

90 premiers jours

Deuxième 90 jours

Fin de l’année 1

Fin de l’année 3

Fin de l’année 5

Aménorrhée

<1%

5%

12%

20%

23%

Saignement peu fréquent

dix%

20%

26%

26%

26%

Saignement fréquent

25%

dix%

4%

2%

2%

Saignement prolongé *

57%

14%

6%

2%

1%

Saignement irrégulier

43%

25%

17%

dix%

9%

* Les sujets présentant un saignement prolongé peuvent également être inclus dans l’une des autres catégories (à l’exclusion de l’aménorrhée)

Résumé tabulé des événements indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Kyleena sont résumées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme:

très commun (≥ 1/10),

commun (≥ 1/100 à <1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),

rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),

très rare (<1/10 000).

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Troubles psychiatriques

Humeur dépressive / dépression

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Migraine

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale / pelvienne

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné / Séborrhée

Alopécie

Hirsutisme

Système reproducteur et troubles mammaires

Changements de saignement, y compris une augmentation et une diminution des saignements menstruels, des saignotements, des saignements peu fréquents et de l’aménorrhée

Kyste de l’ovaire*

Vulvovaginite

Infection de l’appareil génital supérieur

Dysménorrhée

Douleur au sein / malaise

Expulsion de l’appareil (complète et partielle)

Décharge génitale

Perforation utérine **

* Dans les essais cliniques, les kystes de l’ovaire devaient être déclarés comme des EI s’il s’agissait de kystes anormaux et non fonctionnels et / ou d’un diamètre supérieur à 3 cm à l’examen échographique.

** Cette fréquence est basée sur une étude de cohorte non-interventionnelle prospective importante avec des femmes utilisant un autre DIU au lévonorgestrel et un DIU au cuivre qui montrent que l’allaitement au moment de l’insertion et de l’insertion jusqu’à 36 semaines après l’accouchement sont des facteurs de risque indépendants de perforation (voir section 4.4 sous Perforation). Dans les essais cliniques avec Kyleena qui excluaient les femmes allaitantes, la fréquence de perforation était «rare».

Description des effets indésirables sélectionnés

Avec l’utilisation d’un autre IU au lévonorgestrel, des cas d’hypersensibilité incluant des éruptions cutanées, de l’urticaire et un œdème de Quincke ont été rapportés.

Si une femme devient enceinte pendant l’utilisation de Kyleena, la probabilité relative de grossesse ectopique est augmentée (voir rubrique 4.4 sous Grossesse ectopique).

Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire pendant les rapports sexuels.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre de la procédure d’insertion ou de retrait de Kyleena:

Douleur procédurale, hémorragie procédurale, réaction vaso-vagale liée à l’insertion avec vertiges ou syncope. La procédure peut précipiter une crise chez un patient épileptique.

Des cas de sepsis (y compris une septicémie streptococcique du groupe A) ont été rapportés après l’insertion du DIU (voir rubrique 4.4 sous Infection pelvienne).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de Kyleena devrait être le même pour les adolescents de moins de 18 ans que pour les utilisateurs de 18 ans et plus. Pour les données sur la sécurité chez les adolescents, voir la section 5.1.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Non pertinent.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: DIU en plastique avec progestatif, code ATC: G02BA03

Effets pharmacodynamiques

Kyleena a principalement des effets progestatifs locaux dans la cavité utérine.

La concentration élevée en lévonorgestrel dans l’endomètre régule négativement les récepteurs de l’œstrogène et de la progestérone de l’endomètre. L’endomètre devient relativement insensible à l’œstradiol circulant et on observe un fort effet antiprolifératif. Des changements morphologiques de l’endomètre et une faible réaction du corps étranger sont observés pendant l’utilisation. L’épaississement de la glaire cervicale empêche le passage du sperme à travers le canal cervical. Le milieu local de l’utérus et des trompes de Fallope inhibe la mobilité et la fonction des spermatozoïdes, empêchant la fécondation. Dans les essais cliniques avec Kyleena ovulation a été observée dans la majorité du sous-ensemble des femmes étudiées. Des signes d’ovulation ont été observés chez 23 femmes sur 26 la première année, chez 19 femmes sur 20 la deuxième année et chez l’ensemble des 16 femmes la troisième année. Au cours de la quatrième année, des signes d’ovulation ont été observés chez une femme restant dans le sous-groupe et, au cours de la cinquième année, aucune femme n’est restée dans ce sous-groupe.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité contraceptive de Kyleena a été évaluée dans une étude clinique portant sur 1452 femmes âgées de 18 à 35 ans, dont 39,5% (574) femmes nullipares, dont 84,0% (482) étaient nulligravides sous Kyleena.

