Jevtana


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1. Nom du médicament

JEVTANA 60 mg concentré et solvant pour solution pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de concentré contient 40 mg de cabazitaxel.

Chaque flacon de 1,5 ml (volume nominal) de concentré contient 60 mg de cabazitaxel.

Après dilution initiale avec l’ensemble du solvant, chaque ml de solution contient 10 mg de cabazitaxel.

Remarque: Le flacon de concentré JEVTANA 60 mg / 1,5 ml (volume de remplissage: 73,2 mg de cabazitaxel / 1,83 ml) et le flacon de solvant (volume de remplissage: 5,67 ml) contiennent un trop-plein pour compenser la perte de liquide pendant la préparation. Ce débordement garantit qu’après dilution avec l’ ensemble du contenu du solvant d’accompagnement, il existe une solution contenant 10 mg / ml de cabazitaxel.

Excipient à effet connu

Chaque flacon de solvant contient 573,3 mg d’éthanol à 96%.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré et solvant pour solution pour perfusion (concentré stérile).

Le concentré est une solution huileuse jaune clair à jaune-brunâtre.

Le solvant est une solution limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

JEVTANA en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et préalablement traités par un schéma thérapeutique contenant du docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

L’utilisation de JEVTANA doit être limitée aux unités spécialisées dans l’administration de cytotoxiques et ne doit être administrée que sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. Les installations et équipements pour le traitement des réactions d’hypersensibilité graves telles que l’hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).

Prémédication

Le schéma de prémédication recommandé doit être administré au moins 30 minutes avant chaque administration de JEVTANA avec les médicaments intraveineux suivants afin d’atténuer le risque et la gravité de l’hypersensibilité:

• antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphenhydramine 25 mg ou équivalent),

• corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

• Antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir rubrique 4.4).

La prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être administrée par voie orale ou intraveineuse si nécessaire.

Tout au long du traitement, une hydratation adéquate du patient doit être assurée, afin de prévenir des complications telles que l’insuffisance rénale.

Posologie

La dose recommandée de JEVTANA est de 25 mg / m 2 administrée en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 3 semaines, en association avec de la prednisone orale ou de la prednisolone 10 mg administrée quotidiennement tout au long du traitement.

Ajustements de dose

Des modifications de dose doivent être apportées si les patients présentent les effets indésirables suivants (les grades se rapportent aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE 4.0]):

Tableau 1 – Modifications posologiques recommandées pour les effets indésirables chez les patients traités par le cabazitaxel

Effets indésirables

Modification de dose

Grade ≥ 3 neutropénie (plus d’une semaine) malgré un traitement approprié, y compris G-CSF

Retarder le traitement jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit> 1500 cellules / mm 3 , puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg / m 2 à 20 mg / m 2 .

Neutropénie fébrile ou infection neutropénique

Retarder le traitement jusqu’à amélioration ou résolution, et jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit> 1500 cellules / mm 3 , puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg / m 2 à 20 mg / m 2 .

Diarrhée de grade ≥ 3 ou diarrhée persistante malgré un traitement approprié, y compris le remplacement des liquides et des électrolytes

Retarder le traitement jusqu’à l’amélioration ou la résolution, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg / m 2 à 20 mg / m 2 .

Grade > 2 neuropathie périphérique

Retarder le traitement jusqu’à amélioration, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg / m 2 à 20 mg / m 2 .

Si les patients continuent de présenter l’une de ces réactions à 20 mg / m 2 , une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg / m 2 ou l’arrêt du traitement par JEVTANA peut être envisagée. Les données chez les patients dont la dose est inférieure à 20 mg / m2 sont limitées.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à <1,5 x Limite supérieure de la normale (LSN) ou AST> 1,5 x LSN) devraient recevoir une dose de cabazitaxel réduite à 20 mg / m 2 . L’administration de cabazitaxel aux patients présentant une insuffisance hépatique légère doit être effectuée avec prudence et une surveillance étroite de l’innocuité.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à ≤ 3,0 x LSN), la dose maximale tolérée (DMT) était de 15 mg / m 2 . Si le traitement est envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la dose de cabazitaxel ne doit pas dépasser 15 mg / m 2 . Cependant, des données d’efficacité limitées sont disponibles à cette dose.

