Kalydeco 50mg et 75mg granules sachets


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Kalydeco 50 mg granulés en sachet

Kalydeco 75 mg granulés en sachet

2. Composition qualitative et quantitative

Kalydeco 50 mg granulés en sachet

Chaque sachet contient 50 mg d’ivacaftor.

Excipient à effet connu

Chaque sachet contient 73,2 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

Kalydeco 75 mg granulés en sachet

Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor.

Excipient à effet connu

Chaque sachet contient 109,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Granules en sachet.

Granules blanc à blanc cassé d’environ 2 mm de diamètre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les granules de Kalydeco sont indiqués pour le traitement des enfants atteints de fibrose kystique (FK) âgés de 2 ans et plus et pesant moins de 25 kg et présentant l’une des mutations suivantes (classe III) dans le gène CFTR : G551D, G1244E, G1349D, G178R , G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Kalydeco ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la fibrose kystique. Si le génotype du patient est inconnu, une méthode de génotypage précise et validée doit être effectuée avant de commencer le traitement pour confirmer la présence de l’une des mutations de la classe III dans au moins un allèle du gène CFTR .

Posologie

Les enfants âgés de 2 ans et plus, les adolescents et les adultes doivent être traités selon le tableau 1.

Tableau 1. Recommandations posologiques pour les patients âgés de 2 ans et plus

Poids

Dose

Dose quotidienne totale

<14 kg

50 mg de granules pris par voie orale toutes les 12 heures avec de la nourriture contenant des graisses

100 mg

≥14 kg à <25 kg

75 mg de granules pris par voie orale toutes les 12 heures avec de la nourriture contenant de la graisse

150 mg

≥25 kg

Voir les comprimés de Kalydeco pour plus de détails.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée dans les 6 heures suivant la prise habituelle, il faut dire au patient de le prendre le plus tôt possible et de prendre ensuite la dose suivante à l’heure prévue. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis le moment où la dose est habituellement prise, il faut dire au patient d’attendre la prochaine dose prévue.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. Ex. Kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à 50 mg deux fois par semaine chez les patients âgés de 2 ans et plus dont le poids corporel est inférieur à 14 kg et 75 mg deux fois par semaine pour les personnes pesant de 14 kg à moins de 25 kg (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (p. Ex. Fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco est la dose recommandée ci-dessus, mais administrée une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de Kalydeco chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), une dose réduite de 50 mg une fois par jour est recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus, pesant moins de 14 kg et 75 mg une fois par jour pour ceux pesant 14 kg à moins de 25 kg. Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Kalydeco chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et par conséquent son utilisation n’est pas recommandée à moins que les avantages l’emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose initiale doit être telle que recommandée ci-dessus, mais administrée tous les deux jours. Les intervalles de dosage doivent être modifiés en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Kalydeco chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Chaque sachet est à usage unique seulement.

Chaque sachet de granules doit être mélangé avec 5 ml d’aliment mou ou liquide adapté à l’âge et consommé complètement et immédiatement. La nourriture ou le liquide doit être à température ambiante ou inférieure. S’il n’est pas consommé immédiatement, le mélange s’est révélé stable pendant une heure et devrait donc être ingéré pendant cette période. Un repas ou une collation contenant de la graisse doit être consommé juste avant ou juste après l’administration.

Les aliments contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville doivent être évités pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Seuls les patients atteints de mucoviscidose présentant une mutation G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ou S549R gating (classe III) dans au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5 et 7 (voir la section 5.1).

Dans l’étude 5, quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus. Chez trois des quatre patients, la variation du test de chlorure de sueur était <5 mmol / L et ce groupe n’a pas démontré une amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L’efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n’a pas pu être établie (voir rubrique 5.1).

Les résultats d’efficacité d’une étude de phase 2 chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR n’ont montré aucune différence statistiquement significative dans le VEMS sur 16 semaines de traitement par l’ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique 5.1). Par conséquent, l’utilisation de Kalydeco chez ces patients n’est pas recommandée.

Effet sur les tests de la fonction hépatique

Des élévations modérées des transaminases (alanine transaminase [ALT] ou aspartate transaminase [AST]) sont fréquentes chez les sujets atteints de mucoviscidose. Dans les études contrôlées par placebo (études 1 et 2), l’incidence des élévations des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) était similaire chez les patients traités par l’ivacaftor et ceux recevant le placebo (voir rubrique 4.8). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents médicaux de transaminases élevées, une augmentation de l’ALT ou de l’AST a été rapportée plus fréquemment chez les patients recevant l’ivacaftor par rapport au placebo. Par conséquent, les tests de la fonction hépatique sont recommandés pour tous les patients avant le début de l’ivacaftor, tous les 3 mois pendant la première année de traitement et tous les ans par la suite. Chez tous les patients ayant des antécédents d’élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des tests de la fonction hépatique doit être envisagée.

Les patients qui développent une augmentation des taux de transaminases doivent être surveillés de près jusqu’à ce que les anomalies disparaissent. Le dosage doit être interrompu chez les patients avec ALT ou AST de plus de 5 fois la LSN. Après la résolution des élévations des transaminases, les avantages et les risques de reprise du traitement par Kalydeco doivent être pris en compte.

