Kisplyx 10 mg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Kisplyx 4 mg gélules

Kisplyx 10 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Kisplyx 4 mg gélules

Chaque gélule contient 4 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).

Kisplyx 10 mg gélules

Chaque gélule contient 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Kisplyx 4 mg gélules

Un corps rouge jaunâtre et un capuchon rouge jaunâtre, d’environ 14,3 mm de longueur, marqués à l’encre noire avec “Є” sur le bouchon, et “LENV 4 mg” sur le corps.

Kisplyx 10 mg gélules

Un corps jaune et un capuchon rouge jaunâtre, d’environ 14,3 mm de longueur, marqués à l’encre noire avec “Є” sur le bouchon, et “LENV 10 mg” sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Kisplyx est indiqué en association avec l’évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé (CCR) après un traitement antérieur ciblé par le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

4.2 Posologie et mode d’administration

Kisplyx traitement doit être initié et supervisé par un professionnel de la santé expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 18 mg (une gélule de 10 mg et deux gélules de 4 mg) une fois par jour en association avec 5 mg d’évérolimus une fois par jour. Les doses quotidiennes de lenvatinib et, si nécessaire, d’évérolimus doivent être modifiées au besoin selon le plan de gestion de la dose / toxicité.

Si un patient manque une dose, et qu’il ne peut pas être pris dans les 12 heures, alors cette dose devrait être sautée et la prochaine dose devrait être prise à l’heure habituelle d’administration.

Le traitement doit continuer tant qu’il y a un avantage clinique ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.

Une prise en charge médicale optimale (c.-à-d. Un traitement ou une thérapie) pour les nausées, les vomissements et la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement par le lenvatinib ou réduction de la dose; cependant, la toxicité gastro-intestinale doit être activement traitée afin de réduire le risque de développement d’une insuffisance rénale ou d’une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4: Insuffisance rénale et altération de la fonction rénale).

Ajustement de dose

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption de la dose, un ajustement ou l’arrêt du traitement d’association (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables légers à modérés (p. Ex., Grade 1 ou 2) ne justifient généralement pas l’interruption de l’association, sauf si elle est intolérable pour le patient malgré une prise en charge optimale.

Les effets indésirables sévères (par exemple, grade 3) ou intolérables nécessitent l’interruption de l’association des médicaments jusqu’à l’amélioration de la réaction au grade 0-1 ou au départ.

Pour les toxicités que l’on pense liées au lenvatinib (voir tableau 1), après résolution / amélioration d’une réaction indésirable au grade 0-1 ou au départ, le traitement doit être repris à une dose réduite de lenvatinib, comme le suggère le tableau 2.

Pour les toxicités soupçonnées d’être liées à l’évérolimus, le traitement doit être interrompu, réduit à un autre jour ou arrêté (voir le RCP pour l’everolimus pour des conseils sur les effets indésirables spécifiques).

Pour les toxicités que l’on croit liées au lenvatinib et à l’évérolimus, le lenvatinib devrait être réduit (voir le tableau 2) avant de réduire l’évérolimus.

Le traitement doit être interrompu en cas de réactions menaçant le pronostic vital (par exemple grade 4) à l’exception des anomalies de laboratoire jugées ne mettant pas en jeu le pronostic vital, auquel cas elles doivent être traitées comme des réactions sévères (grade 3).

Les notes sont basées sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).

Tableau 1 Effets indésirables nécessitant une modification de la posologie du lenvatinib

Réaction indésirable

Gravité

action

Dose réduire et reprendre le lenvatinib

Hypertension

Grade 3

(malgré un traitement antihypertenseur optimal)

Interrompre

Résout au grade 0, 1 ou 2.

Voir les directives détaillées dans le tableau 3 de la section 4.4.

Niveau 4

Cesser

Ne pas reprendre

Protéinurie

≥ 2 g / 24 heures

Interrompre

Résolue à moins de 2 g / 24 heures.

Le syndrome néphrotique

——-

Cesser

Ne pas reprendre

Insuffisance rénale ou échec

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1 ou à la ligne de base.

Niveau 4*

Cesser

Ne pas reprendre

Dysfonction cardiaque

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1 ou à la ligne de base.

Niveau 4

Cesser

Ne pas reprendre

PRES / RPLS

Toute note

Interrompre

Envisager de reprendre à dose réduite si elle se résout au grade 0-1.

Hépatotoxicité

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1 ou à la ligne de base.

Niveau 4*

Cesser

Ne pas reprendre

Thromboembolies artérielles

Toute note

Cesser

Ne pas reprendre

Hémorragie

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1.

Niveau 4

Cesser

Ne pas reprendre

Perforation gastro-intestinale ou fistule

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1 ou à la ligne de base.

Niveau 4

Cesser

Ne pas reprendre

Fistule non-GI

Niveau 4

Cesser

Ne pas reprendre

Allongement de l’intervalle QT

> 500 ms

Interrompre

Résout à <480 ms ou à la ligne de base

La diarrhée

Grade 3

Interrompre

Résout au grade 0-1 ou à la ligne de base.

Grade 4 (malgré la prise en charge médicale)

Cesser

Ne pas reprendre

* Les anomalies de laboratoire de grade 4 jugées non menaçantes pour la vie peuvent être traitées comme des réactions graves (p. Ex., Grade 3)

Tableau 2 Modifications posologiques de la dose quotidienne recommandée de lenvatinib a

Niveau de dose

Dose quotidienne

Nombre de capsules

Dose quotidienne recommandée

18 mg par voie orale une fois par jour

Une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg

Première réduction de dose

14 mg par voie orale une fois par jour

Une capsule de 10 mg plus une capsule de 4 mg

Deuxième réduction de dose

10 mg par voie orale une fois par jour

Une capsule de 10 mg

Troisième réduction de dose

8 mg par voie orale une fois par jour

Deux capsules de 4 mg

a Des données limitées sont disponibles pour les doses inférieures à 8 mg

Populations spéciales

Aucune donnée avec la combinaison n’est disponible pour la plupart des populations spéciales. Les informations suivantes sont issues de l’expérience clinique sur le lenvatinib en monothérapie chez des patients atteints d’un cancer différencié de la thyroïde (voir DTC Lenvima).

Tous les patients autres que ceux présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir ci-dessous) doivent commencer le traitement à la dose recommandée de 18 mg de lenvatinib avec 5 mg d’évérolimus pris une fois par jour, après quoi la dose doit être ajustée en fonction de la tolérabilité individuelle. .

Patients souffrant d’hypertension

La pression artérielle doit être bien contrôlée avant le traitement par le lenvatinib et doit être surveillée régulièrement pendant le traitement (voir rubrique 4.4). Voir également la section 4.8, Autres populations particulières.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune donnée avec l’association n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose initiale de l’association n’est nécessaire sur la base de la fonction hépatique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour en association avec la dose d’évérolimus recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère dans le CPO de l’évérolimus. D’autres ajustements de dose peuvent être nécessaires sur la base de tolérabilité individuelle. L’association doit être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement si le bénéfice attendu dépasse le risque. Voir également la section 4.8, Autres populations particulières.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire en fonction de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose initiale recommandée est de 10 mg de lenvatinib avec 5 mg d’évérolimus pris une fois par jour. D’autres ajustements de dose peuvent être nécessaires en fonction de la tolérabilité individuelle. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale n’ont pas été étudiés, par conséquent l’utilisation du lenvatinib chez ces patients n’est pas recommandée. Voir également la section 4.8, Autres populations particulières.

Population âgée

Aucun ajustement de la dose initiale n’est requis en fonction de l’âge. Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation chez les patients âgés de 75 ans ou plus (voir également rubrique 4.8, Autres populations particulières).

Population pédiatrique

Lenvatinib ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans en raison de problèmes de sécurité identifiés dans les études sur les animaux (voir rubrique 5.3). L’innocuité et l’efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 à <18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée disponible

Course

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire en fonction de la race (voir rubrique 5.2). Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation chez les patients d’origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique (voir également rubrique 4.8, Autres populations particulières).

