Kanuma 2mg / ml solution concentrée


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

KANUMA 2 mg / ml solution à diluer pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de concentré contient 2 mg de sebelipase alfa *. Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de sebelipase alfa.

* Sebelipase alfa est produite dans le blanc d’oeuf de Gallus transgénique par la technologie de l’ADN recombinant (ADNr).

Excipient à effet connu:

Chaque flacon contient 33 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif à long terme (ERT) chez les patients de tout âge présentant une déficience en lysosomal acide lipase (LAL).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge des patients présentant un déficit en LAL, d’autres troubles métaboliques ou des maladies chroniques du foie. KANUMA doit être administré par un professionnel de la santé qualifié qui peut gérer les urgences médicales.

Posologie

Il est important de commencer le traitement le plus tôt possible après le diagnostic de carence en LAL.

Pour les instructions sur les mesures préventives et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. Suite à l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable approprié doit être envisagé conformément à la norme de soins (voir rubrique 4.4).

Nourrissons (<6 mois)

La dose initiale recommandée chez les nourrissons (<6 mois) présentant un déficit LAL rapidement progressif est de 1 mg / kg administrée par perfusion intraveineuse une fois par semaine. L’augmentation de la dose à 3 mg / kg une fois par semaine devrait être envisagée en fonction de la réponse clinique.

Enfants et adultes

La dose recommandée chez les enfants et les adultes qui ne présentent pas de déficit LAL rapidement progressif avant l’âge de 6 mois est de 1 mg / kg administré par perfusion intraveineuse toutes les deux semaines.

Populations spéciales

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique d’après les connaissances actuelles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa. Voir la section 5.2.

Population pédiatrique

L’administration de KANUMA aux nourrissons présentant une défaillance multiviscérale confirmée devrait être à la discrétion du médecin traitant.

Patients en surpoids

L’innocuité et l’efficacité de KANUMA chez les patients en surpoids n’ont pas été évaluées en profondeur et, par conséquent, aucune autre posologie ne peut être recommandée chez ces patients pour le moment.

Population âgée (≥ 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité de KANUMA chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été évaluées et aucune autre posologie ne peut être recommandée chez ces patients. Voir la section 5.1.

Méthode d’administration

KANUMA est destiné à l’usage intraveineux seulement.

Le volume total de la perfusion doit être administré sur environ 2 heures. Une perfusion d’une heure peut être envisagée après que la tolérabilité du patient a été établie. La période de perfusion peut être prolongée en cas d’augmentation de la dose.

KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) à la substance active lorsque les tentatives de réexposition sont infructueuses, ou à l’œuf ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées chez des patients traités par la sebelipase alfa; voir la section 4.8. Par conséquent, un soutien médical approprié doit être facilement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de réactions graves, la perfusion de sebelipase alfa doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les risques et les avantages de la ré-administration de sebelipase alfa après une réaction sévère doivent être pris en compte.

Après la première perfusion de sebelipase alfa, y compris la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent être surveillés pendant 1 heure afin de surveiller tout signe ou symptôme d’anaphylaxie ou une réaction d’hypersensibilité sévère.

La gestion des réactions d’hypersensibilité peut comprendre l’interruption temporaire de la perfusion, l’abaissement du débit de perfusion et / ou le traitement avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et / ou des corticostéroïdes.

Chez les patients ayant présenté des réactions allergiques au cours de la perfusion, des précautions doivent être prises lors de la ré-administration. En cas d’interruption, la perfusion peut être reprise plus lentement avec des augmentations telles que tolérées. Un prétraitement avec des antipyrétiques et / ou des antihistaminiques peut empêcher des réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique est requis.

En cas de réactions sévères à la perfusion et en cas d’absence ou de perte d’effet, les patients doivent subir un test de dépistage de la présence d’anticorps.

Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients ayant des allergies connues aux œufs ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.3).

Excipients

Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et est administré dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) (voir rubrique 6.6). Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Parce qu’il s’agit d’une protéine humaine recombinante, la sebelipase alfa est un candidat peu probable aux interactions médiées par le cytochrome P450 ou à d’autres médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de la sebelipase alfa chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la sebelipase alfa pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données provenant d’études chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par la sebelipase alfa doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Les études chez l’animal ne montrent aucun signe d’altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

KANUMA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus sérieuses éprouvées par 3% de patients dans les études cliniques étaient des signes et des symptômes compatibles avec l’anaphylaxie. Les signes et les symptômes comprenaient une gêne thoracique, une injection conjonctivale, une dyspnée, une éruption cutanée généralisée et des démangeaisons, une hyperémie, un léger œdème des paupières, une rhinorrhée, une détresse respiratoire sévère, une tachycardie, une tachypnée et une urticaire.