Insuffisance hépatique

L’utilisation d’ivacaftor n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à moins que les bénéfices ne l’emportent sur les risques de surexposition. Dans ce cas, la dose initiale doit être de 50 mg tous les deux jours pour les patients de 2 ans et plus de moins de 14 kg et de 75 mg tous les deux jours pour ceux de 14 kg à moins de 25 kg (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors de l’utilisation d’ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients après une greffe d’organe

L’ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose qui ont subi une transplantation d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients transplantés n’est pas recommandée. Voir rubrique 4.5 pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions avec des médicaments

Inducteurs du CYP3A

L’exposition à l’ivacaftor peut être réduite par l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A, entraînant potentiellement une perte d’efficacité de l’ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs du CYP3A

La dose de Kalydeco doit être ajustée en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Cataractes

Des cas d’opacités non congénitales du cristallin sans impact sur la vision ont été rapportés chez des patients pédiatriques traités par l’ivacaftor. Bien que d’autres facteurs de risque soient présents dans certains cas (tels que l’utilisation de corticostéroïdes et l’exposition aux rayonnements), un risque potentiel attribuable à l’ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques de référence et de suivi sont recommandés chez les patients pédiatriques débutant un traitement par l’ivacaftor.

Lactose

Kalydeco contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C’est un inhibiteur faible du CYP3A et de la P-gp et un inhibiteur potentiel du CYP2C9.

Médicaments affectant la pharmacocinétique de l’ivacaftor:

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’ivacaftor et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, a réduit l’exposition à l’ivacaftor (AUC) de 89% et a diminué le M1 dans une moindre mesure que l’ivacaftor. L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis ( Hypericum perforatum ), n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A faibles à modérés (p. Ex. Dexaméthasone, prednisone à forte dose) peut diminuer l’exposition à l’ivacaftor. Aucun ajustement de la dose d’ivacaftor n’est recommandé. Les patients doivent être surveillés pour une efficacité réduite de l’ivacaftor lorsque l’ivacaftor est co-administré avec des inducteurs modérés du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A

L’ivacaftor est un substrat sensible du CYP3A. L’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, a augmenté de 8,5 fois l’exposition à l’ivacaftor (mesurée sous forme d’aire sous la courbe [AUC]) et a augmenté l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) dans une moindre mesure que l’ivacaftor. Une réduction de la dose de Kalydeco à 50 mg deux fois par semaine chez les patients âgés de 2 ans et plus dont le poids corporel est inférieur à 14 kg et 75 mg deux fois par semaine pour ceux pesant de 14 kg à moins de 25 kg est recommandée. administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a multiplié par 3 l’exposition à l’ivacaftor et a augmenté la quantité de M1 dans une moindre mesure que l’ivacaftor. Une réduction de la dose de Kalydeco comme indiqué ci-dessus, mais administrée une fois par jour, est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs concomitants du CYP3A modérés, tels que le fluconazole et l’érythromycine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La co-administration d’ivacaftor avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition à l’ivacaftor. Les aliments contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville doivent être évités pendant le traitement par Kalydeco (voir rubrique 4.2).

Ciprofloxacine

L’administration concomitante de ciprofloxacine et d’ivacaftor n’a pas eu d’effet sur l’exposition à l’ivacaftor. Aucun ajustement de la dose n’est requis lorsque Kalydeco est co-administré avec la ciprofloxacine.

Médicaments affectés par l’ivacaftor:

Substrats CYP3A, P-gp ou CYP2C9

Sur la base de résultats in vitro , l’ivacaftor et son métabolite M1 ont le potentiel d’inhiber le CYP3A et la P-gp. L’administration concomitante de midazolam (oral), un substrat sensible du CYP3A, a augmenté l’exposition au midazolam de 1,5 fois, ce qui correspond à une faible inhibition du CYP3A par l’ivacaftor. L’administration concomitante de digoxine, un substrat sensible de la P-gp, augmente l’exposition à la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une faible inhibition de la P-gp par l’ivacaftor. L’administration d’ivacaftor peut augmenter l’exposition systémique des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et / ou de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. En cas d’utilisation concomitante avec le midazolam, l’alprazolam, le diazépam ou le triazolam, Kalydeco doit être utilisé avec précaution et les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables liés aux benzodiazépines. La prudence et une surveillance appropriée sont recommandées lors de la co-administration de Kalydeco avec de la digoxine, de la ciclosporine ou du tacrolimus. L’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l’INR pendant la co-administration avec la warfarine est recommandée.

Autres recommandations

L’ivacaftor a été étudié avec un contraceptif oral œstrogène / progestérone et n’a pas montré d’effet significatif sur l’exposition au contraceptif oral. L’ivacaftor ne devrait pas modifier l’efficacité des contraceptifs oraux. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de contraceptifs oraux n’est nécessaire.

L’ivacaftor a été étudié avec le substrat CYP2D6 désipramine. Aucun effet significatif sur l’exposition à la désipramine n’a été trouvé. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de substrats du CYP2D6 tels que la désipramine n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation d’ivacaftor chez les femmes enceintes. Les études sur les animaux n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si l’ivacaftor et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de l’ivacaftor dans le lait des rates en lactation. En tant que tel, un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de prendre Kalydeco doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

L’ivacaftor altérait les indices de fertilité et de reproduction chez les rats mâles et femelles à 200 mg / kg / jour (entraînant une exposition d’environ 8 et 5 fois, respectivement, chez l’humain à la DMRH basée sur l’ASC cumulée de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites) les mères ont été traitées avant et pendant la grossesse précoce (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur les indices de fertilité et de reproduction chez les mâles et les femelles n’a été observé à ≤100 mg / kg / jour (environ 6 et 3 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH d’après l’ASC pondérée de l’ivacaftor et de ses principaux métabolites ).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kalydeco a une influence mineure sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des vertiges (voir rubrique 4.8) et, par conséquent, les patients qui ont des vertiges doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus qui ont reçu l’ivacaftor dans les études de phase 3 groupées contrôlées par placebo pendant 48 semaines, avec une incidence d’au moins 3% et jusqu’à 9% plus élevée que dans le groupe placebo ont été observés. mal de tête (23,9%), douleur oropharyngée (22,0%), infection des voies respiratoires supérieures (22,0%), congestion nasale (20,2%), douleurs abdominales (15,6%), rhinopharyngite (14,7%), diarrhée (12,8%), vertiges ( 9,2%), des éruptions cutanées (12,8%) et des bactéries dans les expectorations (12,8%). Des élévations des transaminases sont survenues chez 12,8% des patients traités par ivacaftor contre 11,5% des patients traités par placebo.

Chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient: congestion nasale (26,5%), infection des voies respiratoires supérieures (23,5%), élévations des transaminases (14,7%), éruptions cutanées (11,8%) et bactéries dans les expectorations (11,8 %).

Les effets indésirables graves chez les patients ayant reçu l’ivacaftor comprenaient des douleurs abdominales et des élévations des transaminases (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 2 reflète les effets indésirables observés avec l’ivacaftor dans les essais cliniques (études contrôlées contre placebo et études non contrôlées) dans lesquels la durée d’exposition à l’ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par ivacaftor âgés de 2 ans et plus

Classe d’organe de système

Effets indésirables

La fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

très commun

Nasopharyngite

très commun

Rhinite

commun

Troubles du système nerveux

Mal de tête

très commun

Vertiges

très commun

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur à l’oreille

commun

Inconfort de l’oreille

commun

Acouphène

commun

Hyperémie de la membrane tympanique

commun

Trouble vestibulaire

commun

Oreille congestion

rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur oropharyngée

très commun

Congestion nasale

très commun

Congestion des sinus

commun

Érythème pharyngien

commun

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

très commun

La diarrhée

très commun

Troubles hépatobiliaires

Transaminase élévations

très commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

très commun

Système reproducteur et troubles mammaires

Masse mammaire

commun

Inflammation mammaire

rare

Gynécomastie

rare

Trouble du mamelon

rare

Douleur au mamelon

rare

Enquêtes

Bactéries dans les expectorations

très commun

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles hépatobiliaires

Transaminase élévations

Au cours des études de 48 semaines contrôlées par placebo 1 et 2 chez les patients âgés de 6 ans et plus, l’incidence de transaminase maximale (ALT ou AST)> 8,> 5 ou> 3 x LSN était de 3,7%, 3,7% et 8,3% patients sous ivacaftor et 1,0%, 1,9% et 8,7% chez les patients sous placebo, respectivement. Deux patients, l’un sous placebo et l’autre sous ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement pour transaminases élevées, chacune> 8 fois la LSN. Aucun patient traité par l’ivacaftor n’a présenté une élévation des transaminases> 3 x LSN associée à une bilirubine totale élevée> 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l’ivacaftor, la plupart des élévations de transaminases atteignant 5 x LSN ont disparu sans interruption du traitement. La dose d’ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant des élévations des transaminases supérieures à 5 fois la LSN. Dans tous les cas où le dosage a été interrompu pour des transaminases élevées et repris par la suite, l’administration d’ivacaftor a pu être reprise avec succès (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité ont été évaluées chez 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.

Le profil de sécurité est généralement cohérent chez les enfants et les adolescents et est également compatible avec les patients adultes.

Au cours de l’étude clinique ouverte de phase 3 de 24 semaines chez 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 7), l’incidence des patients présentant des élévations des transaminases (ALAT ou ASAT)> 3 x LSN était de 14,7% (5/34 ). Les 5 patients avaient des taux d’ALT ou d’AST maximum> 8 x LSN, qui sont revenus aux niveaux de base après l’interruption de l’administration de granulés d’ivacaftor. L’ivacaftor a été définitivement arrêté chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 à moins de 12 ans, l’incidence de transaminases (ALT ou AST)> 3 x LSN était de 15,0% (6/40) chez les patients traités par ivacaftor et de 14,6% (6/41) chez les patients placebo reçu. Un seul patient traité par l’ivacaftor (2,5%) dans cette tranche d’âge avait une élévation de l’ALT et de l’AST> 8 x LSN. Les élévations maximales de LFT (ALT ou AST) étaient généralement plus élevées chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Dans presque tous les cas où le dosage a été interrompu pour des transaminases élevées et repris par la suite, l’administration d’ivacaftor a pu être reprise avec succès (voir rubrique 4.4). Des cas suggérant une reprise positive ont été observés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Yellow Card, sur le site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun antidote spécifique n’est disponible pour le surdosage avec l’ivacaftor. Le traitement du surdosage consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux, des tests de la fonction hépatique et l’observation de l’état clinique du patient.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres produits du système respiratoire, code ATC: R07AX02

Mécanisme d’action

L’ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR, c’est- à- dire que l’ivacaftor in vitro augmente le déclenchement du canal CFTR pour améliorer le transport du chlorure. Les réponses in vitro observées dans des expériences de clamp clamp monocanal utilisant des patchs membranaires provenant de cellules de rongeurs exprimant des formes CFTR mutantes ne correspondent pas nécessairement à une réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple, chlorure de sueur) ou à un bénéfice clinique. Le mécanisme exact conduisant à l’ivacaftor pour potentialiser l’activité de déclenchement des formes CFTR normales et de certaines formes CFTR mutantes dans ce système n’a pas été complètement élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études 1 et 2 chez des patients porteurs de la mutation G551D dans un allèle du gène CFTR , l’ivacaftor a entraîné une évolution rapide (15 jours), substantielle (la variation moyenne du chlorure de sueur par rapport à la semaine 24 était de -48 mmol / L [95% CI -51, -45] et -54 mmol / L [95% CI -62, -47], respectivement et des réductions soutenues (jusqu’à 48 semaines) de la concentration de chlorure de sueur.