Poids corporel inférieur à 60 kg

Aucun ajustement de la dose initiale n’est requis en fonction du poids corporel. Des données limitées sont disponibles sur les patients ayant un poids corporel inférieur à 60 kg avec RCC (voir également rubrique 4.8, Autres populations particulières).

Patients avec un indice de performance ECOG élevé

Les patients ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus ont été exclus de l’étude RCC (voir rubrique 5.1). Le risque-bénéfice chez ces patients n’a pas été évalué.

Méthode d’administration

Lenvatinib est à usage oral. Les gélules doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les capsules peuvent être avalées entières avec de l’eau. Les soignants ne doivent pas ouvrir la capsule, afin d’éviter une exposition répétée au contenu de la capsule.

Alternativement, les capsules de lenvatinib peuvent être ajoutées sans les briser ou les écraser à une cuillère à soupe d’eau ou de jus de pomme dans un petit verre pour produire une suspension. Les capsules doivent être laissées dans le liquide pendant au moins 10 minutes et agitées pendant au moins 3 minutes pour dissoudre les enveloppes de la capsule. La suspension doit être avalée. Après avoir bu, la même quantité d’eau ou de jus de pomme (une cuillère à soupe) doit être ajouté au verre et tourbillonné plusieurs fois. Le liquide supplémentaire doit être avalé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypertension

Une hypertension a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib, généralement au début du traitement (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). La pression artérielle (PA) doit être bien contrôlée avant le traitement par lenvatinib et, si l’on sait que les patients sont hypertendus, ils doivent recevoir une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins 1 semaine avant le traitement par le lenvatinib. La détection précoce et la prise en charge efficace de l’hypertension sont importantes pour minimiser le besoin d’interruptions et de réductions des doses de lenvatinib. Les antihypertenseurs doivent être instaurés dès que la pression artérielle élevée est confirmée. La pression artérielle doit être surveillée après 1 semaine de traitement par le lenvatinib, puis toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois et tous les mois par la suite. Le choix du traitement antihypertenseur doit être adapté à la situation clinique du patient et suivre la pratique médicale standard. Pour les sujets précédemment normotendus, une monothérapie avec l’une des classes d’antihypertenseurs doit être débutée en cas d’élévation de la pression artérielle. Pour les patients déjà sous traitement antihypertenseur, la dose de l’agent en cours peut être augmentée, le cas échéant, ou un ou plusieurs agents d’une classe différente d’antihypertenseurs doivent être ajoutés. Si nécessaire, prendre en charge l’hypertension, comme recommandé dans le tableau 3.

Tableau 3 Prise en charge recommandée de l’hypertension

Niveau de pression artérielle (BP)

Action recommandée

TA systolique ≥140 mmHg jusqu’à <160 mmHg ou TA diastolique ≥90 mmHg jusqu’à <100 mmHg

Continuer lenvatinib et initier un traitement antihypertenseur, si ce n’est déjà reçu

OU

Continuer le lenvatinib et augmenter la dose du traitement antihypertenseur actuel ou initier un traitement antihypertenseur supplémentaire

TA systolique ≥160 mmHg ou pression diastolique ≥100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur optimal

1. Retenez le lenvatinib

2. Lorsque la TA systolique ≤ 150 mmHg, la TA diastolique ≤ 95 mmHg, et que le patient a reçu une dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins 48 heures, reprendre le lenvatinib à une dose réduite (voir rubrique 4.2)

Conséquences mortelles

(hypertension maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive)

Une intervention urgente est indiquée. Cesser le lenvatinib et instituer une prise en charge médicale appropriée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par le lenvatinib et pendant un mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). On ignore actuellement si le lenvatinib augmente le risque d’événements thromboemboliques lorsqu’il est associé à des contraceptifs oraux.

Protéinurie

Une protéinurie a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib, généralement au début du traitement (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Les protéines d’urine doivent être surveillées régulièrement. Si une protéinurie urinaire ≥ 2+ est détectée, des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Lenvatinib devrait être arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Insuffisance rénale et déficience

Une insuffisance rénale et une insuffisance rénale ont été rapportées chez des patients traités par lénvatinib (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Le principal facteur de risque identifié était la déshydratation et / ou l’hypovolémie due à la toxicité gastro-intestinale. La toxicité gastro-intestinale doit être activement gérée afin de réduire le risque de développement d’une insuffisance rénale ou d’insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises chez les patients recevant des agents agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, en raison du risque potentiellement plus élevé d’insuffisance rénale aiguë associé au traitement d’association. Des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Si les patients présentent une insuffisance rénale sévère, la dose initiale de lenvatinib doit être ajustée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Dysfonction cardiaque

Une insuffisance cardiaque (<1%) et une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les symptômes cliniques ou les signes de décompensation cardiaque, car des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) / Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

PRES, également connu sous le nom de RPLS, a été rapporté chez des patients traités par le lenvatinib (<1%, voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). PRES est un trouble neurologique qui peut se manifester par des maux de tête, des convulsions, une léthargie, une confusion, une altération de la fonction mentale, la cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. L’imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de PRES. Des mesures appropriées doivent être prises pour contrôler la pression artérielle (voir rubrique 4.4, Hypertension artérielle). Chez les patients présentant des signes ou des symptômes de PRES, des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Les réactions indésirables liées au foie les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par le lenvatinib comprenaient une augmentation de l’alanine aminotransférase, une augmentation de l’aspartate aminotransférase et une augmentation de la bilirubine dans le sang. Une insuffisance hépatique et une hépatite aiguë (<1%, voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés) ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Les cas d’insuffisance hépatique ont été généralement rapportés chez des patients présentant des métastases hépatiques évolutives. Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois et tous les mois par la suite pendant le traitement. En cas d’hépatotoxicité, des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Si les patients présentent une insuffisance hépatique sévère, la dose initiale de lenvatinib doit être ajustée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Thromboembolies artérielles

Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Le lenvatinib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu une thromboembolie artérielle au cours des 6 derniers mois et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Une décision de traitement devrait être prise en fonction d’une évaluation des avantages / risques du patient. Lenvatinib devrait être arrêté après un événement thrombotique artériel.

Hémorragie

Des saignements graves liés aux tumeurs, y compris des événements hémorragiques mortels, ont été observés dans des essais cliniques et ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Dans la surveillance post-commercialisation, des hémorragies artérielles carotides graves et mortelles ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints de carcinome thyroïdien anaplasique (ATC) que chez les patients atteints de DTC ou d’autres types de tumeurs. Le degré d’invasion / infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple l’artère carotide) doit être pris en compte en raison du risque potentiel d’hémorragie sévère associé au rétrécissement / nécrose de la tumeur suivant le traitement par le lenvatinib. Certains cas de saignement sont survenus secondairement au rétrécissement de la tumeur et à la formation de la fistule, par exemple les fistules trachéo-œsophagiennes. Des cas d’hémorragie intracrânienne mortelle ont été rapportés chez certains patients avec ou sans métastases cérébrales. Des saignements dans des sites autres que le cerveau (par exemple trachée, intra-abdominale, poumon) ont également été rapportés.

En cas de saignement, des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir la section 4.2, tableau 2).

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Des perforations gastro-intestinales ou des fistules ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, une perforation gastro-intestinale et une fistule sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu’une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de perforation gastro-intestinale ou de fistule, des interruptions de dose, des ajustements ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Fistule non-gastro-intestinale

Les patients peuvent présenter un risque accru de développer des fistules lorsqu’ils sont traités par le lenvatinib. Des cas de formation ou d’élargissement de fistules touchant d’autres parties du corps que l’estomac ou les intestins ont été observés dans des essais cliniques et post-commercialisation (p. Ex. Trachéale, trachéo-œsophagienne, œsophagienne, cutanée, fistule génitale féminine). La chirurgie et la radiothérapie antérieures peuvent contribuer aux facteurs de risque. Le lenvatinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant une fistule pour éviter une aggravation et le lenvatinib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une atteinte œsophagienne ou trachéo-bronchique et toute fistule de grade 4 (voir rubrique 4.2); Des informations limitées sont disponibles sur l’utilisation de l’interruption de la dose ou la réduction de la prise en charge d’autres événements, mais une aggravation a été observée dans certains cas et des précautions doivent être prises. Le lenvatinib peut nuire au processus de cicatrisation de la plaie, tout comme d’autres agents de la même classe.