Liste tabulée des effets indésirables

Les données du tableau 1 décrivent les effets indésirables signalés chez les nourrissons qui ont reçu KANUMA dans des études cliniques à des doses allant jusqu’à 3 mg / kg par semaine. Les données du tableau 2 décrivent les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa dans des études cliniques à la dose de 1 mg / kg une fois par semaine.

Les réactions défavorables sont énumérées par classe d’organe de système et fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés chez les nourrissons c recevant KANUMA

Classe d’organe MedDRA System

Fréquence a

MedDRA terme préféré

Troubles du système immunitaire

Très commun

Œdème des paupières

Troubles psychiatriques

Très commun

Agitation b , irritabilité b

Troubles du système nerveux

Très commun

Hypotonie

Troubles cardiaques

Très commun

Tachycardie b

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension, pâleur b

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Détresse respiratoire, respiration sifflante, toux, rhinite, congestion nasale, éternuements

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, reflux gastro-œsophagien, vomissements, vomissements b

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Urticaire b , éruption cutanée b , eczéma b , prurit, éruption maculo-papuleuse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Frissons, hyperthermie, pyrexie b , œdème

Enquêtes

Très commun

La température corporelle a augmenté, la saturation en oxygène a diminué, la pression artérielle a augmenté, la fréquence cardiaque a augmenté, la fréquence respiratoire a augmenté

a Très fréquent = Déclaré chez ≥ 1 patient recevant KANUMA

b Déclaré chez ≥ 2 patients recevant KANUMA

c Âge à la première dose: 1 à 6 mois

Tableau 2: Effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes recevant KANUMA

Classe d’organe MedDRA System

Fréquence a

MedDRA terme préféré

Infections et infestations

Commun

Infection urinaire

Troubles du système immunitaire

Commun

Réaction anaphylactique, œdème des paupières

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Hypercholestérolémie transitoire, hypertriglycéridémie transitoire

Troubles psychiatriques

Commun

Anxiété c , insomnie

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges

Troubles cardiaques

Commun

Tachycardie

Troubles vasculaires

Commun

Hyperaemia e , hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Œdème laryngé e , dyspnée b, c, e ,

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Diarrhée b, e , douleur abdominale b, e , distension abdominale, nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Urticaire, éruption cutanée c, e (y compris éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse), prurit e , eczéma e

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Frissons, gêne thoracique c, e , œdème, fatigue, induration du site de perfusion, pyrexie

Enquêtes

Commun

La température du corps a augmenté b, c

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Réaction liée à la perfusion c

a Commun = Rapporté chez ≥ 1 patient recevant KANUMA

b Signalé à la même fréquence chez les patients recevant KANUMA ou un placebo ou plus fréquemment chez les patients recevant un placebo pendant la période en double aveugle de LAL-CL02

c Déclaré dans le cadre d’un effet indésirable chez un seul patient recevant KANUMA dans LAL-CL02

Âge à la première dose: de 4 à 58 ans

e Rapporté chez ≥ 2 patients recevant KANUMA

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

Trois patients de 106 (3%) patients traités par KANUMA, dont 1 nourrisson sur 14 (7%) et 2 enfants sur 92 (2%) et adultes, ont présenté des signes et des symptômes d’anaphylaxie lors d’études cliniques. L’anaphylaxie s’est produite pendant la perfusion jusqu’à un an après le début du traitement.

Dans les études cliniques, 21 des 106 patients (20%) traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64%) nourrissons et 12 des 92 (13%) enfants et adultes, ont présenté des signes ou des symptômes soit en rapport avec une réaction d’hypersensibilité. Ces signes et symptômes ont été signalés chez deux patients ou plus: douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, nausée, œdème, pâleur, prurit, pyrexie / température corporelle accrue, éruption cutanée, tachycardie, urticaire, et vomissements. La majorité des réactions sont survenues pendant ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.

Hyperlipidémie transitoire

Conformément à son mécanisme d’action connu, des augmentations asymptomatiques du cholestérol circulant et des triglycérides ont été observées après le début du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues dans les 2 à 4 premières semaines et se sont améliorées dans les 8 semaines suivantes de traitement. Voir la section 5.1.