Le cabazitaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Cabazitaxel est minimalement excrété par le rein. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ne nécessitant pas d’hémodialyse. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine (CL CR <15 mL / min / 1,73 m 2 ), par leur état et la quantité limitée de données disponibles doivent être traités avec précaution et surveillés attentivement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2) .

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose spécifique pour l’utilisation de cabazitaxel chez les patients âgés n’est recommandé (voir également rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Utilisation concomitante de médicaments

Les médicaments concomitants qui sont des inducteurs puissants ou des inhibiteurs puissants du CYP3A doivent être évités. Cependant, si les patients nécessitent une co-administration d’un inhibiteur puissant du CYP3A, une réduction de dose de 25% du cabazitaxel doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de JEVTANA dans la population pédiatrique.

L’innocuité et l’efficacité de JEVTANA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Pour les instructions sur la préparation et l’administration du produit, voir rubrique 6.6.

Les contenants de perfusion en PVC et les ensembles de perfusion de polyuréthane ne devraient pas être utilisés.

JEVTANA ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, au polysorbate 80 ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Les neutrophiles comptent moins de 1500 / mm 3 .

• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN).

• Vaccination concomitante avec le vaccin antiamaril (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité

Tous les patients doivent être pré-médicamentés avant le début de la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les réactions d’hypersensibilité, en particulier pendant les première et deuxième perfusions. Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent l’instauration de la perfusion de cabazitaxel. Il faut donc disposer d’installations et d’équipements pour le traitement de l’hypotension et du bronchospasme. Des réactions graves peuvent survenir et peuvent inclure une éruption cutanée généralisée ou un érythème, une hypotension et un bronchospasme. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent l’arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patients présentant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitement par JEVTANA (voir rubrique 4.3).

La suppression de la moelle osseuse

La suppression de la moelle osseuse se manifestant par une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie ou une pancytopénie peut survenir (voir «Risque de neutropénie» et «Anémie» dans la section 4.4 ci-dessous).

Risque de neutropénie

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir du G-CSF prophylactique, conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et / ou aux directives institutionnelles actuelles, pour réduire le risque ou gérer les complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Une prophylaxie primaire avec G-CSF doit être envisagée chez les patients présentant des caractéristiques cliniques à haut risque (âge> 65 ans, état de performance médiocre, épisodes antérieurs de neutropénie fébrile, irradiations antérieures importantes, état nutritionnel médiocre ou autres comorbidités graves) qui les prédisposent à des complications accrues de neutropénie prolongée. L’utilisation de G-CSF a été montré pour limiter l’incidence et la gravité de la neutropénie.

La neutropénie est la réaction indésirable la plus fréquente du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). La surveillance des numérations globulaires complètes est essentielle sur une base hebdomadaire pendant le cycle 1 et avant chaque cycle de traitement par la suite afin que la dose puisse être ajustée, si nécessaire.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Les patients ne doivent être traités de nouveau que lorsque les neutrophiles se rétablissent à un niveau ≥ 1 500 / mm 3 (voir rubrique 4.3).

Problèmes gastro-intestinaux

Des symptômes tels qu’une douleur et une sensibilité abdominales, de la fièvre, une constipation persistante, une diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale grave et doivent être évalués et traités rapidement. Le délai ou l’arrêt du traitement par Cabazitaxel peuvent être nécessaires.