L’indice Pearl à 1 an était de 0,16 (limites de confiance de 95% de 0,02 à 0,58) et l’indice de Pearl de 5 ans était de 0,29 (limites de confiance à 95% de 0,16 à 0,50). Le taux d’échec était d’environ 0,2% à 1 an et le taux d’échec cumulatif était d’environ 1,4% à 5 ans. Le taux d’échec comprend également les grossesses survenant après des expulsions et des perforations non détectées. L’utilisation d’un système intra-utérin libérant du lévonorgestrel ne modifie pas le cours de la fertilité future. Dans une étude de cinq ans avec Kyleena, 116 des 163 femmes (71,2%) qui ont abandonné leurs études en raison d’un désir de grossesse sont devenues enceintes au cours des 12 mois de suivi.

Le profil d’innocuité d’un autre SIU au lévonorgestrel à faible dose observé dans une étude portant sur 304 adolescents correspondait à celui de la population adulte. L’efficacité devrait être la même pour les adolescents de moins de 18 ans que pour les utilisateurs de 18 ans et plus.

Avec Kyleena, les modifications des modèles menstruels sont le résultat de l’action directe du lévonorgestrel sur l’endomètre et peuvent ne pas refléter le cycle ovarien. Il n’y a pas de différence nette dans le développement des follicules, l’ovulation ou la production d’estradiol et de progestérone chez les femmes ayant des profils de saignement différents. Dans le processus d’inhibition de la prolifération de l’endomètre, il peut y avoir une augmentation initiale des taches pendant les premiers mois d’utilisation. Par la suite, la forte suppression de l’endomètre entraîne la réduction de la durée et du volume des saignements menstruels pendant l’utilisation de Kyleena. L’écoulement peu fréquent se développe en oligoménorrhée ou aménorrhée. La fonction ovarienne reste normale et les niveaux d’estradiol sont maintenus, même lorsque les utilisateurs de Kyleena sont aménorrhéiques.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La courbe de libération in vivo est caractérisée par un déclin abrupt initial qui se ralentit progressivement, ce qui entraîne peu de changement après un an jusqu’à la fin de la période d’utilisation prévue de cinq ans. Les taux de délivrance in vivo estimés pour différents moments sont indiqués dans le tableau 3.

Tableau 3: Taux de libération in vivo estimés basés sur les données de teneur résiduelle ex vivo observées

Temps

Taux de rejet in vivo estimé

[microgrammes / 24 heures]

24 jours après l’insertion

17.5

60 jours après l’insertion

15,3

1 an après l’insertion

9,8

3 ans après l’insertion

7,9

5 ans après l’insertion

7.4

Moyenne sur la 1 ère année

12,6

Moyenne sur 5 ans

9.0

Absorption

Après l’insertion, le lévonorgestrel est libéré du SIU dans la cavité utérine sans délai. Plus de 90% du lévonorgestrel libéré est disponible par voie systémique. Les concentrations sériques maximales de lévonorgestrel sont atteintes dans les deux premières semaines après l’insertion de Kyleena. Sept jours après l’insertion, on a déterminé une concentration moyenne de lévonorgestrel de 162 pg / ml (5 e centile: 81 pg / ml – 95 e percentile: 308 pg / ml), après quoi les concentrations sériques de lévonorgestrel diminuent pour atteindre des concentrations moyennes de 91 pg. / ml ( 5ème percentile: 47 pg / ml – 95ème percentile: 170 pg / ml) après 3 ans et 83 pg / ml ( 5ème percentile: 45 pg / ml – 95ème percentile: 153 pg / ml) après 5 ans Avec l’utilisation d’un système intra-utérin libérant du lévonorgestrel, l’exposition locale élevée aux médicaments dans la cavité utérine entraîne un fort gradient de concentration de l’endomètre au myomètre (gradient de l’endomètre au myomètre> 100 fois) et à de faibles concentrations de lévonorgestrel dans le sérum (gradient de l’endomètre au sérum> 1000 fois).

Distribution

Le lévonorgestrel est lié non spécifiquement à la sérumalbumine et spécifiquement à la SHBG. Moins de 2% du lévonorgestrel circulant est présent sous forme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie avec une haute affinité à SHBG. En conséquence, les changements dans la concentration de SHBG dans le sérum entraînent une augmentation (à des concentrations plus élevées de SHBG) ou une diminution (à des concentrations plus faibles de SHBG) de la concentration totale de lévonorgestrel dans le sérum. La concentration de SHBG a diminué en moyenne d’environ 30% au cours des 3 premiers mois après l’insertion de Kyleena et est restée relativement stable au cours de la période d’utilisation de 5 ans. Le volume apparent moyen de distribution du lévonorgestrel est d’environ 106 L.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est largement métabolisé. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ4-3-oxo et les hydroxylations aux positions 2α, 1β et 16β, suivies de la conjugaison. Le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestrel. Les données in vitro disponibles suggèrent que les réactions de biotransformation à médiation par le CYP peuvent être d’une importance mineure pour le lévonorgestrel par rapport à la réduction et à la conjugaison.