Immunogénicité

Les patients ont développé des anticorps anti-drogue (ADA) à la sebelipase alfa. Sur la base des données limitées actuellement disponibles, le développement de l’ADA semble se produire plus fréquemment chez les nourrissons.

Dans LAL-CL03, 4 des 7 nourrissons évaluables (57%) ont développé l’ADA pendant le traitement par KANUMA. Au moment de la positivité initiale de l’ADA, 3 patients recevaient une dose de 1 mg / kg une fois par semaine et 1 patient recevait une dose de 3 mg / kg une fois par semaine. La plupart des patients qui ont développé l’ADA l’ont fait dans les 2 premiers mois d’exposition. Les titres d’ADA ont diminué à des niveaux indétectables pendant la poursuite du traitement chez 3 des 4 patients. Deux patients ont été jugés positifs pour les anticorps qui inhibent l’activité enzymatique in vitro et l’absorption cellulaire de l’enzyme. Dans une étude distincte chez les nourrissons, l’un des cinq patients évaluables a développé des anticorps qui inhibent l’activité enzymatique in vitro et l’absorption cellulaire de l’enzyme.

Dans LAL-CL02, 5 des 35 enfants et adultes évaluables (14%) qui ont reçu KANUMA pendant la période de 20 semaines en double aveugle de l’étude ont développé l’ADA. Tous les patients recevaient 1 mg / kg une fois toutes les deux semaines. Les patients qui ont développé l’ADA l’ont fait dans les 3 premiers mois d’exposition. Les titres d’ADA ont diminué à des niveaux indétectables pendant la poursuite du traitement chez tous les patients. Deux patients étaient positifs à un seul moment. Aucun patient n’a développé d’anticorps inhibant l’activité enzymatique in vitro et un patient a développé des anticorps qui inhibaient l’absorption cellulaire de l’enzyme in vitro .

L’association entre le développement de l’ADA à la sebelipase alfa et la réduction de l’effet du traitement ou l’apparition de réactions indésirables n’a pas été déterminée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration détaillé ci-dessous;

Royaume-Uni: système de cartes jaunes, via www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande: HPRA Pharmacovigilance, Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

Les événements indésirables doivent également être signalés à Alexion Pharma UK Ltd sur , Freephone (UK): 0800 321 3902, Freephone (Irlande): 1 800 936 544.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, des doses de sebelipase alfa ont été explorées jusqu’à 5 mg / kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié suite aux doses plus élevées. Pour la gestion des effets indésirables, voir les sections 4.4 et 4.8.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres produits du tractus digestif et du métabolisme, Enzymes; Code ATC: pas encore attribué

Carence en acide lysosomal lipase (LAL)

La carence en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et à une mortalité significatives, qui affectent les individus depuis l’enfance jusqu’à l’âge adulte. La déficience en LAL chez les nourrissons est une urgence médicale caractérisée par une progression rapide de la maladie sur une période de plusieurs semaines, généralement fatale dans les six premiers mois de la vie. La déficience en LAL est un trouble du stockage lysosomal autosomique récessif caractérisé par une anomalie génétique entraînant une diminution ou une perte marquée de l’activité de l’enzyme lysosomal acide lipase (LAL).

Une activité enzymatique LAL déficiente conduit à l’accumulation lysosomale d’esters de cholestéryle et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation entraîne une hépatomégalie, une augmentation de la teneur en graisse hépatique, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications de l’hépatopathie au stade terminal. Dans la rate, la déficience en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombocytopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale entraîne une malabsorption et un retard de croissance. La dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL et de triglycérides et de HDL bas, associés à une augmentation de la teneur en graisse hépatique et à des élévations des transaminases. En plus de la maladie du foie, les patients présentant un déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose accélérée.

Mécanisme d’action

La sebelipase alfa est une lipase recombinante de l’acide lysosomal humain (rhLAL).

Sebelipase alfa se lie aux récepteurs de la surface cellulaire via les glycanes exprimés sur la protéine et est ensuite internalisée dans les lysosomes. La Sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides pour libérer le cholestérol, le glycérol et les acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique LAL entraîne une réduction de la teneur en graisses hépatiques et des transaminases et permet le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, entraînant des réductions du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) , les triglycérides et augmente le cholestérol HDL. L’amélioration de la croissance se produit à la suite de la réduction du substrat dans l’intestin.