Risque de nausée, de vomissement, de diarrhée et de déshydratation

Si les patients présentent une diarrhée après l’administration de cabazitaxel, ils peuvent être traités avec des médicaments antidiarrhéiques couramment utilisés. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients. La diarrhée peut survenir plus fréquemment chez les patients ayant déjà reçu un rayonnement abdomino-pelvien. La déshydratation est plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients et pour surveiller et corriger les niveaux d’électrolytes sériques, en particulier le potassium. Un délai de traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour une diarrhée de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si les patients éprouvent des nausées ou des vomissements, ils peuvent être traités avec des anti-émétiques couramment utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des cas d’hémorragie et de perforation gastro-intestinale (GI), d’iléus, de colite, y compris l’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). La prudence s’impose dans le traitement des patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: neutropénie, personnes âgées, utilisation concomitante d’AINS, traitement antiplaquettaire ou anticoagulants, patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne ou de maladie gastro-intestinale, tels que comme une ulcération et des saignements gastro-intestinaux.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie sensorielle périphérique (par exemple, paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie motrice périphérique ont été observés chez des patients recevant du cabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent être avisés d’informer leur médecin avant la poursuite du traitement si des symptômes de neuropathie tels que douleur, sensation de brûlure, picotements, engourdissement ou faiblesse apparaissent. Les médecins devraient évaluer la présence ou l’aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit être retardé jusqu’à l’amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg / m 2 à 20 mg / m 2 pour la neuropathie périphérique persistante de grade > 2 (voir rubrique 4.2).

Anémie

Une anémie a été observée chez les patients recevant du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). L’hémoglobine et l’hématocrite doivent être vérifiés avant le traitement par cabazitaxel et si les patients présentent des signes ou des symptômes d’anémie ou de perte de sang. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hémoglobine <10 g / dl et des mesures appropriées doivent être prises selon les indications cliniques.

Risque d’insuffisance rénale

Des troubles rénaux ont été rapportés en association avec une septicémie, une déshydratation sévère due à la diarrhée, des vomissements et une uropathie obstructive. L’insuffisance rénale, y compris les cas avec issue fatale a été observée. Des mesures appropriées doivent être prises pour identifier la cause et traiter intensivement les patients si cela se produit.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement par cabazitaxel. Le patient doit être avisé de signaler tout changement significatif du volume urinaire quotidien immédiatement. La créatinine sérique doit être mesurée au départ, avec chaque numération globulaire et chaque fois que le patient signale un changement dans la production urinaire. Le traitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de la fonction rénale à une insuffisance rénale ≥CTCAE 4.0 Grade 3.

Troubles respiratoires

Une pneumonie interstitielle / pneumopathie et une pneumopathie interstitielle ont été rapportées et peuvent être associées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si des symptômes pulmonaires nouveaux ou s’aggravant se développent, les patients doivent être étroitement surveillés, rapidement examinés et traités de manière appropriée. L’interruption du traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ce que le diagnostic soit disponible. L’utilisation précoce de mesures de soins de soutien peut aider à améliorer la condition. L’avantage de reprendre le traitement par cabazitaxel doit être soigneusement évalué.

Risque d’arythmies cardiaques

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, le plus souvent une tachycardie et une fibrillation auriculaire (voir rubrique 4.8).

Personnes âgées

Les personnes âgées (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter certaines réactions indésirables, y compris une neutropénie et une neutropénie fébrile (voir rubrique 4.8).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le traitement par JEVTANA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à ≤ 1,5 x LSN ou AST> 1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée car elle peut augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A ne peut être évitée, une surveillance étroite de la toxicité et une réduction de la dose de cabazitaxel doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée car elle peut diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Excipients

Le solvant contient 573,3 mg d’éthanol 96% (15% v / v), équivalent à 14 ml de bière ou 6 ml de vin.

Nocif pour ceux qui souffrent d’alcoolisme.

A prendre en compte dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints de maladie hépatique ou d’épilepsie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, a entraîné une diminution de 20% de la clairance du cabazitaxel, ce qui correspond à une augmentation de 25% de l’ASC. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée, car une augmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4) .

L’administration concomitante d’aprépitant, un inhibiteur modéré du CYP3A, n’a eu aucun effet sur la clairance du cabazitaxel.

Inducteurs du CYP3A

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), un puissant inducteur du CYP3A, a entraîné une augmentation de la clairance du cabazitaxel de 21%, ce qui correspond à une diminution de l’ASC de 17%.

Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doit être évitée, car une diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4). En outre, les patients devraient également s’abstenir de prendre du millepertuis.

OATP1B1

In vitro, il a été démontré que le cabazitaxel inhibe les protéines de transport des polypeptides de transport d’anions organiques OATP1B1. Le risque d’interaction avec les substrats OATP1B1 (par exemple les statines, le valsartan, le répaglinide) est possible, notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de la perfusion. Un délai de 12 heures est recommandé avant la perfusion et au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d’administrer les substrats OATP1B1.