Allongement de l’intervalle QT

La prolongation de l’intervalle QT / QTc a été rapportée avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lénvatinib que chez les patients traités par placebo (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Les électrocardiogrammes doivent être surveillés chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, de l’insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmiques et de ceux qui prennent des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III. Lenvatinib devrait être retenu en cas de développement de prolongation de l’intervalle QT supérieure à 500 ms. Le lenvatinib doit être repris à une dose réduite lorsque l’allongement de l’intervalle QTc est résolu à <480 ms ou au départ.

Les perturbations électrolytiques telles que l’hypokaliémie, l’hypocalcémie ou l’hypomagnésémie augmentent le risque de prolongation de l’intervalle QT; par conséquent, les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées chez tous les patients avant le début du traitement. Une surveillance périodique de l’ECG et des électrolytes (magnésium, potassium et calcium) doit être envisagée pendant le traitement. Les taux de calcium sanguin doivent être surveillés au moins une fois par mois et le calcium doit être remplacé au besoin pendant le traitement par le lenvatinib. La dose de Lenvatinib doit être interrompue ou ajustée au besoin selon la gravité, la présence de modifications de l’ECG et la persistance de l’hypocalcémie.

Affaiblissement de la suppression de l’hormone stimulant la thyroïde / Dysfonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le début du traitement par le lenvatinib et périodiquement pendant celui-ci. L’hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale standard pour maintenir l’état euthyroïdien.

Le lenvatinib altère la suppression thyroïdienne exogène (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Les taux d’hormone thyréotrope (TSH) doivent être surveillés régulièrement et l’administration d’hormones thyroïdiennes doit être ajustée pour atteindre les niveaux de TSH appropriés, en fonction de la cible thérapeutique du patient.

La diarrhée

Des cas de diarrhée ont été fréquemment rapportés chez des patients traités par le lenvatinib, généralement au début du traitement (voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés). Une prise en charge médicale rapide de la diarrhée doit être instaurée afin de prévenir la déshydratation. Le lenvatinib devrait être arrêté en cas de persistance d’une diarrhée de grade 4 malgré une prise en charge médicale.

Populations spéciales

Des données limitées sont disponibles pour les patients d’origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique, et chez les patients âgés de 75 ans ou plus. Lenvatinib doit être utilisé avec précaution chez ces patients, étant donné la tolérance réduite du lenvatinib chez les patients asiatiques et âgés (voir rubrique 4.8, Autres populations particulières).

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou d’autres traitements anticancéreux et il peut y avoir un risque potentiel de toxicités additives à moins qu’il y ait une période d’élimination adéquate entre les traitements. La période d’élimination minimale dans les essais cliniques était de 4 semaines.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet d’autres médicaments sur le lenvatinib

Agents chimiothérapeutiques

L’administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n’a pas d’impact significatif sur la pharmacocinétique de l’une de ces 3 substances.

Effet du lenvatinib sur d’autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Aucune donnée disponible ne peut être utilisée pour exclure le risque que le lenvatinib soit un inducteur du CYP3A4 ou de la P-gp dans le tractus gastro-intestinal. Cela pourrait potentiellement entraîner une diminution de l’exposition aux substrats oraux du CYP3A4 / P-gp. Cela devrait être envisagé si la co-administration de substrats CYP3A4 / P-gp par voie orale pour lesquels l’efficacité conservée est très importante. Les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit (par ex. Astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil ou alcaloïdes de l’ergot (ergotamine, dihydroergotamine)) doivent donc être administrés avec précaution chez les patients recevant du lenvatinib.

Contraceptifs oraux

On ignore actuellement si le lenvatinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux devraient ajouter une méthode de barrière (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes et utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par le lenvatinib et pendant au moins un mois après la fin du traitement. On ignore actuellement si le lenvatinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux oraux devraient ajouter une méthode de barrière.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du lenvatinib chez les femmes enceintes. Le lenvatinib était embryotoxique et tératogène lorsqu’il était administré à des rats et à des lapins (voir rubrique 5.3).

Le lenvatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue et après un examen attentif des besoins de la mère et du risque pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le lenvatinib est excrété dans le lait maternel. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut pas être exclu et, par conséquent, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Les effets chez les humains sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été observée chez le rat, le chien et le singe (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lenvatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison d’effets indésirables tels que la fatigue et les vertiges. Les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité du lenvatinib en association avec l’évérolimus est basé sur les données de 62 sujets, ce qui permet de caractériser uniquement les effets indésirables fréquents chez les patients atteints de CCR. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données d’innocuité combinées de 62 patients atteints de RCC (voir rubrique 5.1) et de 458 patients traités par DTC (voir Lenvima SmPC).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients RCC et DTC (survenant chez ≥ 30% des patients) étaient la diarrhée (80,6%), l’hypertension (70,1%) *, la fatigue (59,7%), la perte d’appétit (53,7%), le poids diminution (52,6%) *, vomissements (48,4%), nausées (45,2%), protéinurie (38,9%) *, stomatite (36,9%) *, maux de tête (35,8%) *, dysphonie (35,6%) *, palmaire plantaire syndrome d’érythrodysesthésie (PPE) (34,1%) *, œdème périphérique (33,9%) et hypercholestérolémie (30,6%). L’hypertension et la protéinurie ont tendance à survenir au début du traitement par le lenvatinib (voir les rubriques 4.4 et 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés, les fréquences gérées par un astérisque proviennent de la population de patients atteints de CPT).

Les effets indésirables graves les plus importants étaient: insuffisance rénale et insuffisance rénale (11,3%), thromboembolies artérielles (3,9%) *, insuffisance cardiaque (1,6%), hémorragie cérébrale (1,6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7%) *, PRES / RPLS (0,2%) * et insuffisance hépatique (0,2%) * (les fréquences avec astérisque proviennent de la population de patients traités par DTC).

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), les effets indésirables ont conduit à des réductions de dose chez 67,7% des patients et 18 (29,0%) patients ont arrêté le traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5%) ayant entraîné des réductions de dose dans le groupe traité par le lenvatinib et l’évérolimus ont été la diarrhée (21,0%), la thrombocytopénie (6,5%) et les vomissements (6,5%).

Liste tabulée des effets indésirables pour les études RCC et DTC

Des effets indésirables similaires ont été observés dans les essais cliniques sur le RCC et le DTC. Les effets indésirables qui surviennent plus fréquemment en association que le lenvatinib en monothérapie sont l’hypothyroïdie (y compris l’augmentation de la thyréostimuline), l’hypercholestérolémie et la diarrhée sévère.

Le tableau 4 montre les catégories de fréquence des effets indésirables observés dans les essais cliniques pour le RCC et le DTC.