Etudes cliniques

Nourrissons présentant un déficit en LAL

LAL-CL03 était une étude ouverte, multicentrique, à un bras de KANUMA chez 9 patients présentant un déficit en LAL avec un retard de croissance ou d’autres signes de maladie évoluant rapidement avant l’âge de 6 mois. Les patients avaient également une maladie hépatique évolutive rapide et une hépatosplénomégalie sévère. La tranche d’âge à l’entrée à l’étude était de 1 à 6 mois. Les patients ont reçu de la sebelipase alfa à raison de 0,35 mg / kg une fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis 1 mg / kg une fois par semaine. Sur la base de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg / kg une fois par semaine est survenue dès 1 mois et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à 1 mg / kg. Une nouvelle augmentation de la dose à 5 mg / kg une fois par semaine a été autorisée.

L’efficacité a été évaluée en comparant l’expérience de survie des patients traités par KANUMA qui ont survécu au-delà de 12 mois dans LAL-CL03 avec une cohorte historique de nourrissons non traités présentant un déficit en LAL avec des caractéristiques cliniques similaires. Dans LAL-CL03, 6 des 9 enfants traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (67% de survie à 12 mois, IC à 95%: 30% à 93%). Avec un traitement continu au-delà de l’âge de 12 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, 0 des 21 patients ont survécu au-delà de l’âge de 8 mois (0% de survie à 12 mois, IC à 95%: 0% à 16%).

KANUMA à des doses allant jusqu’à 1 mg / kg une fois par semaine a entraîné des améliorations des taux d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) et un gain de poids au cours des premières semaines de traitement. Entre le début et la 48e semaine, les réductions moyennes pour les taux d’ALT et d’AST étaient de -34,0 U / l et de -44,5 U / l, respectivement. L’augmentation de la dose à 3 mg / kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires de la prise de poids, de la lymphadénopathie et de la sérumalbumine. Entre le début et la 48ème semaine, le percentile moyen poids / âge s’est amélioré de 12,74% à 29,83% et les taux moyens d’albumine sérique sont passés de 26,7 g / l à 38,7 g / l.

Un nourrisson a été traité avec 5 mg / kg une fois par semaine dans LAL-CL03; aucun nouvel effet indésirable n’a été signalé à cette dose. En l’absence de plus de données cliniques, cette dose n’est pas recommandée.

Enfants et adultes présentant un déficit en LAL

LAL-CL02 était une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo chez 66 enfants et adultes présentant un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés pour recevoir KANUMA à une dose de 1 mg / kg (n = 36) ou un placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines dans la période en double aveugle. La tranche d’âge à la randomisation était de 4-58 ans (71% avaient <18 ans). Pour l’entrée dans l’étude, les patients devaient présenter des taux d’ALT ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58%) avaient un cholestérol LDL> 190 mg / dl à l’entrée dans l’étude, et 24% des patients avec un cholestérol LDL> 190 mg / dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients qui ont eu une biopsie du foie à l’entrée de l’étude, 100% avaient une fibrose et 31% avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients présentant une biopsie de cirrhose était de 4 à 21 ans.

Les critères d’évaluation suivants ont été évalués: normalisation des ALT, diminution du cholestérol LDL, diminution du cholestérol non HDL, normalisation de l’AST, diminution des triglycérides, augmentation du cholestérol HDL, diminution de la teneur en graisse hépatique évaluée par l’écho de gradient multi écho l’imagerie par résonance magnétique (MEGE-MRI) et l’amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie.

Une amélioration statistiquement significative des paramètres multiples a été observée dans le groupe traité par la sebelipase alfa par rapport au groupe placebo à la fin de la période à double insu de 20 semaines de l’étude, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue de l’ALT moyenne Le taux était de -57,9 U / l (-53%) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U / l (-6%) dans le groupe placebo.

Tableau 3: Critères d’efficacité primaires et secondaires dans LAL-CL02

Endpoint

KANUMA

(n = 36)

Placebo

(n = 30)

P-valeur d

Point de terminaison principal

Normalisation de l’ALT a

31%

7%

0,0271

Critères secondaires

LDL-cholestérol,% de changement moyen par rapport à la ligne de base

-28%

-6%

<0.0001

cholestérol non HDL,% de changement moyen par rapport à la ligne de base

-28%

-7%

<0.0001

Normalisation de AST b

42%

3%

0,0003

Triglycérides,% de changement moyen par rapport à la ligne de base

-25%

-11%

0.0375

HDL-cholestérol,% de changement moyen par rapport à la ligne de base

20%

-0,3%

<0.0001

Teneur en graisse du foie c , variation moyenne en% par rapport à la ligne de base