Vaccinations

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune donnée de l’utilisation de cabazitaxel chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et le cabazitaxel traverse la barrière placentaire (voir rubrique 5.3). Comme les autres médicaments cytotoxiques, le cabazitaxel peut être nocif pour le fœtus chez les femmes enceintes exposées.

Cabazitaxel n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.

Cabazitaxel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles sans aucun effet fonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Néanmoins, compte tenu de l’activité pharmacologique des taxanes, de leur potentiel génotoxique et de l’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans les études animales, l’effet sur la fertilité masculine n’a pas pu être exclu chez l’homme.

En raison des effets potentiels sur les gamètes mâles et de l’exposition potentielle par le liquide séminal, les hommes traités avec le cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace tout au long du traitement et il est recommandé de continuer jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cabazitaxel. En raison de l’exposition potentielle par le liquide séminal, les hommes traités avec cabazitaxel devraient empêcher le contact avec l’éjaculat par une autre personne tout au long du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sont invités à demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cabazitaxel peut influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car il peut causer de la fatigue et des étourdissements. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines s’ils éprouvent ces effets indésirables pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone a été évaluée chez 371 patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration traités par 25 mg / m 2 de cabazitaxel toutes les trois semaines dans une étude randomisée de phase III contrôlée. Les patients ont reçu une durée médiane de 6 cycles de cabazitaxel.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) dans tous les grades étaient l’anémie (97,3%), la leucopénie (95,7%), la neutropénie (93,5%), la thrombocytopénie (47,4%) et la diarrhée (46,6%). La neutropénie (81,7%), la leucopénie (68,2%), l’anémie (10,5%), la neutropénie fébrile (7,5%) et la diarrhée (6,2%) ont été les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥5%) dans le groupe cabazitaxel.

L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 68 patients (18,3%) traités par le cabazitaxel. Les réactions défavorables les plus communes menant à l’arrêt de cabazitaxel étaient neutropenia.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont énumérées dans la table 2 selon la classe d’organe de système de MedDRA et les catégories de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. L’intensité des effets indésirables est classée selon la CTCAE 4.0 (grade ≥3 = G≥3). Les fréquences sont basées sur toutes les catégories et définies comme: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2: Effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques associés au cabazitaxel associé à la prednisone ou à la prednisolone dans l’étude TROPIC (n = 371)

System Organ Class

Réaction indésirable

Toutes les notes

n (%)

Grade > 3

n (%)

Très commun

Commun

Infections et infestations

Choc septique

4 (1.1)

4 (1.1)

État septique

4 (1.1)

4 (1.1)

Cellulite

6 (1,6)

2 (0,5)

Infection urinaire

27 (7,3)

4 (1.1)

Grippe

11 (3)

0

Cystite

10 (2,7)

1 (0,3)

Infection des voies respiratoires supérieures

10 (2,7)

0

Zona

5 (1,3)

0

Candidose

4 (1.1)

0

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie a *

347 (93,5)

303 (81,7)

Anémie a

361 (97,3)

39 (10,5)

Leucopénie a

355 (95,7)

253 (68,2)

Thrombocytopénie a

176 (47,4)

15 (4)

Neutropénie fébrile

28 (7,5)

28 (7,5)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

5 (1,3)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

59 (15,9)

3 (0,8)

Déshydratation

18 (4,9)

8 (2.2)

Hyperglycémie

4 (1.1)

3 (0,8)

Hypokaliémie

4 (1.1)

2 (0,5)

Troubles psychiatriques

Anxiété

11 (3)

0

État confus

5 (1,3)

0

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

41 (11,1)

0

Neuropathie périphérique

30 (8.1)

2 (0,5)

Neuropathie sensorielle périphérique

20 (5.4)

1 (0,3)

Vertiges

30 (8.1)

0

Mal de tête

28 (7,5)

0

Paresthésie

17 (4,6)

0

Léthargie

5 (1,3)

1 (0,3)

Hypoesthésie

5 (1,3)

0

Sciatique

4 (1.1)

1 (0,3)

Troubles oculaires

Conjonctivite

5 (1,3)