Dans l’étude 5, partie 1 chez les patients porteurs d’une mutation G551D non G55 dans le gène CFTR , le traitement par l’ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et substantielle de la concentration de chlorure de sueur de -49 mmol / L (95% CI -57, -41) pendant 8 semaines de traitement. Cependant, chez les patients porteurs de la mutation G970RCFTR , la variation absolue moyenne (SD) du chlorure de sueur à la semaine 8 était de -6,25 (6,55) mmol / L. Des résultats similaires à la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l’étude. Lors de la visite de suivi de 4 semaines (4 semaines après la fin de l’administration d’ivacaftor), les valeurs moyennes de chlorure de sueur pour chaque groupe étaient orientées vers les niveaux de prétraitement.

Dans l’étude 7 chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans avec mutation de la mutation sur au moins 1 allèle du gène CFTR administré soit 50 mg soit 75 mg d’ivacaftor deux fois par jour, le changement absolu moyen par rapport à la valeur initiale était de -47 mmol / L (95% CI -58, -36) à la semaine 24.

Efficacité clinique et sécurité

Études 1 et 2: études chez des patients atteints de mucoviscidose avec des mutations G551D gating

L’efficacité de Kalydeco a été évaluée dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et multicentriques portant sur des patients cliniquement stables atteints de mucoviscidose qui présentaient la mutation G551D du gène CFTR sur au moins 1 allèle et avaient un VEMS ≥ 1 40% prévu.

Les patients dans les deux études ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit 150 mg d’ivacaftor ou un placebo toutes les 12 heures avec des aliments contenant des graisses pendant 48 semaines en plus de leurs traitements prescrits par CF (par exemple tobramycine, dornase alfa). L’utilisation de chlorure de sodium hypertonique inhalé n’était pas autorisée.

L’étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans ou plus; 122 (75,8%) patients avaient la mutation F508del dans le deuxième allèle. Au début de l’étude, les patients du groupe placebo utilisaient certains médicaments à une fréquence plus élevée que le groupe ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase alfa (73,1% contre 65,1%), le salbutamol (53,8% contre 42,2%), la tobramycine (44,9% contre 33,7%) et le salmétérol / fluticasone (41,0% contre 27,7%). Au départ, le VEMS moyen prédit était de 63,6% (extrêmes: 31,6% à 98,2%) et l’âge moyen était de 26 ans (extrêmes: 12 à 53 ans).

L’étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans au moment du dépistage; le poids corporel moyen (SD) était de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patients avaient la mutation F508del dans le deuxième allèle. Au départ, le VEMS moyen prévu était de 84,2% (fourchette: 44,0% à 133,8%) et l’âge moyen était de 9 ans (fourchette: 6 à 12 ans); 8 patients (30,8%) dans le groupe placebo et 4 patients (15,4%) dans le groupe ivacaftor avaient un VEMS inférieur à 70% prévu au départ.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était le changement absolu moyen par rapport aux valeurs initiales en pourcentage du VEMS prévu à 24 semaines de traitement.

La différence de traitement entre l’ivacaftor et le placebo pour la variation absolue moyenne (IC 95%) en pourcentage du VEMS entre la valeur initiale et la semaine 24 était de 10,6 points (8,6, 12,6) dans l’étude 1 et de 12,5 points (6,6, 18,3) dans l’étude 2. La différence de traitement entre l’ivacaftor et le placebo pour la variation relative moyenne (IC 95%) du pourcentage de VEMS prévu entre le début et la 24e semaine était de 17,1% (13,9, 20,2) dans l’étude 1 et de 15,8% (8,4, 23,2) dans l’étude 2. Le changement moyen entre le début de la semaine 24 et le VEM 1 (L) était de 0,37 L dans le groupe ivacaftor et de 0,01 L dans le groupe placebo dans l’étude 1 et de 0,30 L dans le groupe ivacaftor et de 0,07 L dans le groupe placebo dans l’étude 2 Dans les deux études, les améliorations du VEMS étaient rapides (15 jours) et durables pendant 48 semaines.

La différence de traitement entre l’ivacaftor et le placebo pour le changement absolu moyen (IC 95%) du pourcentage de VEMS entre le début de l’étude et la semaine 24 chez les patients de 12 à 17 ans était de 11,9 points de pourcentage (5,9, 17,9). La différence de traitement entre l’ivacaftor et le placebo pour le changement absolu moyen (IC 95%) en pourcentage du VEMS entre le début de l’étude et la semaine 24 chez les patients dont le VEMS prédictif était supérieur à 90% dans l’étude 2 était de 6,9 points (-3,8, 17,6 ).

Les résultats pour les critères secondaires cliniquement pertinents sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3. Effet de l’ivacaftor sur d’autres critères d’efficacité dans les études 1 et 2

Étude 1

Étude 2

Endpoint

Différence de traitement a

(IC à 95%)

Valeur P

Différence de traitement a

(IC à 95%)

Valeur P

Changement absolu moyen par rapport aux valeurs initiales du score du domaine respiratoire CFQ-R b (points) c

À travers la semaine 24

8.1

(4.7, 11.4)

<0.0001

6.1

(-1,4, 13,5)

0,1092

À travers la semaine 48

8.6

(5.3, 11.9)

<0.0001

5.1

(-1,6, 11,8)

0.1354

Risque relatif d’exacerbation pulmonaire

À travers la semaine 24

0,40 d

0,0016

N / A

N / A

À travers la semaine 48

0,46 d

0,0012

N / A

N / A

Changement absolu moyen par rapport à la valeur initiale du poids corporel (kg)

À la semaine 24

2,8

(1,8, 3,7)

<0.0001

1,9

(0,9, 2,9)

0.0004

À la semaine 48

2,7

(1.3, 4.1)

0.0001

2,8

(1,3, 4,2)

0,0002

Changement absolu moyen par rapport à la valeur initiale de l’IMC (kg / m 2 )

À la semaine 24

0,94

(0,62, 1,26)

<0.0001

0,81

(0,34, 1,28)

0,0008

À la semaine 48

0,93

(0,48, 1,38)