-32%

-4%

<0.0001

a Proportion de patients ayant atteint la normalisation définie comme 34 ou 43 U / l, selon l’âge et le sexe.

b Proportion de patients ayant atteint la normalisation définie comme 34-59 U / l, selon l’âge et le sexe. Évalué chez les patients présentant des valeurs de base anormales (n = 36 pour KANUMA, n = 29 pour le placebo).

c Évalué chez des patients avec des évaluations MEGE-IRM effectuées (n = 32 pour KANUMA, n = 25 pour le placebo).

d Les valeurs P proviennent du test exact de Fisher pour les points de terminaison de la normalisation et du test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres points de terminaison.

Biopsies hépatiques appariés au départ et la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-ensemble de patients (n = 26). Parmi les patients ayant subi une biopsie hépatique, 63% (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique (réduction d’au moins 5%) mesurée par morphométrie comparativement à 40% (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement signifiante.

Période ouverte

Soixante-cinq patients sur 66 sont entrés dans la période ouverte (jusqu’à 130 semaines) à la dose de 1 mg / kg de KANUMA une fois par semaine. Chez les patients ayant reçu KANUMA pendant la période en double aveugle, les réductions des taux d’ALT au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été observées dans les paramètres lipidiques, notamment le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol. Quatre (4) des 65 patients de la période ouverte ont reçu une dose de 3 mg / kg une fois toutes les deux semaines selon la réponse clinique.

Les patients du groupe placebo présentaient des taux sériques de transaminase sérique et des taux anormaux de lipides sériques pendant la période à double insu. Conformément à ce qui a été observé chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double aveugle, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période ouverte a entraîné une amélioration rapide des taux d’ALT et des paramètres lipidiques, notamment le LDL-cholestérol et le HDL-cholestérol.

Dans une étude ouverte distincte (LAL-CL01 / LAL-CL04) chez des patients adultes présentant un déficit en LAL, des améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues pendant la période de traitement de 104 semaines.

Population pédiatrique

Cinquante-six des 84 patients (67%) ayant reçu la sebelipase alfa au cours des études cliniques (LAL-CL01 / LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03) étaient dans la tranche d’âge pédiatrique et adolescente (1 mois jusqu’à 18 ans) .

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en déficit LAL (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Registre de déficience LAL

Les professionnels de la santé ou de la santé sont encouragés à participer et à inscrire tous les patients ayant un diagnostic de déficit en LAL dans le registre des carences LAL.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Enfants et adultes

La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et les adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population de 65 patients ayant un déficit en LAL qui ont reçu une perfusion intraveineuse de KANUMA à raison de 1 mg / kg une fois par semaine dans LAL-CL02. Vingt-quatre patients étaient âgés de 4 à 11 ans, 23 étaient âgés de 12 à 17 ans et 18 étaient âgés de 18 ans ou plus (tableau 4). Sur la base d’une analyse non compartimentale des données provenant d’adultes (LAL-CL01 / LAL-CL-04), la pharmacocinétique de la sebelipase alfa s’est révélée non linéaire avec une augmentation de l’exposition supérieure à la dose observée entre 1 et 3 mg / kg de doses. Aucune accumulation n’a été observée à raison de 1 mg / kg (une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines) ou de 3 mg / kg une fois par semaine.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques moyens de la population

Paramètre pharmacocinétique

Étude LAL-CL02 – Enfants et adultes

1 mg / kg une fois par semaine

4-11 ans

N = 24

12-17 ans

N = 23

≥ 18 ans

N = 18

Semaine 0

Semaine 22 *

Semaine 0

Semaine 22 *

Semaine 0

Semaine 22 *

AUC ss (ng ∙ h / ml)

1133.8

941.6

1436.4

1453.6

1989.3

1861.0

C max (ng / ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

T max (hr)

1,2

1,3

1,2

1.1

1,4

1,3

CL (L / hr)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

V c (L)

3,3

3.6

5.0

5.4

5.5

5.3

T 1/2 (hr)

0.1

0.1

0.1

0.1

0.1

0.1

* La semaine 22 pour les patients sous placebo a été réinitialisée à la semaine 0, c’est-à-dire à la première semaine de traitement actif .