0

La lacrimation a augmenté

5 (1,3)

0

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

5 (1,3)

0

vertige

5 (1,3)

0

Troubles cardiaques *

La fibrillation auriculaire

4 (1.1)

2 (0,5)

Tachycardie

6 (1,6)

0

Troubles vasculaires

Hypotension

20 (5.4)

2 (0,5)

Thrombose veineuse profonde

8 (2.2)

7 (1,9)

Hypertension

6 (1,6)

1 (0,3)

Hypotension orthostatique

5 (1,3)

1 (0,3)

Bouffées de chaleur

5 (1,3)

0

Flushing

4 (1.1)

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

44 (11,9)

5 (1,3)

La toux

40 (10,8)

0

Douleur oropharyngée

13 (3,5)

0

Pneumonie

9 (2,4)

6 (1,6)

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

173 (46,6)

23 (6.2)

La nausée

127 (34,2)

7 (1,9)

Vomissement

84 (22,6)

7 (1,9)

Constipation

76 (20,5)

4 (1.1)

Douleur abdominale

43 (11.6)

7 (1,9)

Dyspepsie

25 (6,7)

0

Douleur abdominale supérieure

20 (5.4)

0

Hémorroïdes

14 (3,8)

0

La maladie de reflux gastro-oesophagien

12 (3.2)

0

Hémorragie rectale

8 (2.2)

2 (0,5)

Bouche sèche

8 (2.2)

1 (0,3)

Distension abdominale

5 (1,3)

1 (0,3)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

37 (10)

0

Peau sèche

9 (2,4)

0

Érythème

5 (1,3)

0

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

60 (16,2)

14 (3,8)

Arthralgie

39 (10,5)

4 (1.1)

Douleur aux extrémités

30 (8.1)

6 (1,6)

Spasmes musculaires

27 (7,3)

0

Myalgie

14 (3,8)

1 (0,3)

Douleur thoracique musculo-squelettique

11 (3)

1 (0,3)

Point de côté

7 (1,9)

3 (0,8)

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë

8 (2.2)

6 (1,6)

Insuffisance rénale

7 (1,9)

6 (1,6)

Dysurie

25 (6,7)

0

Colique rénale

5 (1,3)

1 (0,3)

Hématurie

62 (16,7)

7 (1,9)

Pollakiurie

13 (3,5)

1 (0,3)

Hydronéphrose

9 (2,4)

3 (0,8)

Rétention urinaire

9 (2,4)

3 (0,8)

Incontinence urinaire

9 (2,4)

0

Obstruction urétérale

7 (1,9)

5 (1,3)

Système reproducteur et troubles mammaires

Douleur pelvienne

7 (1,9)

1 (0,3)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

136 (36,7)

18 (4,9)

Asthénie

76 (20,5)

17 (4,6)

Pyrexie

45 (12,1)

4 (1.1)

Œdème périphérique

34 (9.2)

2 (0,5)

Inflammation muqueuse

22 (5,9)

1 (0,3)

Douleur

20 (5.4)

4 (1.1)

Douleur de poitrine

9 (2,4)

2 (0,5)

Œdème

7 (1,9)

1 (0,3)

Des frissons

6 (1,6)

0

Malaise

5 (1,3)

0

Enquêtes

Poids diminué

32 (8,6)

0

L’aspartate aminotransférase a augmenté

4 (1.1)

0

Les transaminases ont augmenté

4 (1.1)

0

un basé sur les valeurs de laboratoire

* voir la section détaillée ci-dessous

Description des effets indésirables sélectionnés

Neutropénie et événements cliniques associés

L’incidence de neutropénie de grade ≥ 3 sur la base des données de laboratoire était de 81,7%. L’incidence des effets indésirables neutropéniques cliniques et neutropénies fébriles de grade ≥ 3 était respectivement de 21,3% et 7,5%. La neutropénie était l’effet indésirable le plus fréquent menant à l’arrêt du médicament (2,4%).

Les complications neutropéniques comprenaient des infections neutropéniques (0,5%), une septicémie neutropénique (0,8%) et un choc septique (1,1%), qui dans certains cas ont entraîné une issue fatale.