Élimination

La clairance totale du lévonorgestrel dans le plasma est d’environ 1,0 ml / min / kg. Seules des traces de lévonorgestrel sont excrétées sous forme inchangée. Les métabolites sont excrétés dans les fèces et l’urine à un taux d’excrétion d’environ 1. La demi-vie d’excrétion est d’environ 1 jour.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du lévonorgestrel dépend de la concentration de SHBG qui est elle-même influencée par les œstrogènes et les androgènes. Une diminution de la concentration de SHBG entraîne une diminution de la concentration totale de lévonorgestrel dans le sérum indiquant une pharmacocinétique non linéaire du lévonorgestrel en fonction du temps. Sur la base de l’action principalement locale de Kyleena, aucun impact sur l’efficacité de Kyleena n’est attendu.

Population pédiatrique

Lors d’une étude de phase III d’un an chez des adolescentes post-ménorchiques (âge moyen 16,2 ans, 12 à 18 ans) utilisant une autre dose plus faible de lévonorgestrel-IUS, l’analyse pharmacocinétique de 283 adolescents a montré des concentrations sériques de lévonorgestrel légèrement supérieures (environ 10% ) chez les adolescents par rapport aux adultes. Ceci est corrélé au poids corporel généralement plus faible chez les adolescents. Les fourchettes estimées pour les adolescents se situent toutefois dans les fourchettes estimées pour les adultes, montrant une grande similitude.

Aucune différence dans la pharmacocinétique des adolescents et des adultes sont attendus avec Kyleena.

Différences ethniques

Une étude de phase III de trois ans dans la région Asie-Pacifique (93% de femmes asiatiques, 7% d’autres ethnies) utilisant une autre dose plus faible de lévonorgestrel-IUS a été réalisée. Une comparaison des caractéristiques pharmacocinétiques du lévonorgestrel de la population asiatique dans cette étude avec la population caucasienne d’une autre étude de phase III n’a montré aucune différence cliniquement pertinente dans l’exposition systémique et d’autres paramètres pharmacocinétiques. De plus, le taux de libération quotidienne du SIU contenant du lévonorgestrel était le même dans les deux populations.

Aucune différence pharmacocinétique chez les femmes de différentes ethnies n’est prévue avec Kyleena.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études de pharmacologie de sécurité, de pharmacocinétique et de toxicité, y compris la génotoxicité et le potentiel carcinogène du lévonorgestrel. Des études chez des singes avec administration intrautérine de lévonorgestrel pendant 9 à 12 mois ont confirmé l’activité pharmacologique locale avec une bonne tolérance locale et aucun signe de toxicité systémique. Aucune embryotoxicité n’a été observée chez les lapins après l’administration intra-utérine de lévonorgestrel.

Évaluation de l’innocuité des composants élastomères du réservoir hormonal, des matériaux en polyéthylène et polypropylène ainsi que de l’anneau d’argent du produit et combinaison d’élastomère et de lévonorgestrel, basée à la fois sur l’évaluation de la toxicologie génétique dans les tests standard in vitro et in vivo et sur les tests de biocompatibilité chez les souris, les rats, les cobayes, les lapins et les systèmes d’essai in vitro n’ont pas révélé de bio-incompatibilité.

Évaluation des risques environnementaux (EER)

Des études d’évaluation des risques environnementaux ont montré que le lévonorgestrel peut présenter un risque pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polydiméthylsiloxane élastomère

Silice colloïdale anhydre

Polyéthylène

Sulfate de baryum

Polypropylène

Phtalocyanine de cuivre

argent

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le produit est emballé individuellement dans un emballage thermoformé (PETG) avec un couvercle pelable (PE).

Pack tailles: 1×1 et 5×1.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvert avant l’insertion. Chaque système doit être manipulé avec des précautions aseptiques. Si le sceau de l’enveloppe stérile est brisé, l’intérieur du système doit être éliminé conformément aux directives locales pour la manipulation des déchets biologiques dangereux. De même, une Kyleena et un dispositif d’insertion retirés doivent être éliminés de cette manière.

A insérer par un professionnel de la santé en utilisant une technique aseptique (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer plc

400 South Oak Way

En train de lire

RG2 6AD

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00010/0664

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 décembre 2016

10. Date de révision du texte

9 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de la MHRA (https://www.gov.uk/pil-spc).