<0.0001

1,09

(0,51, 1,67)

0,0003

Changement moyen par rapport à la ligne de base des z-scores

Poids z pour l’âge à la semaine 48 e

0,33

(0,04, 0,62)

0.0260

0,39

(0,24, 0,53)

<0.0001

Score z de l’IMC pour l’âge à la semaine 48 e

0,33

(0.002, 0.65)

0.0490

0,45

(0,26, 0,65)

<0.0001

CI: intervalle de confiance; NA: non analysé en raison de la faible incidence des événements

a Différence de traitement = effet de l’ivacaftor – effet du placebo

b CFQ-R: Questionnaire sur la fibrose kystique-révisé est une mesure de la qualité de vie liée à la maladie et à la santé pour la mucoviscidose.

c Les données de l’étude 1 ont été regroupées du CFQ-R pour les adultes / adolescents et CFQ-R pour les enfants de 12 à 13 ans; Les données de l’étude 2 proviennent du CFQ-R pour les enfants de 6 à 11 ans.

d Ratio de risque pour le délai jusqu’à la première exacerbation pulmonaire

e Chez les sujets de moins de 20 ans (diagrammes de croissance des CDC)

Etude 5: étude chez des patients atteints de mucoviscidose avec des mutations non G551D gating

L’étude 5 était une étude croisée de phase 3 en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (partie 1) suivie d’une période d’extension en ouvert de 16 semaines (partie 2) pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus qui ont une mutation de déclenchement non G551D dans le gène CFTR ( G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D ).

Dans la partie 1, les patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit 150 mg d’ivacaftor ou un placebo toutes les 12 heures avec des aliments contenant des graisses pendant 8 semaines en plus de leurs traitements CF prescrits et passé à l’autre traitement pendant les 8 semaines suivantes. une période de lavage de 4 à 8 semaines. L’utilisation de solution saline hypertonique inhalée n’était pas permise. Dans la partie 2, tous les patients ont reçu de l’ivacaftor comme indiqué dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l’ivacaftor était de 24 semaines pour les patients randomisés dans la séquence de traitement placebo / ivacaftor de la partie 1 et de 16 semaines pour les patients randomisés dans la séquence de traitement ivacaftor / placebo de la partie 1.

Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) avec un VEMS initial ≥ 40% prédit (VEMS moyen 78% prédit [extrêmes: 43% à 119%]) ont été recrutés. Soixante-deux pour cent (24/39) d’entre eux portaient la mutation F508delCFTR dans le deuxième allèle. Un total de 36 patients a continué dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).

Dans la partie 1 de l’étude 5, le pourcentage moyen de VEMS prédit au départ chez les patients sous placebo était de 79,3%, alors que chez les patients sous ivacaftor, cette valeur était de 76,4%. La valeur globale moyenne post-référence était de 76,0% et 83,7%, respectivement. Le changement absolu moyen entre le début de la semaine 8 et le pourcentage de VEMS prédit (critère principal d’efficacité) était de 7,5% pendant la période d’ivacaftor et de -3,2% pendant la période placebo. La différence de traitement observée (IC à 95%) entre l’ivacaftor et le placebo était de 10,7% (7,3, 14,1) ( p <0,0001).

L’effet de l’ivacaftor dans la population globale de l’étude 5 (y compris les paramètres secondaires changement absolu de l’IMC à 8 semaines de traitement et changement absolu du score domaine respiratoire du CFQ-R à 8 semaines de traitement) et par mutation individuelle (absolue Le tableau 4 indique le pourcentage de VEMS et la valeur du VEMS en semaine. Selon les réponses cliniques (VEMS prédites) et pharmacodynamiques (chlorure de sueur) à l’ivacaftor, l’efficacité n’a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R. .

Tableau 4. Effet de l’ivacaftor sur les variables d’efficacité dans la population globale et pour des mutations spécifiques du gène CFTR

Changement absolu en pourcentage du VEMS prévu

IMC

(kg / m 2 )

Score du domaine respiratoire CFQ-R (points)

À travers la semaine 8

À la semaine 8

À travers la semaine 8

Tous les patients (N = 39)

Les résultats montrés comme moyen (IC 95%) changent de l’ivacaftor de départ contre les patients traités par placebo:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Patients regroupés sous types de mutation (n)

Résultats présentés en tant que changement moyen (minimum, maximum) par rapport au départ pour les patients traités par l’ivacaftor à la semaine 8 *:

Mutation (n)

Changement absolu de chlorure de sueur (mmol / L)

Changement absolu en pourcentage du VEMS prévu (points de pourcentage)

À la semaine 8

À la semaine 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

-55 (-75, -34)

-80 (-82, -79)

-53 (-65, -35)

-68 †

-6 (-16, -2)

-54 (-84, -7)

-78 (-82, -74)

-74 (-93, -53)

-61 †† (-71, -54)

8 (-1, 18)

20 (3, 36)

8 (-1, 18)

3 †

3 (-1, 5)

9 (-20, 21)

3 (-1, 8)

11 (-2, 20)

5 (-3, 13)

* Les tests statistiques n’ont pas été effectués en raison du petit nombre de mutations individuelles.

† Reflète les résultats d’un patient avec la mutation G551S avec des données au point de temps de 8 semaines.

†† n = 3 pour l’analyse de la variation absolue du chlorure de sueur.

Dans la partie 2 de l’étude 5, la variation absolue moyenne (ET) du VEMS prédictif après 16 semaines (patients randomisés pour la séquence de traitement ivacaftor / placebo dans la partie 1) du traitement continu par l’ivacaftor était de 10,4% (13,2%). À la visite de suivi 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation absolue moyenne (ET) du pourcentage de VEMS prévu de la 2e partie de la semaine 16 était de -5,9% (9,4%). Pour les patients randomisés à la séquence de traitement placebo / ivacaftor dans la partie 1, il y avait un autre changement moyen (SD) de 3,3% (9,3%) en pourcentage prédictif du VEMS après les 16 semaines supplémentaires de traitement avec l’ivacaftor. À la visite de suivi, 4 semaines après la fin du traitement par l’ivacaftor, la variation absolue moyenne (ET) du pourcentage de VEMS prédite à partir de la deuxième partie de la semaine 16 était de -7,4% (5,5%).