Il a été démontré que l’utilisation de G-CSF limite l’incidence et la sévérité de la neutropénie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Troubles cardiaques et arythmies

Tous les événements de grade parmi les troubles cardiaques étaient plus fréquents sur cabazitaxel dont 6 patients (1,6%) avaient des arythmies cardiaques de grade ≥ 3. L’incidence de la tachycardie sur le cabazitaxel était de 1,6%, dont aucune n’était de grade ≥ 3. L’incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,1% dans le groupe cabazitaxel. Les événements d’insuffisance cardiaque étaient plus fréquents sur le cabazitaxel, le terme d’événement étant rapporté pour 2 patients (0,5%). Un patient du groupe cabazitaxel est décédé d’une insuffisance cardiaque. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3%) et un arrêt cardiaque chez 2 patients (0,5%). Aucun n’a été considéré comme lié par l’investigateur.

Hématurie

Haematuria toutes les teneurs fréquence était de 20,8% à 25 mg / m 2 dans l’étude EFC11785 (voir rubrique 5.1). Des causes confusionnelles telles que la progression de la maladie, l’instrumentation, l’infection ou l’anticoagulation / AINS / aspirine ont été identifiées dans près des deux tiers des cas.

Autres anomalies de laboratoire

L’incidence de l’anémie de grade ≥ 3, de l’AST, de l’ALT et de la bilirubine augmentées en fonction des anomalies de laboratoire était de 10,5%, 0,7%, 0,9% et 0,6%, respectivement.

Problèmes gastro-intestinaux

Une colite, une entérocolite, une gastrite, une entérocolite neutropénique ont été observées. Une hémorragie et une perforation gastro-intestinales, un iléus et une occlusion intestinale ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires

Des cas de pneumonie interstitielle / pneumonie et de pneumopathie interstitielle, parfois fatals, ont été rapportés avec une fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) (voir rubrique 4.4).

Troubles rénaux et urinaires

Une cystite due à un phénomène de rappel de rayonnement, y compris une cystite hémorragique, a été rapportée peu fréquemment.

Population pédiatrique

Voir la section 4.2

D’autres populations spéciales

Population âgée

Parmi les 371 patients traités par cabazitaxel dans l’étude sur le cancer de la prostate, 240 patients avaient 65 ans ou plus, dont 70 patients âgés de plus de 75 ans.

Les effets indésirables suivants ont été signalés à des taux ≥5% plus élevés chez les patients de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes: fatigue (40,4% versus 29,8%), neutropénie clinique (24,2% versus 17,6%), asthénie (23,8% versus 14,5%). ), la pyrexie (14,6% contre 7,6%), les vertiges (10,0% contre 4,6%), l’infection des voies urinaires (9,6% contre 3,1%) et la déshydratation (6,7% contre 1,5%), respectivement.

L’incidence des effets indésirables de grade ≥3 suivants était plus élevée chez les patients de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes; neutropénie sur la base d’anomalies biologiques (86,3% contre 73,3%), de neutropénie clinique (23,8% contre 16,8%) et de neutropénie fébrile (8,3% contre 6,1%) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sur les 595 patients traités par cabazitaxel 25 mg / m 2 dans l’étude EFC 11785 sur le cancer de la prostate, 420 patients avaient 65 ans ou plus. Les effets indésirables rapportés à des taux d’au moins 5% supérieurs chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux patients plus jeunes étaient la diarrhée (42,9% contre 32,6%), la fatigue (30,2% contre 19,4%), l’asthénie (22,4% vs 13,1%), la constipation (20,2% vs 12,6%), la neutropénie clinique (12,9% vs 6,3%), la neutropénie fébrile (11,2% vs 4,6%) et la dyspnée (9,5% vs 3,4%).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ci-dessous:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu au cabazitaxel. Les complications anticipées d’un surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables tels que la suppression de la moelle osseuse et des troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être gardé dans une unité spécialisée et surveillé de près. Les patients doivent recevoir du G-CSF thérapeutique dès que possible après la découverte d’un surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC: L01CD04

Mécanisme d’action

Cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau microtubulaire dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l’assemblage de la tubuline dans les microtubules tout en inhibant leur désassemblage. Cela conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l’inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et interphasiques.