Les fréquences sont définies comme:

• Très commun

(≥1 / 10)

• Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

• Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

• Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés chez les patients dans les essais cliniques

System Organ Class

(Terminologie MedDRA * )

très commun

Commun

Rare

Pas connu

Infections et infestation

Infection urinaire

Abcès périnéaire

Sang et troubles lymphatiques

Thrombocytopénie a

Lymphopénie a

Infarctus splénique

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie **

Hormone stimulant la thyroïde sanguine augmentée ‡ **

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie ‡

Hypercholestérolémie b **

Hypokaliémie

Diminution de l’appétit

Poids diminué

Déshydratation

Hypomagnésémie b

Troubles psychiatriques

Insomnie

Troubles du système nerveux

Vertiges

Mal de tête

Dysgueusie

Accident vasculaire cérébral

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Monoparésie

Attaque ischémique transitoire

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde c, †

Insuffisance cardiaque

Électrocardiogramme QT prolongé

La fraction d’éjection a diminué

Troubles vasculaires

Hémorragie d, †, ‡

Hypertension e, ‡

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dysphonie

Embolie pulmonaire †,

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée ‡ **

Douleurs gastro-intestinales et abdominales f

Vomissement

La nausée

Inflammation orale g

Douleur buccale h

Constipation

Dyspepsie

Bouche sèche

Fistule anale

Flatulence

Lipase augmentée

Amylase augmentée

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Aspartate aminotransférase augmentée

Hypoalbuminémie

Alanine aminotransférase augmentée

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Fonction hépatique anormale

Gamma-glutamyltransférase augmentée k

Bilirubine sanguine augmentée

Cholécystite

Dommages hépatocellulaires / hépatite i

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Érythème de Palmar

Téméraire

Alopécie

Hyperkératose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Arthralgie

Myalgie

Douleur aux extrémités

Douleur musculo-squelettique

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

Insuffisance rénale j, †, ‡

Insuffisance rénale

La créatinine sanguine a augmenté

Urée sanguine augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Asthénie

Oedème périphérique

Malaise

Fistule non gastro-intestinale

* : Dictionnaire médical des activités de réglementation (MedDRA) version 17.1. Les termes préférés ont été réaffectés au SOC le plus pertinent pour l’organe cible.

**: Ces effets indésirables sont plus fréquents avec l’association médicamenteuse qu’avec le lénvatinib en monothérapie.

: Comprend les cas ayant un pronostic fatal.

‡: Voir la rubrique 4.8 Description des effets indésirables sélectionnés pour une meilleure caractérisation.

Les termes suivants ont été combinés:

a: La thrombocytopénie comprend la thrombocytopénie et la diminution du nombre de plaquettes. La lymphopénie comprend une lymphopénie et une diminution du nombre de lymphocytes.

b: L’hypomagnésémie comprend l’hypomagnésémie et la diminution du magnésium sanguin. L’hypercholestérolémie comprend l’hypercholestérolémie et l’augmentation du cholestérol sanguin.

c: L’infarctus du myocarde comprend l’infarctus du myocarde et l’infarctus aigu du myocarde.

d: L’hémorragie comprend: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, saignement gingival, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, urine de sang présente, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorragique, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance accrue aux ecchymoses, hémorragie post-opératoire, purpura, hémorragie cutanée, anévrisme rompu, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragie, saignement des ongles, hémothorax, postménopause hémorragie, proctite hémorragique, hématome rénal, hémorragie splénique, hémorragies splinter, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale, hémorragie tumorale.

e: L’hypertension comprend: hypertension, crise hypertensive, augmentation de la tension artérielle diastolique et augmentation de la tension artérielle.

f: Les douleurs gastro-intestinales et abdominales comprennent: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale supérieure, sensibilité abdominale, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.

g: L’inflammation buccale comprend: l’ulcère aphteux, la stomatite, la glossite, l’ulcération buccale et l’inflammation des muqueuses.

h: La douleur buccale comprend: la douleur buccale, la glossodynie et la douleur oropharyngée.

i: Les lésions hépatocellulaires et l’hépatite comprennent: une atteinte hépatique induite par un médicament, une stéatose hépatique et une lésion hépatique cholestatique.

j: L’insuffisance rénale comprend: une insuffisance prérénale aiguë, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale aiguë et une nécrose tubulaire rénale.

k: La fistule non gastro-intestinale comprend les cas de fistule survenant à l’extérieur de l’estomac et des intestins tels que la fistule trachéale, trachéo-œsophagienne, œsophagienne, de la fistule génitale féminine et la fistule cutanée.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypertension (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), une hypertension artérielle a été rapportée chez 41,9% des patients du groupe traité par lenvatinib + évérolimus (l’incidence de l’hypertension artérielle grade 3 ou grade était de 12,9%) et 10,0% des patients traités par évérolimus groupe (l’incidence de l’hypertension de grade 3 ou 4 était de 2,0%). Le délai médian de survenue était de 4,9 semaines (n’importe quelle année) et de 6,9 semaines (grade ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), l’hypertension (y compris l’hypertension, la crise hypertensive, la pression artérielle diastolique augmentée et la tension artérielle augmentée) a été rapportée chez 72,8% des patients traités par lenvatinib et 16,0% des patients du groupe placebo. Le délai médian d’apparition chez les patients traités par le lenvatinib était de 16 jours. Des réactions de grade 3 ou plus (incluant 1 réaction de grade 4) sont survenues chez 44,4% des patients traités par le lenvatinib contre 3,8% des patients traités par placebo. La majorité des cas se sont rétablis ou ont disparu après une interruption ou une réduction de la dose, survenues respectivement chez 13,0% et 13,4% des patients. Chez 1,1% des patients, l’hypertension a entraîné l’arrêt définitif du traitement.

Protéinurie (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), une protéinurie a été rapportée chez 30,6% des patients du groupe traité par lenvatinib plus évérolimus (8,1% étaient grade ≥ 3) et 14,0% des patients du groupe traité par everolimus (2,0% étaient classés ≥3). Le délai médian d’apparition de la protéinurie était de 6,1 semaines (toutes les classes) et de 20,1 semaines (catégorie ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. La protéinurie a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 4,8% des patients.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), une protéinurie a été rapportée chez 33,7% des patients traités par le lenvatinib et chez 3,1% des patients du groupe traité par placebo. Le délai médian d’apparition était de 6,7 semaines. Des réactions de grade 3 sont survenues chez 10,7% des patients traités par le lenvatinib et aucune chez les patients traités par placebo. La majorité des cas avaient un résultat de récupération ou de résolution après l’interruption ou la réduction de la dose, qui est survenue chez 16,9% et 10,7% des patients, respectivement. La protéinurie a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 0,8% des patients.

Insuffisance rénale et déficience (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), 8,1% des patients du groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus ont développé une insuffisance rénale et 3,2% ont développé une insuffisance rénale (9,7% des patients avaient un dysfonctionnement rénal de grade 3). Dans le groupe recevant l’everolimus en monothérapie, 2,0% des patients ont présenté une insuffisance rénale (2,0% étaient de grade 3).

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), 5,0% des patients ont présenté une insuffisance rénale et 1,9% ont développé une insuffisance rénale (3,1% des patients ont eu un événement d’insuffisance rénale ou une insuffisance rénale de grade ≥ 3). Dans le groupe placebo, 0,8% des patients ont présenté une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale (0,8% étaient de grade ≥ 3).

Dysfonction cardiaque (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), une diminution de la fraction d’éjection / insuffisance cardiaque a été rapportée chez 4,8% des patients (3,2% étaient Grade ≥ 3) dans le groupe traité par lenvatinib plus évérolimus et 4,0% dans le groupe évérolimus (2,0% Grade ≥ 3). Le délai médian avant le début de la diminution de la fraction d’éjection et de l’insuffisance cardiaque était de 15,7 semaines (n’importe quel grade) et de 32,8 semaines (Grade ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), une diminution de la fraction d’éjection / insuffisance cardiaque a été rapportée chez 6,5% des patients (1,5% étaient Grade ≥ 3) dans le groupe traité par lenvatinib et 2,3% dans le groupe placebo (aucun grade ≥ 3 ).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) / Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), il y a eu 1 événement de PRES (Grade 3) dans le groupe traité par le lenvatinib, survenant après 18,4 semaines de traitement. Aucune observation n’a été signalée dans les groupes recevant le lenvatinib en association avec l’everolimus ou l’everolimus en monothérapie.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), il y avait 1 événement de PRES (Grade 2) dans le groupe traité par le lenvatinib et aucun rapport dans le groupe placebo.

Parmi les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il y a eu 4 cas (0,3%) de PRES (0,3% étaient de grade 3 ou 4), tous résolus après traitement et / ou interruption de traitement, ou arrêt définitif.