Étude 3: étude chez des patients atteints de mucoviscidose avec la mutation F508del dans le gène CFTR

L’étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles de 16 semaines sur l’ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients âgés de 12 ans et plus. qui étaient homozygotes pour la mutation F508del dans le gène CFTR et chez lesquels le VEMS ≥ 40% était prédit.

Le changement absolu moyen entre le début de l’étude et la semaine 16 en pourcentage de VEMS (paramètre d’efficacité primaire) était de 1,5 point de pourcentage dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point de pourcentage dans le groupe placebo. La différence de traitement estimée entre l’ivacaftor et le placebo était de 1,7 point de pourcentage (IC à 95%: -0,6, 4,1); cette différence n’était pas statistiquement significative ( P = 0,15).

Etude 4: étude d’extension en ouvert

Dans l’étude 4, les patients ayant achevé le traitement dans les études 1 et 2 avec placebo ont été traités par ivacaftor, tandis que les patients recevant l’ivacaftor ont continué à le recevoir pendant 96 semaines au minimum, la durée du traitement par l’ivacaftor étant d’au moins 96 semaines. le groupe placebo / ivacaftor et au moins 144 semaines pour les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor.

Cent quarante-quatre (144) patients de l’étude 1 ont été reconduits dans l’étude 4, 67 dans le groupe placebo / ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor / ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l’étude 2 ont été reconduits dans l’étude 4, 22 dans le groupe placebo / ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor / ivacaftor.

Le tableau 5 montre les résultats de la variation absolue moyenne (SD) du pourcentage de VEMS prédictif pour les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo / ivacaftor, le pourcentage de VEMS prédictif est celui de l’étude 4, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 1 et 2.

Tableau 5. Effet de l’ivacaftor sur le pourcentage de VEMS prévu dans l’étude 4

Groupe d’étude et de traitement original

Durée du traitement à l’ivacaftor (semaines)

Changement absolu par rapport aux valeurs de référence en pourcentage de VEMS prédits (en points de pourcentage)

N

Moyenne (SD)

Étude 1

Ivacaftor

48 *

77

9,4 (8,3)

144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0 *

67

-1,2 (7,8) †

96

55

9,5 (11,2)

Étude 2

Ivacaftor

48 *

26

10,2 (15,7)

144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0 *

22

-0,6 (10,1) †

96

21

10,5 (11,5)

* Le traitement a été administré pendant une étude de phase 3 de 48 semaines en aveugle et contrôlée.

† Changement par rapport aux valeurs initiales de l’étude après 48 semaines de traitement par placebo.

Lorsque la variation absolue moyenne (ET) du VEMS prédite est comparée à partir de l’étude 4 pour les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor (n = 72) ayant reconduit l’étude 1, la variation absolue moyenne (ET) du pourcentage de VEMS prédit 1 était de 0,0% (9,05), alors que pour les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor (n = 25) qui ont dérivé de l’étude 2, ce chiffre était de 0,6% (9,1). Cela montre que les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor ont maintenu l’amélioration observée à la semaine 48 de l’étude initiale (jour 0 à semaine 48) en pourcentage prédictif du VEMS jusqu’à la semaine 144. Il n’y a pas eu d’améliorations supplémentaires dans l’étude 4 144).

Pour les patients du groupe placebo / ivacaftor de l’étude 1, le taux annualisé d’exacerbations pulmonaires était plus élevé dans l’étude initiale lorsque les patients étaient sous placebo (1,34 événement / an) que dans l’étude suivante 4 lorsque les patients se tournaient vers l’ivacaftor (0,48 événement). / année entre le jour 1 et la semaine 48, et 0,67 événement / année entre les semaines 48 et 96). Pour les patients du groupe ivacaftor / ivacaftor de l’étude 1, le taux annualisé d’exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement / an entre le jour 1 et la semaine 48 lorsque les patients étaient sous ivacaftor. Lorsqu’elles sont passées à l’étude 4, le taux d’exacerbations pulmonaires annualisées était de 0,91 événement / année entre le jour 1 et la semaine 48 et de 0,77 événement / année entre les semaines 48 et 96.

Pour les patients issus de l’étude 2, le nombre d’événements était globalement faible.

Étude 7: étude chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans atteints de G551D ou d’une autre mutation

Le profil pharmacocinétique, la tolérance et l’efficacité de l’ivacaftor chez 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs d’ une mutation G551D , G1244E , G1349D , G178R , G551S , S1251N , S1255P , S549N ou S549R dans le gène CFTR ont été évalués. Une étude non contrôlée de 24 semaines avec l’ivacaftor (patients pesant moins de 14 kg a reçu ivacaftor 50 mg et patients pesant 14 kg ou plus a reçu l’ivacaftor 75 mg). L’ivacaftor a été administré par voie orale toutes les 12 heures avec de la nourriture contenant des matières grasses, en plus des traitements contre la mucoviscidose prescrits.

Les patients de l’étude 7 étaient âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen 3 ans). Vingt-six patients sur les 34 inscrits (76,5%) avaient un génotype G551D / F508del CFTR avec seulement 2 patients avec une mutation non G551D ( S549N ). Le chlorure de sueur moyen (SD) à l’inclusion (n = 25) était de 97,88 mmol / L (14,00). La valeur moyenne (SD) de l’élastase fécale-1 au départ (n = 27) était de 28 μg / g (95).