Effets pharmacodynamiques

Cabazitaxel a démontré un large spectre d’activité antitumorale contre des tumeurs humaines avancées xénogreffées chez la souris. Cabazitaxel est actif dans les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale et multicentrique (étude EFC6193) chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration préalablement traité par docétaxel. régime.

La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude.

Les paramètres secondaires comprenaient la survie sans progression (définie comme le délai entre la randomisation et la progression tumorale, la progression de l’antigène prostatique spécifique (PSA), la progression de la douleur ou la mort pour toute cause, selon la première éventualité). Tumeurs solides (RECIST), progression du PSA (définie comme une augmentation ≥25% ou> 50% dans les non-répondeurs ou répondeurs du PSA respectivement), réponse au PSA (baisse des taux sériques d’ASP d’au moins 50%), progression de la douleur [évaluée l’échelle de l’intensité de la douleur actuelle (PPI) du questionnaire de McGill-Melzack et d’un score analgésique et de la douleur (définie comme une réduction de 2 points plus importante par rapport au PPI médian initial sans augmentation concomitante de la SA ou réduction de 50% en usage analgésique par rapport à l’AS moyenne initiale sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir JEVTANA 25 mg / m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles avec prednisone ou 10 mg de prednisolone par voie orale (n = 378), ou pour recevoir 12 mg / m2 de mitoxantrone par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour un maximum de 10 cycles avec prednisone ou 10 mg de prednisolone par voie orale (n = 377).

Cette étude incluait des patients âgés de plus de 18 ans atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, soit mesurable selon les critères RECIST ou non mesurable avec augmentation des taux de PSA ou apparition de nouvelles lésions. devaient avoir des neutrophiles> 1 500 / mm 3 , des plaquettes> 100 000 / mm 3 , hémoglobine> 10 g / dl, créatinine <1,5 x LSN, bilirubine totale <1 x LSN, AST et ALT <1,5 x LSN.

Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, ou d’infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou des patients présentant des arythmies cardiaques incontrôlées, une angine de poitrine et / ou une hypertension n’ont pas été inclus dans l’étude.

Les données démographiques, y compris l’âge, la race et le statut de performance ECOG (0 à 2), ont été équilibrées entre les bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, l’âge moyen était de 68 ans, intervalle (46-92) et la distribution raciale était de 83,9% de race blanche, 6,9% d’origine asiatique / orientale, 5,3% de race noire et 4% d’autres.

Le nombre médian de cycles était de 6 dans le groupe JEVTANA et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant terminé le traitement à l’étude (10 cycles) était respectivement de 29,4% et de 13,5% dans le groupe JEVTANA et dans le groupe de comparaison.

La survie globale était significativement plus longue avec JEVTANA qu’avec la mitoxantrone (15,1 mois contre 12,7 respectivement), avec une réduction de 30% du risque de décès par rapport à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a reçu une dose cumulative antérieure de docétaxel <225 mg / m² (29 patients dans le bras JEVTANA, 30 patients dans le bras mitoxantrone). Il n’y avait pas de différence significative de survie globale dans ce groupe de patients (HR (IC 95%) 0,96 (0,49-1,86)).

Tableau 3 – Efficacité de JEVTANA dans l’étude EFC6193 dans le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

JEVTANA + prednisone

n = 378

mitoxantrone + prednisone

n = 377

La survie globale

Nombre de patients avec des décès (%)

234 (61,9%)

279 (74%)

Survie médiane (mois) (IC à 95%)

15,1 (14,1-16,3)

12,7 (11,6-13,7)

Rapport de risque (HR) 1 (IC 95%)

0,70 (0,59-0,83)

valeur p

<0.0001

1 HR estimé en utilisant le modèle de Cox; un taux de risque de moins de 1 favorise JEVTANA

Figure 1: Courbes de survie globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y avait une amélioration de la SSP dans le bras JEVTANA par rapport au bras mitoxantrone, 2,8 (2,4-3,0) mois contre 1,4 (1,4-1,7) respectivement, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.

Il y avait un taux significativement plus élevé de réponse tumorale de 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) chez les patients du groupe JEVTANA comparé à 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2) chez les patients du groupe mitoxantrone, p = 0,0005 .