Hépatotoxicité (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par lenvatinib plus évérolimus ont été une élévation des taux d’enzymes hépatiques, y compris une augmentation de l’alanine aminotransférase (9,7%) et de l’aspartate aminotransférase (4,8%) , la phosphatase alcaline (4,8%) et la bilirubine sanguine (3,2%). Le délai médian d’apparition des événements hépatiques était de 6,7 semaines (n’importe quelle année) et de 14,2 semaines (grade ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. Des réactions hépatiques de grade 3 sont survenues chez 3,2% des patients traités par le lenvatinib et l’everolimus. Les réactions liées au foie ont entraîné des interruptions de dose et des réductions chez respectivement 1,6% et 1,6% des patients et une interruption définitive chez 3,2% des patients.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés étaient l’hypoalbuminémie (lenvatinib à 9,6% versus placebo à 1,5%) et l’élévation des taux d’enzymes hépatiques, y compris l’augmentation de l’alanine aminotransférase (7,7% lenvatinib vs. placebo), l’aspartate aminotransférase (6,9% de lenvatinib contre 1,5% de placebo) et la bilirubine sanguine (1,9% de lenvatinib contre 0 placebo). Le délai médian d’apparition des réactions hépatiques chez les patients traités par le lenvatinib était de 12,1 semaines. Des réactions hépatiques de grade 3 ou supérieur (y compris 1 cas d’insuffisance hépatique de grade 5) sont survenues chez 5,4% des patients traités par le lenvatinib, comparativement à 0,8% chez les patients du groupe placebo. Les réactions liées au foie ont entraîné des interruptions de dose et des réductions chez respectivement 4,6% et 2,7% des patients et une interruption définitive de 0,4%.

Parmi les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il y a eu 3 cas (0,3%) d’insuffisance hépatique, tous avec une issue fatale. Un cas est survenu chez un patient sans métastases hépatiques. Il y avait aussi un cas d’hépatite aiguë chez un patient sans métastases hépatiques.

Thromboembolies artérielles (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), 1,6% des patients du groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus ont présenté des événements thromboemboliques artériels. Le délai d’apparition était de 69,6 semaines. Dans le groupe évérolimus, 6,0% des patients ont déclaré une thromboembolie artérielle (4,0% étaient de grade ≥ 3). Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 5,4% des patients traités par le lenvatinib et chez 2,3% des patients du groupe placebo.

Parmi les 1 166 patients traités par le lenvatinib, 5 cas (0,4%) de thromboembolies artérielles (3 cas d’infarctus du myocarde et 2 cas d’accident vasculaire cérébral) ont été fatals.

Hémorragie (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), une hémorragie a été rapportée chez 38,7% (8,1% étaient de grade ≥ 3) des patients du groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. Les réactions survenues à une incidence de ≥ 2,0% étaient: épistaxis (22,6%), hématurie (4,8%), hématome (3,2%) et hémorragie gastrique (3,2%). Le délai médian d’apparition était de 10,2 semaines (toutes les classes) et de 7,6 semaines (grade ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. L’incidence des hémorragies graves était de 4,8% (hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique et hémarthrose). L’arrêt dû à des événements hémorragiques est survenu chez 3,2% des patients du groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. Il y a eu un cas d’hémorragie cérébrale mortelle dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus et un cas d’hémorragie intracrânienne mortelle dans le groupe traité par le lenvatinib.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), une hémorragie a été rapportée chez 34,9% (1,9% étaient de grade ≥ 3) des patients traités par lenvatinib versus 18,3% (3,1% étaient de grade ≥ 3) des patients traités par placebo. Les réactions survenues à une incidence ≥0,75% au-dessus du placebo étaient: épistaxis (11,9%), hématurie (6,5%), contusion (4,6%), saignement gingival (2,3%), hématochézie (2,3%), hémorragie rectale (1,5% ), des hématomes (1,1%), des hémorragies hémorrhoïdales (1,1%), des hémorragies laryngées (1,1%), des pétéchies (1,1%) et des hémorragies tumorales intracrâniennes (0,8%). Dans cet essai, il y a eu 1 cas d’hémorragie intracrânienne mortelle chez 16 patients ayant reçu du lenvatinib et présentant des métastases du SNC au départ.

Le délai médian d’apparition de la maladie chez les patients traités par le lenvatinib était de 10,1 semaines. Aucune différence entre les patients traités par le lenvatinib et le placebo n’a été observée dans l’incidence des réactions graves (3,4% vs 3,8%), les réactions entraînant un arrêt prématuré (1,1% contre 1,5%) ou les réactions entraînant une interruption de la dose (3,4% contre 3,8%) ou réduction (0,4% contre 0).

Parmi les 1 166 patients traités par le lenvatinib, une hémorragie de grade 3 ou supérieur a été rapportée chez 2% des patients, 3 patients (0,3%) ont eu une hémorragie de grade 4 et 5 patients (0,4%) ont eu une réaction de grade 5 incluant hémorragie artérielle, AVC hémorragique, hémorragie tumorale intracrânienne, hémoptysie et hémorragie tumorale.

Hypocalcémie (voir rubrique 4.4, allongement de l’intervalle QT)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), une hypocalcémie a été rapportée chez 8,1% des patients du groupe traité par lenvatinib + évérolimus (3,2% grade ≥ 3) et 4,0% des patients du groupe traité par everolimus (aucun grade ≥ 3). Le délai médian d’apparition de l’hypocalcémie était de 28,3 semaines (toutes les classes) et de 45,9 semaines (Catégorie ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. Il y avait un TEAE de 4e année. Aucun épisode d’hypocalcémie n’a nécessité de réduction ou d’interruption de la dose, et aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une hypocalcémie.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), une hypocalcémie a été rapportée chez 12,6% des patients traités par le lenvatinib contre aucun cas dans le bras placebo. Le délai médian d’apparition de la maladie chez les patients traités par le lenvatinib était de 11,1 semaines. Des réactions de gravité de grade 3 ou 4 sont survenues chez 5,0% des patients traités par lenvatinib par rapport à 0 patients traités par placebo. La plupart des réactions se sont résorbées après un traitement de soutien, sans interruption ou réduction de la dose, survenues respectivement chez 1,5% et 1,1% des patients; 1 patient avec une hypocalcémie de grade 4 a arrêté définitivement le traitement.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir section 5.1), 1,6% des cas d’appendicite perforée (de grade 3) sont survenus dans le groupe traité par lenvatinib plus évérolimus; il n’y avait pas de rapports dans les groupes lenvatinib ou everolimus.

Dans l’étude DTC, des cas de perforation gastro-intestinale ou de fistule ont été rapportés chez 1,9% des patients traités par le lenvatinib et chez 0,8% des patients du groupe placebo.

Fistule non gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)

L’utilisation du lenvatinib a été associée à des cas de fistules, y compris des réactions entraînant la mort. Des cas de fistules touchant des parties du corps autres que l’estomac ou les intestins ont été observés dans diverses indications. Les réactions ont été rapportées à différents moments au cours du traitement, allant de deux semaines à plus d’un an après le début du lenvatinib, avec une latence médiane d’environ trois mois.

Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), des augmentations de l’intervalle QTc supérieures à 60 ms ont été rapportées chez 11% des patients du groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. L’incidence de l’intervalle QTc supérieure à 500 ms était de 6% dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. Aucune augmentation de l’intervalle QTc supérieure à 500 ms ou augmentation supérieure à 60 ms n’a été rapportée dans le groupe traité par l’everolimus.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), un allongement de l’intervalle QT / QTc a été rapporté chez 8,8% des patients traités par le lenvatinib et chez 1,5% des patients du groupe placebo. L’incidence de l’allongement de l’intervalle QT supérieure à 500 ms était de 2% chez les patients traités par le lenvatinib, comparativement à aucun cas dans le groupe placebo.