Le critère d’évaluation principal de l’innocuité a été évalué jusqu’à la semaine 24 (voir rubrique 4.8). Les critères d’efficacité secondaires et exploratoires évalués étaient les changements absolus par rapport aux valeurs initiales dans le chlorure de la sueur pendant 24 semaines de traitement, le changement absolu par rapport au poids initial, l’indice de masse corporelle (IMC) et la stature (appuyé par le poids, l’IMC et la taille). de traitement, et les mesures de la fonction pancréatique telles que Fécal Elastase-1. Les données sur le pourcentage estimé de VEMS (paramètre exploratoire) étaient disponibles pour 3 patients du groupe ivacaftor 50 mg et 17 patients du groupe recevant 75 mg.

La moyenne (SD) globale (les deux groupes posologiques de l’ivacaftor combinés) changement absolu de l’IMC à la semaine 24 était de 0,32 kg / m 2 (0,54) et le changement global moyen (ET) du score z de l’IMC était de 0,37 (0,42). La variation globale moyenne (ET) du score z de la taille par rapport à l’âge était de -0,01 (0,33). La variation globale moyenne (écart-type) par rapport à la ligne de base dans l’élastase fécale-1 (n = 27) était de 99,8 μg / g (138,4). Six patients avec des taux initiaux inférieurs à 200 μg / g ont atteint, à la semaine 24, un niveau ≥ 200 μg / g. La variation globale moyenne (ET) du pourcentage de VEMS prévu par rapport au départ à la semaine 24 (critère exploratoire) était de 1,8 (17,81).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kalydeco sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’ivacaftor est similaire chez les volontaires adultes en bonne santé et les patients atteints de mucoviscidose.

Après l’administration orale d’une dose unique de 150 mg à des volontaires sains à l’état nourri, la moyenne (± ET) de l’ASC et de la Cmax était de 10600 (5260) ng * h / mL et 768 (233) ng / mL, respectivement. Après toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques d’ivacaftor à l’état d’équilibre ont été atteintes aux jours 3 à 5, avec un taux d’accumulation allant de 2,2 à 2,9.

Absorption

Après plusieurs administrations d’ivacaftor par voie orale, l’exposition à l’ivacaftor augmentait généralement avec une dose de 25 mg toutes les 12 heures à 450 mg toutes les 12 heures. L’exposition à l’ivacaftor a augmenté d’environ 2,5 à 4 fois avec des aliments contenant des graisses. Par conséquent, l’ivacaftor doit être administré avec des aliments contenant de la graisse. La médiane (intervalle) t max est d’environ 4,0 (3,0; 6,0) heures à l’état d’alimentation.

Les granules d’ivacaftor (2 sachets de 75 mg) présentaient une biodisponibilité similaire à celle du comprimé de 150 mg lorsqu’il était administré avec des aliments contenant de la graisse à des sujets adultes en bonne santé. Le rapport moyen géométrique des moindres carrés (IC à 90%) pour les granulés par rapport aux comprimés était de 0,951 (0,839, 1,08) pour AUC 0-∞ et 0,918 (0,750, 1,12) pour C max . L’effet de la nourriture sur l’absorption de l’ivacaftor est similaire pour les deux formulations, à savoir les comprimés et les granules.

Distribution

L’ivacaftor est lié à environ 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha 1-glycoprotéine acide et à l’albumine. L’ivacaftor ne se lie pas aux globules rouges humains.

Après administration orale de 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours chez des volontaires sains à l’état nourri, le volume de distribution apparent moyen (± écart type) était de 353 (122) L.

Biotransformation

L’ivacaftor est largement métabolisé chez l’humain. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est principalement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. M1 a environ un sixième de la puissance de l’ivacaftor et est considéré pharmacologiquement actif. M6 a moins d’un cinquantième de la puissance de l’ivacaftor et n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Élimination

Après administration orale, la majorité de l’ivacaftor (87,8%) a été éliminée dans les fèces après la conversion métabolique. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient environ 65% de la dose totale éliminée avec 22% de M1 et 43% de M6. Il y avait une excrétion urinaire négligeable de l’ivacaftor en tant que parent inchangé. La demi-vie terminale apparente était d’environ 12 heures après une dose unique à l’état d’alimentation. La clairance apparente (CL / F) de l’ivacaftor était similaire chez les sujets sains et les patients atteints de mucoviscidose. La CL / F moyenne (± écart type) pour une dose unique de 150 mg était de 17,3 (8,4) L / h chez des sujets en bonne santé.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de l’ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps ou de la dose allant de 25 mg à 250 mg.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 150 mg d’ivacaftor, les sujets adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, score de 7 à 9) présentaient un taux d’ivacaftor C max similaire (moyenne [± SD] de 735 [331] ng / mL). une augmentation d’environ deux fois de l’ivacaftor ASC0 -∞ (moyenne [± écart-type] de 16800 [6140] ng * h / ml) comparativement aux sujets sains appariés pour les données démographiques. Des simulations pour prédire l’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre ont montré qu’en réduisant la posologie de 150 mg q12h à 150 mg une fois par jour, les adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée présenteraient des valeurs comparables de C min à l’ état d’équilibre. chez les adultes sans insuffisance hépatique. Par conséquent, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, une dose réduite de 50 mg une fois par jour est recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus, pesant moins de 14 kg et 75 mg une fois par jour pour ceux pesant 14 kg à moins de 25 kg. L’impact de l’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, score 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’ASC0 iv de l’ivacaftor devrait être inférieure à deux fois. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L’utilisation d’ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est donc pas recommandée à moins que les avantages l’emportent sur les risques. Dans de tels cas, la dose initiale doit être telle que recommandée ci-dessus, mais administrée tous les deux jours. Les intervalles de dosage doivent être modifiés en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’humain, l’élimination de l’ivacaftor et de ses métabolites dans l’urine a été minime (seulement 6,6% de la radioactivité totale a été retrouvée dans l’urine). Il y avait une excrétion urinaire négligeable d’ivacaftor en tant que parent inchangé (moins de 0,01% après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé pour l’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration d’ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

L’exposition prévue à l’ivacaftor basée sur les concentrations d’ivacaftor observées dans les études de phase 2 et 3 déterminées par l’analyse pharmacocinétique de population est présentée par groupe d’âge au tableau 6. Les expositions chez les 6-11 ans sont des prédictions basées sur des simulations du modèle pharmacocinétique de population. données obtenues pour ce groupe d’âge.