AUC ss = aire sous la courbe du temps de concentration plasmatique à l’équilibre

C max = concentration maximale

T max = temps jusqu’à la concentration maximale

CL = Liquidation

V c = Volume central de distribution

T 1/2 = demi-vie

Nourrissons (<6 mois)

Dans LAL-CL03, la sebelipase alfa a été éliminée de la circulation systémique avec une médiane T 1/2 de 0,1 heure (intervalle: 0,1-0,2) à la dose de 3 mg / kg une fois par semaine (n = 4). La différence d’exposition à la sebelipase alfa entre les groupes hebdomadaires 0,35 mg / kg et 3 mg / kg était plus que proportionnelle à la dose, avec une augmentation de 8,6 fois de la dose entraînant une augmentation de 9,6 fois de l’exposition augmentation du pli pour C max .

Linéarité / non-linéarité

Sur la base de ces données, la pharmacocinétique de la sebelipase alfa s’est révélée non linéaire avec une augmentation de l’exposition supérieure à la dose, observée entre la dose de 1 et 3 mg / kg.

Populations spéciales

Au cours de l’analyse covariable du modèle pharmacocinétique de la population pour la sebelipase alfa, l’âge, le poids corporel et le sexe n’ont pas montré d’influence significative sur la CL et la V c de la sebelipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients de 2 à 4 ans ou les patients âgés de 65 ans ou plus.

Les informations sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non caucasiens sont limitées.

La Sebelipase alfa est une protéine qui devrait être métabolisée par hydrolyse peptidique. En conséquence, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Il y a un manque de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

L’élimination rénale de la sebelipase alfa est considérée comme une voie mineure pour la clairance. Il y a un manque de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Les informations sur l’impact des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa sont limitées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme basé sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe, de fertilité, de développement embryo-fœtal et péri et postnatal chez le rat et le lapin. Des études de toxicité chronique chez des macaques congénères juvéniles n’ont montré aucune toxicité à des doses allant jusqu’à 3 fois la dose recommandée chez les nourrissons et 10 fois la dose recommandée chez les adultes / enfants. Aucun résultat défavorable n’a été observé dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses atteignant au moins 10 fois la dose recommandée chez l’adulte et chez les rats et chez les rats, jusqu’à 10 fois la dose recommandée.

Des études visant à évaluer le potentiel mutagène et cancérogène de la sebelipase alfa n’ont pas été réalisées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de trisodium dihydraté

Acide citrique monohydraté

Sérum albumine humaine

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts: 2 ans.

Après dilution: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, ou jusqu’à 12 heures en dessous de 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, ou jusqu’à 12 heures en dessous de 25 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore (Type I) avec un bouchon en caoutchouc butyle siliconé, et un joint en aluminium avec un capuchon amovible en plastique, contenant 10 ml de concentré.

Taille de l’emballage: 1 flacon

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon de KANUMA est destiné à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion en utilisant une technique aseptique.

La solution diluée doit être administrée aux patients en utilisant un dispositif de perfusion de liaison à faible teneur en protéines équipé d’un filtre en ligne de 0,2 μm à faible liaison aux protéines, ayant une surface supérieure à 4,5 cm 2 afin d’éviter l’occlusion du filtre.

Préparation de la perfusion de sebelipase alfa

KANUMA devrait être préparé et utilisé selon les étapes suivantes. Une technique aseptique devrait être utilisée.

une. Le nombre de flacons à diluer pour perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.

b. Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température entre 15 ° C et 25 ° C avant la reconstitution afin de minimiser le risque de formation de particules de protéine sebelipase alfa en solution. Les flacons ne doivent pas être laissés à l’extérieur du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou au micro-ondes et doivent être protégés de la lumière.

c. Les flacons ne doivent pas être secoués. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéinique du produit, une légère floculation (par exemple de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon et est acceptable pour l’utilisation.

ré. Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si des particules étrangères sont présentes.

e. Jusqu’à 10 ml de solution doivent être retirés lentement de chaque flacon et dilués avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion. Voir le Tableau 5 pour les volumes de perfusion totale recommandés par gamme de poids. La solution doit être mélangée doucement et ne pas être agitée.

Tableau 5: Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg / kg) *

Gamme de poids (kg)

Volume total de perfusion (ml)

1-10

dix

11-24

25

25-49

50

50-99

100

100-120

250

* Le volume de perfusion doit être basé sur la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1-1,5 mg / ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Synageva BioPharma Limitée

1A Route du conseil local

Watford

Hertfordshire WD17 2JP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1033/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

28 août 2015

10. Date de révision du texte

Date: 5 octobre 2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

UK / KAN / 15/0006