Augmentation de la thyréostimuline (voir rubrique 4.4 Affaiblissement de l’inhibition de la thyréostimuline / Dysfonction thyroïdienne) (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), une hypothyroïdie est survenue chez 24% des patients du groupe traité par lenvatinib + évérolimus et chez 2% des patients du groupe traité par évérolimus. Tous les cas d’hypothyroïdie dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus étaient de grade 1 ou 2. Chez les patients ayant une TSH normale au départ, une élévation du taux de TSH a été observée après 60,5% des patients traités par lenvatinib en association avec l’everolimus. aucun chez les patients recevant l’everolimus seul.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), 88% de tous les patients avaient un taux de TSH initial inférieur ou égal à 0,5 mU / L. Chez les patients ayant une TSH normale au départ, une élévation du taux de TSH supérieure à 0,5 mU / L a été observée après l’inclusion chez 57% des patients traités par le lenvatinib contre 14% des patients traités par placebo.

Diarrhée (voir rubrique 4.4)

Dans l’étude RCC (voir rubrique 5.1), des cas de diarrhée ont été rapportés chez 80,6% des patients du groupe traité par lenvatinib + évérolimus (21,0% grade ≥ 3) et chez 34,0% des patients traités par évérolimus (2,0% Grade ≥ 3). Le délai médian d’apparition était de 4,1 semaines (toutes les classes) et de 8,1 semaines (grade ≥ 3) dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus. La diarrhée était la cause la plus fréquente d’interruption / de réduction de la dose et récidivait malgré la réduction de la dose. La diarrhée a entraîné l’arrêt du traitement chez un patient.

Dans l’étude DTC (voir Lenvima SmPC), une diarrhée a été rapportée chez 67,4% des patients du groupe traité par le lenvatinib (9,2% étaient de grade ≥ 3) et chez 16,8% des patients du groupe placebo (aucun de grade ≥ 3).

Population pédiatrique

Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

D’autres populations spéciales

Personnes âgées

Il y a des données limitées sur les patients d’âge ≥75 ans avec RCC. Cependant, chez les patients âgés de 75 ans ou plus, les patients âgés de 75 ans et plus étaient plus susceptibles de souffrir d’hypertension artérielle de grade 3 ou 4, de protéinurie, de perte d’appétit et de déshydratation.

Le genre

Chez les patients atteints de DTC, les femmes présentaient une incidence plus élevée d’hypertension (y compris l’hypertension de grade 3 ou 4), de protéinurie et d’EPI, tandis que les mâles présentaient une incidence plus élevée de diminution de la fraction d’éjection et de perforation gastro-intestinale et de formation de fistules.

Origine ethnique

Il y a des données limitées sur les patients asiatiques avec RCC. Cependant, chez les patients asiatiques, l’incidence de l’œdème périphérique, de l’hypertension, de la fatigue, de l’EPI, de la protéinurie, de la thrombocytopénie et de l’hormone thyréotrope augmentait chez les patients caucasiens.

Hypertension initiale

Dans le CPT, les patients présentant une hypertension artérielle initiale présentaient une incidence plus élevée d’hypertension, de protéinurie, de diarrhée et de déshydratation de grade 3 ou 4 et présentaient des cas plus graves de déshydratation, hypotension, embolie pulmonaire, épanchement pleural malin, fibrillation auriculaire et symptômes gastro-intestinaux. douleur, diarrhée, vomissement). Dans l’ECR, les patients présentant une hypertension artérielle initiale présentaient une incidence plus élevée de déshydratation, de fatigue et d’hypertension de grade 3 ou 4.

Diabète de base

Dans le RCC, les patients avec un diabète de base présentaient une incidence plus élevée d’hypertension de grade 3 ou 4, d’hypertriglycéridémie et d’insuffisance rénale aiguë.

Insuffisance hépatique

Les données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique dans le RCC sont limitées. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique initiale, l’incidence d’hypertension et d’EPI était plus élevée, et l’incidence d’hypertension, d’asthénie, de fatigue et d’hypocalcémie de grade 3 ou 4 plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

Dans le CPT, les patients avec une insuffisance rénale initiale présentaient une incidence plus élevée d’hypertension artérielle de grade 3 ou 4, de protéinurie, de fatigue, de stomatite, d’œdème périphérique, de thrombocytopénie, de déshydratation, d’électrocardiogramme prolongé, d’hypothyroïdie, d’hyponatrémie, de thyréostimuline et de pneumonie. avec une fonction rénale normale. Ces patients ont également eu une incidence plus élevée de réactions rénales et une tendance à une incidence plus élevée de réactions hépatiques. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale de base, l’incidence de fatigue de grade 3 a été plus élevée chez les patients sous RCC.

Patients avec un poids corporel <60 kg

Les données sur les patients dont le poids corporel est <60 kg dans le RCC sont limitées. Cependant, chez les patients avec un faible poids corporel (<60 kg), l’incidence d’EPI, de protéinurie, d’hypocalcémie et d’hyponatrémie de grade 3 ou 4 était plus élevée et l’incidence de l’appétit de grade 3 ou 4 était plus élevée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les doses les plus élevées de lenvatinib étudiées cliniquement étaient de 32 mg et de 40 mg par jour. Des erreurs de médication accidentelle entraînant des doses uniques de 40 à 48 mg ont également été observées dans des essais cliniques. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à ces doses étaient l’hypertension, la nausée, la diarrhée, la fatigue, la stomatite, la protéinurie, les céphalées et l’aggravation de l’EPI. Des cas de surdosage avec le lenvatinib ont également été rapportés avec des administrations uniques de 6 à 10 fois la dose journalière recommandée. Ces cas étaient associés à des effets indésirables compatibles avec le profil d’innocuité connu du lenvatinib (c.-à-d. Insuffisance rénale et cardiaque) ou étaient dépourvus de réactions indésirables.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage avec le lenvatinib. En cas de suspicion de surdosage, le lenvatinib doit être arrêté et des soins de soutien appropriés doivent être administrés au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE29

Mécanisme d’action

Le lenvatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinases des récepteurs VEGF1 (VEGFR), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d’autres voies proangiogéniques et oncogéniques. des RTK apparentés comprenant les récepteurs FGFR1, 2, 3 et 4 du facteur de croissance des fibroblastes (FGF), le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRa, KIT et RET. La combinaison de lenvatinib et d’everolimus a montré une activité antiangiogénique et antitumorale accrue, démontrée par une diminution de la prolifération des cellules endothéliales humaines, la formation de tubes et la signalisation du VEGF in vitro et le volume tumoral dans les modèles de xénogreffe de souris du cancer rénal humain supérieur à chaque médicament seul.

Bien que n’étant pas étudié directement avec le lenvatinib, le mécanisme d’action (MOA) de l’hypertension est supposé être médiée par l’inhibition de VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien que n’étant pas étudié directement, le MOA pour la protéinurie est postulé pour être médiée par la régulation négative de VEGFR1 et VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.

Le mécanisme d’action de l’hypothyroïdie n’est pas complètement élucidé.

Le mécanisme d’action pour l’aggravation de l’hypercholestérolémie avec la combinaison n’a pas été étudié directement et n’est pas complètement élucidé.

Bien que n’étant pas étudié directement, le MOA pour l’aggravation de la diarrhée avec la combinaison est supposé être médiée par l’altération de la fonction intestinale liée aux MOA pour les agents individuels – VEGF / VEGFR et c-KIT inhibition par le lenvatinib couplé avec mTOR / NHE3 inhibition par l’évérolimus.

Efficacité clinique et sécurité

Un essai multicentrique, randomisé, en ouvert, a été mené pour déterminer l’innocuité et l’efficacité du lenvatinib administré seul ou en association avec l’évérolimus chez des sujets présentant un CCR avancé ou métastatique non résécable. L’étude comprenait une phase de recherche de la dose 1b et une phase 2. La portion de la phase 1b comprenait 11 patients ayant reçu l’association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d’évérolimus. La portion de phase 2 a recruté un total de 153 patients atteints de RCC avancé ou métastatique non résécable après 1 traitement antérieur ciblé par le VEGF. Un total de 62 patients ont reçu l’association de lenvatinib et d’everolimus à la dose recommandée. Les patients étaient tenus, entre autres, d’avoir une confirmation histologique du RCC cellulaire clair prédominant, des signes radiographiques de progression de la maladie selon les critères d’évaluation de la réponse dans la tumeur solide Version 1.1 (RECIST 1.1), un traitement ciblé VEGF et Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG ) État de performance (PS) de 0 ou 1.