Tableau 6. Exposition moyenne (SD) à l’ivacaftor par groupe d’âge

Tranche d’âge

Dose

C min, ss (ng / ml)

AUC , ss (ng.h / mL)

2 à 5 ans

(<14 kg)

50 mg q12h

577 (317)

10500 (4260)

2 à 5 ans

(≥14 kg à <25 kg)

75 mg q12h

629 (296)

11300 (3820)

6 à 11 ans

(≥14 kg à <25 kg)

75 mg q12h

641 (329)

10760 (4470)

6 à 11 ans

(≥25 kg)

150 mg q12h

958 (546)

15300 (7340)

12 à 17 ans

150 mg q12h

564 (242)

9240 (3420)

Adultes (≥ 18 ans)

150 mg q12h

701 (317)

10700 (4100)

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

L’ivacaftor a produit un effet inhibiteur dépendant de la concentration sur les courants de queue hERG (gène apparenté à l’éther-a-go-go humain), avec une IC 15 de 5,5 μM, comparable à la C max (5,0 μM) pour l’ivacaftor à la dose thérapeutique . Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé dans une étude de télémétrie canine à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg / kg ou dans des ECG d’études répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg / kg / jour. chez les chiens ( Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 uM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante mais transitoire des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg / kg.

L’ivacaftor n’a pas causé de toxicité sur le système reproducteur chez les rats mâles et femelles à raison de 200 et 100 mg / kg / jour, respectivement. Chez les femelles, les doses supérieures ont été associées à des réductions de l’indice synthétique de fécondité, du nombre de grossesses, du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation, ainsi que des modifications du cycle œstral. Chez les mâles, de légères diminutions des poids des vésicules séminales ont été observées.

L’ivacaftor n’était pas tératogène lorsqu’il était administré par voie orale à des rates et des lapines gravides au stade de l’organogenèse du développement fœtal à des doses entraînant une exposition d’environ 5 fois (selon l’ASC cumulée pour l’ivacaftor et ses principaux métabolites) et 11 fois (selon l’ASC pour l’ivacaftor ), respectivement, l’exposition chez l’homme au MRHD. À des doses toxiques pour la mère chez le rat, l’ivacaftor a entraîné une réduction du poids corporel fœtal et une augmentation de l’incidence des côtes cervicales, des côtes hypoplasiques, des côtes ondulées et des irrégularités sternales, y compris les fusions. La signification de ces résultats pour les humains est inconnue.

L’ivacaftor n’a pas causé de malformations développementales chez la progéniture de rates gravides recevant un traitement oral par voie orale après la mise bas et le sevrage à raison de 100 mg / kg / jour. Les dosages ci-dessus ont produit des réductions de 92% et de 98% des indices de survie et de lactation, respectivement, ainsi que des réductions du poids corporel des petits.

Des résultats de cataractes ont été observés chez des rats juvéniles du 7e au 35e jour après l’accouchement avec des doses de 10 mg / kg / jour et plus (0,22 fois l’exposition humaine à la DMRH d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses principaux métabolites). . Cette observation n’a pas été observée chez les fœtus issus de rates traitées au cours de la gestation du 7e au 17e jour, chez les ratons exposés dans une certaine mesure par ingestion de lait jusqu’au jour 20 après la naissance, chez les rats âgés de 7 semaines ou Chiens de 5 mois. La pertinence potentielle de ces résultats chez l’homme est inconnue.

Des études de deux ans chez la souris et le rat visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’ivacaftor ont démontré que l’ivacaftor n’était pas cancérogène chez les deux espèces. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez les souris mâles et femelles à la dose non cancérogène (200 mg / kg / jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 et 7 fois plus élevées, respectivement, que l’exposition mesurée chez l’homme après traitement par l’ivacaftor, et au moins 1,2 et 2,4 fois plus haut, respectivement, en ce qui concerne les AUC sommées pour l’ivacaftor et ses principaux métabolites. Les expositions plasmatiques à l’ivacaftor chez les rats mâles et femelles à la dose non cancérogène (50 mg / kg / jour, la dose la plus élevée testée) étaient environ 16 et 29 fois plus élevées respectivement que l’exposition mesurée chez l’humain après traitement par l’ivacaftor et 6 et 9 fois plus haut, respectivement, en ce qui concerne les AUC sommées pour l’ivacaftor et ses principaux métabolites.

L’ivacaftor était négatif pour la génotoxicité dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dioxyde de silice colloïdal

Croscarmellose sodique

Succinate d’acétate d’hypromellose

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Mannitol

Sucralose

Laurylsulfate de sodium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Une fois mélangé, le mélange s’est révélé stable pendant une heure.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les granules sont emballés dans un sachet en polyéthylène téréphtalate orienté / polyéthylène / feuille / polyéthylène (BOPET / PE / feuille / PE).

Lot de 56 sachets (contient 4 portefeuilles individuels avec 14 sachets par pochette)

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limitée

2 rue du Royaume

Londres W2 6BD

Royaume-Uni

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/12/782 / 003-004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 juillet 2012

Date du dernier renouvellement: 28 avril 2017

10. Date de révision du texte

09/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.