Les patients ont été répartis au hasard dans l’un des trois bras: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d’évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d’évérolimus en utilisant un ratio de 1: 1: 1. Les patients ont été stratifiés selon le taux d’hémoglobine (≤13 g / dL contre> 13 g / dL pour les mâles et ≤11,5 g / dL contre> 11,5 g / dL pour les femelles) et le calcium sérique corrigé (≥10 mg / dL contre <10 mg / dL). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le bras combiné par sujet était de 13,5 mg de lenvatinib (75,0% de la dose prévue de 18 mg) et 4,7 mg d’évérolimus (93,6% de la dose prévue de 5 mg). La dose finale dans le bras de combinaison était de 18 mg pour 29% des patients, 14 mg pour 31% des patients, 10 mg pour 23% des patients, 8 mg pour 16% des patients et 4 mg pour 2% des patients.

Sur les 153 patients répartis aléatoirement, 73% étaient des hommes, l’âge médian était de 61 ans, 37% avaient 65 ans ou plus, 7% avaient 75 ans ou plus, et 97% étaient de race blanche. Des métastases étaient présentes chez 95% des patients et une maladie avancée non résécable était présente chez 5%. Tous les patients avaient un ECOG PS initial de 0 (55%) ou 1 (45%) avec une distribution similaire dans les 3 bras de traitement. Le Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering (MSKCC) présentait un faible risque chez 39% des patients du bras lenvatinib plus évérolimus, 44% du bras lenvatinib et 38% du bras everolimus. Un risque faible a été observé chez 20% des patients du groupe lénvatinib plus évérolimus, 23% du groupe lenvatinib et 24% du groupe everolimus. Le délai médian entre le diagnostic et la première dose était de 32 mois dans le groupe traité par le lenvatinib et l’everolimus, de 33 mois dans le groupe recevant le lenvatinib et de 26 mois dans le groupe recevant l’everolimus. Tous les patients avaient été traités avec 1 inhibiteur antérieur du VEGF; 65% avec le sunitinib, 23% avec le pazopanib, 4% avec le tivozanib, 3% avec le bevacizumab et 2% avec le sorafénib ou l’axitinib.

La principale mesure de l’efficacité, basée sur la réponse tumorale évaluée par l’investigateur, était la survie sans progression (SSP) du bras lenvatinib plus évérolimus versus bras everolimus et du bras lenvatinib vs bras everolimus. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRG) évalué par l’investigateur. Les évaluations tumorales ont été évaluées selon RECIST 1.1.

Le bras lenvatinib plus évérolimus a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la SSP par rapport au bras évérolimus (voir Tableau 5 et Figure 1). Sur la base des résultats d’une analyse exploratoire post-hoc chez un nombre limité de patients par sous-groupe, l’effet positif sur la SSP a été observé quel que soit le traitement antérieur ciblé par le VEGF: sunitinib (Hazard ratio [HR] = 0.356 [95% IC: 0.188, 0.674] ou d’autres thérapies (HR = 0.350 [IC 95%: 0.148, 0.828]) Le bras lenvatinib a également montré une amélioration de la survie sans progression par rapport au bras everolimus. voir le tableau 5 et la figure 2) L’étude n’a pas été alimentée pour l’analyse OS.

L’effet du traitement de la combinaison sur la SSP et l’ORR a également été soutenu par une revue rétrospective indépendante en aveugle des scans. Le bras lenvatinib plus évérolimus a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la SSP par rapport au bras évérolimus. Les résultats pour l’ORR étaient en accord avec ceux des investigateurs, 35,3% dans le groupe lenvatinib plus évérolimus, avec une réponse complète et 17 réponses partielles; aucun sujet n’a eu de réponse objective dans le bras évérolimus (P <0,0001) en faveur du bras lenvatinib plus évérolimus.

La table 5 les résultats d’efficacité dans le carcinome à cellules rénales

lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg

(N = 51)

lenvatinib 24 mg

(N = 52)

Everolimus 10 mg

(N = 50)

Survie sans progression (SSP) a par investigateur Évaluation

PFS médiane en mois (IC 95%)

14,6 (5,9, 20,1)

7,4 (5,6, 10,2)

5,5 (3,5, 7,1)

Rapport de risque (IC 95%) b

lenvatinib + everolimus vs everolimus

0,40 (0,24, 0,67)

P Valeur

lenvatinib + everolimus vs everolimus

0,0005

Survie sans progression (SSP) a par examen rétrospectif indépendant post-hoc

PFS médiane en mois (IC 95%)

12,8 (7,4, 17,5)

9,0 (5,6, 10,2)

5,6 (3,6, 9,3)

Rapport de risque (IC 95%) b

lenvatinib + everolimus vs everolimus

0,45 (0,26, 0,79)

P Valeur

lenvatinib + everolimus vs everolimus

0,003

Survie globale c

Nombre de décès, n (%)

32 (63)

34 (65)

37 (74)

OS médian en mois (IC de 95%)

25,5 (16,4, 32,1)

19,1 (13,6, 26,2)

15,4 (11,8, 20,6)

Rapport de risque (IC 95%) b

lenvatinib + everolimus vs everolimus

0,59 (0,36, 0,97)

Taux de réponse objectif n (%) selon l’évaluation de l’investigateur

Compléter les réponses

1 (2)

0

0

Réponses partielles

21 (41)

14 (27)

3 (6)

Taux de réponse objectif

22 (43)

14 (27)

3 (6)

Maladie stable

21 (41)

27 (52)

31 (62)

Durée de la réponse, mois, médiane (IC à 95%)

13,0 (3,7, NE)

7,5 (3,8, NE)

8,5 (7,5, 9,4)

L’évaluation des tumeurs était basée sur les critères RECIST 1.1. Date de clôture des données = 13 juin 2014

Les pourcentages sont basés sur le nombre total de sujets dans l’ensemble d’analyse complète dans le groupe de traitement pertinent.

CI = intervalle de confiance, NE = non estimable

a Les estimations ponctuelles sont basées sur la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95% sont basés sur la formule de Greenwood en utilisant la transformation log-logarithmique.

b Le rapport de risque stratifié est basé sur un modèle de régression de Cox stratifié incluant le traitement en tant que facteur covariable et l’hémoglobine et le calcium sérique corrigé en strates. La méthode Efron a été utilisée pour corriger les événements liés.

c Date de clôture des données = 31 juil 2015

Figure 1: Tracé de Kaplan-Meier de la survie sans progression

(Évaluation de l’investigateur)

Figure 2: Graphique de Kaplan-Meier de la survie globale

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le lenvatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome à cellules rénales (RCC).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des adultes sains, des sujets adultes atteints d’insuffisance hépatique, d’insuffisance rénale et de tumeurs solides.

Absorption

Lenvatinib est rapidement absorbé après l’administration orale avec t max généralement observé de 1 à 4 heures après l’administration. La nourriture n’affecte pas le degré d’absorption, mais ralentit le taux d’absorption. Lorsqu’il est administré avec de la nourriture à des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales sont retardées de 2 heures. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée chez les humains; cependant, les données d’une étude de bilan massique suggèrent qu’il est de l’ordre de 85%.

Distribution

La liaison in vitro du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée et se situe entre 98% et 99% (0,3 – 30 μg / mL, mésilate). Cette liaison était principalement à l’albumine avec une liaison mineure à la glycoprotéine α1-acide et la γ-globuline.

In vitro, le rapport de concentration sang-plasma de lenvatinib variait de 0,589 à 0,608 (0,1 – 10 μg / mL, mésilate).

Des études in vitro indiquent que le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le lenvatinib présente des activités inhibitrices minimes ou nulles vis-à-vis des activités de transport induites par la P-gp et véhiculées par le BCRP. De même, aucune induction de l’expression de l’ARNm de la P-gp n’a été observée. Lenvatinib n’est pas un substrat pour OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou le BSEP. Dans le cytosol hépatique humain, le lenvatinib n’a pas inhibé l’activité de l’aldéhyde oxydase.

Chez les patients, le volume de distribution apparent médian (Vz / F) de la première dose variait de 50,5 L à 92 L et était généralement constant entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le volume de distribution apparent médian analogue à l’état d’équilibre (Vz / Fss) était également généralement constant et variait de 43,2 L à 121 L.

Biotransformation

In vitro, il a été démontré que le cytochrome P450 3A4 était l’isoforme prédominant (> 80%) impliqué dans le métabolisme du lenvatinib médié par le cytochrome P450. Cependant, les données in vivo ont indiqué que les voies non médiées par le P450 contribuaient à une partie importante du métabolisme global du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP 3A4 ont eu un effet minime sur l’exposition au lenvatinib (voir rubrique 4.5).

Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée comme le principal métabolite. M2 ‘et M3’, les principaux métabolites dans les fèces humaines, ont été formés à partir de M2 et de lenvatinib, respectivement, par l’aldéhyde oxydase.

Dans les échantillons de plasma prélevés jusqu’à 24 heures après l’administration, le lenvatinib représentait 97% de la radioactivité dans les radiochromatogrammes plasmatiques, tandis que le métabolite M2 représentait 2,5% de plus. Sur la base de l’ASC (0 – inf) , le lenvatinib représentait 60% et 64% de la radioactivité totale dans le plasma et le sang, respectivement.

Les données d’une étude d’équilibre / d’excrétion de masse chez l’homme indiquent que le lenvatinib est largement métabolisé chez l’humain. Les principales voies métaboliques chez l’homme sont l’oxydation par l’aldéhyde oxydase, la déméthylation par le CYP3A4, la conjugaison du glutathion avec élimination du groupe O-aryle (fragment chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies par d’autres biotransformations (par exemple, glucuronidation, hydrolyse du fragment de glutathion, dégradation du fragment cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués de cystéinylglycine et de cystéine avec dimérisation ultérieure). Ces voies métaboliques in vivo s’alignent sur les données fournies dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.

Etudes de transporteurs in vitro

S’il vous plaît voir la section de distribution.

Élimination

Les concentrations plasmatiques diminuent bi-exponentiellement après Cmax . La demi-vie exponentielle terminale moyenne du lenvatinib est d’environ 28 heures.

Après l’administration de lenvatinib radiomarqué à 6 patients atteints de tumeurs solides, environ les deux tiers et le quart du radiomarqueur ont été éliminés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le métabolite M3 était l’analyte prédominant dans les excréta (~ 17% de la dose), suivi par M2 ‘(~ 11% de la dose) et M2 (~ 4,4 de la dose).

Linéarité / non-linéarité

Dose proportionnelle et accumulation

Chez les patients atteints de tumeurs solides ayant reçu des doses uniques et multiples de lenvatinib une fois par jour, l’exposition au lenvatinib (C max et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée, de l’ordre de 3,2 à 32 mg une fois par jour.

Lenvatinib présente une accumulation minimale à l’état d’équilibre. Sur cette plage, l’indice d’accumulation médian (Rac) variait de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lenvatinib après l’administration d’une dose unique de 10 mg a été évaluée chez 6 sujets ayant chacun une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B, respectivement). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Huit sujets sains et démographiquement appariés ont servi de témoins et ont reçu une dose de 10 mg. La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, ainsi que chez ceux ayant une fonction hépatique normale, allant de 26 heures à 31 heures. Le pourcentage de la dose de lenvatinib excrété dans l’urine était faible dans toutes les cohortes (<2,16% dans toutes les cohortes de traitement).

L’exposition au lenvatinib, basée sur des données d’ASCU-t et d’ASC0-inf ajustées à la dose, était respectivement de 119%, 107% et 180% de la normale chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On ne sait pas s’il y a un changement dans la liaison des protéines plasmatiques chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Voir la section 4.2 pour la recommandation de dosage.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lenvatinib après l’administration d’une dose unique de 24 mg a été évaluée chez 6 sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, et comparée à 8 sujets en bonne santé démographiquement appariés. Les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale n’ont pas été étudiés.

L’exposition au lenvatinib, basée sur les données de l’ASC0-inf, était respectivement de 101%, 90% et 122% de la normale chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. On ne sait pas s’il y a un changement dans la liaison aux protéines plasmatiques chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Voir la section 4.2 pour la recommandation de dosage.

Âge, sexe, poids, race

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu’à 24 mg de lenvatinib une fois par jour, l’âge, le sexe, le poids et la race n’ont pas eu d’effets significatifs sur la clairance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques n’ont pas été étudiés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées (jusqu’à 39 semaines), le lenvatinib a entraîné des modifications toxicologiques dans divers organes et tissus liés aux effets pharmacologiques attendus du lenvatinib, y compris la glomérulopathie, l’hypocellularité testiculaire, l’atrésie folliculaire ovarienne, les changements gastro-intestinaux, les modifications osseuses. des surrénales (rats et chiens) et des lésions artérielles (nécrose artérielle fibrinoïde, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Des taux élevés de transaminases associés à des signes d’hépatotoxicité ont également été observés chez les rats, les chiens et les singes. La réversibilité des modifications toxicologiques a été observée à la fin d’une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales étudiées.

Génotoxicité

Lenvatinib n’était pas génotoxique.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le lenvatinib.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude spécifique sur le lenvatinib n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet sur la fertilité. Cependant, on a observé des testicules (hypocellularité de l’épithélium séminifère) et des modifications ovariennes (atrésie folliculaire) dans des études de toxicité à doses répétées chez les animaux à des expositions de 11 à 15 fois (rat) ou de 0,6 à 7 fois (singe). sur AUC) à la dose humaine maximum tolérée. Ces résultats étaient réversibles à la fin d’une période de récupération de 4 semaines.

L’administration de lenvatinib pendant l’organogenèse a entraîné une embryolétalité et une tératogénicité chez le rat (anomalies fœtales externes et squelettiques) à des expositions inférieures à l’exposition clinique (ASC) à la dose maximale tolérée chez l’humain et chez le lapin (anomalies fœtales externes, viscérales ou squelettiques). zone de la surface du corps; mg / m 2 à la dose humaine maximale tolérée. Ces résultats indiquent que le lenvatinib a un potentiel tératogène, probablement lié à l’activité pharmacologique du lenvatinib en tant qu’agent anti-angiogénique.

Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat.

Études de toxicité chez les animaux juvéniles

La mortalité était la toxicité limitant la dose chez les rats juvéniles dans lesquels la dose était administrée le jour après l’accouchement (DPN) 7 ou PND21 et a été observée à des expositions respectivement 125 ou 12 fois inférieures à celles observées chez les adultes. les rats, suggérant une sensibilité croissante à la toxicité avec un âge décroissant. Par conséquent, la mortalité peut être attribuée à des complications liées aux lésions duodénales primaires, avec une contribution possible de toxicités supplémentaires dans les organes cibles immatures.

La toxicité du lenvatinib était plus importante chez les rats plus jeunes (dosage initié sur PND7) que chez ceux traités par le PND21 et la mortalité et certaines toxicités ont été observées plus tôt chez les rats juvéniles à 10 mg / kg que chez les rats adultes ayant reçu la même dose . Un retard de croissance, un retard secondaire du développement physique et des lésions attribuables aux effets pharmacologiques (incisives, fémur [plaque de croissance épiphysaire], reins, glandes surrénales et duodénum) ont également été observés chez des rats juvéniles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Carbonate de calcium

Mannitol

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Talc

Capsule

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

L’hydroxyde de potassium

Propylène glycol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans le blister d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en polyamide / aluminium / PVC / aluminium contenant 10 capsules. Chaque carton contient 30 capsules

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les soignants ne doivent pas ouvrir la capsule, afin d’éviter une exposition répétée au contenu de la capsule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Eisai Europe Ltd.

Centre européen de connaissances

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1128/001

EU / 1/16/1128/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 août 2016

10. Date de révision du texte

06/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.