Les paramètres secondaires du PSA étaient positifs dans le bras JEVTANA. Il y avait une progression médiane de PSA de 6.4 mois (IC 95%: 5.1-7.3) pour les patients dans le bras JEVTANA, comparé à 3.1 mois (IC 95%: 2.2-4.4) dans le bras mitoxantrone, HR 0.75 mois (IC 95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. La réponse PSA était de 39,2% chez les patients sous bras JEVTANA (IC 95%: 33,9-44,5) contre 17,8% des patients sous mitoxantrone (IC à 95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Il n’y avait pas de différence statistique entre les deux bras de traitement dans la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Dans une étude de phase III non-infériorisée, multicentrique, multinationale, randomisée et ouverte (étude EFC11785), 1200 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, préalablement traités par un docétaxel, ont été randomisés pour recevoir soit 25 mg / m de cabazitaxel 2 (n = 602) ou 20 mg / m 2 (n = 598) dose. La survie globale (SG) était le principal paramètre d’efficacité.

L’étude a atteint son objectif principal de démontrer la non-infériorité du cabazitaxel 20 mg / m 2 par rapport à 25 mg / m 2 (voir tableau 4). Un pourcentage statistiquement significativement plus élevé (p <0,001) de patients a montré une réponse PSA dans le groupe 25 mg / m2 (42,9%) par rapport au groupe 20 mg / m2 (29,5%). Un risque statistiquement plus élevé de progression du PSA chez les patients ayant reçu une dose de 20 mg / m 2 par rapport à la dose de 25 mg / m 2 a été observé (HR 1,195; IC à 95%: 1,025 à 1,393). Il n’y avait pas de différence statistiquement en ce qui concerne les autres paramètres secondaires (SSP, réponse tumorale et de la douleur, la progression de la tumeur et de la douleur, et quatre sous-catégories de FACT-P).

Tableau 4 – Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le bras cabazitaxel 25 mg / m 2 versus bras cabazitaxel 20 mg / m 2 (analyse en intention de traiter) – Critère principal d’efficacité

CBZ20 + PRED

n = 598

CBZ25 + PRED

n = 602

La survie globale

Nombre de décès, n (%)

497 (83,1%)

501 (83,2%)

Survie médiane (IC à 95%) (en mois)

13,4 (12,19 à 14,88)

14,5 (13,47 à 15,28)

Ratio de risque a

contre CBZ25 + PRED

1.024

98,89% UCI unilatéral

1.184

95% LCI à 1 face

0,922

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg / m 2 , CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg / m 2 , PRED = Prednisone / Prednisolone

CI = intervalle de confiance, LCI = limite inférieure de l’intervalle de confiance, UCI = limite supérieure de l’intervalle de confiance

un ratio de risque est estimé en utilisant un modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Un rapport de risque <1 indique un risque plus faible de 20 mg / m 2 de cabazitaxel par rapport à 25 mg / m 2 .

Le profil d’innocuité du cabazitaxel à 25 mg / m 2 observé dans l’étude EFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dans l’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a démontré un meilleur profil d’innocuité pour la dose de 20 mg / m 2 de cabazitaxel.

Tableau 5 – Résumé des données de tolérance pour le bras de 25 mg / m 2 de cabazitaxel versus le bras de 20 mg / m 2 de cabazitaxel dans l’étude EFC11785

CBZ20 + PRED

n = 580

CBZ25 + PRED

n = 595

Nombre médian de cycles / durée médiane de traitement

6/18 semaines

7/21 semaines

Nombre de patients avec réduction de dose

n (%)

De 20 à 15 mg / m 2 : 58 (10,0%)

De 15 à 12 mg / m 2 : 9 (1,6%)

De 25 à 20 mg / m 2 : 128 (21,5%)

De 20 à 15 mg / m 2 : 19 (3,2%)

De 15 à 12 mg / m 2 : 1 (0,2%)

Toutes les réactions défavorables de catégorie un (%)

La diarrhée

30,7

39,8

La nausée

24.5

32,1

Fatigue

24,7

27,1

Hématurie

14,1

20,8

Asthénie

15,3

19,7

Diminution de l’appétit

13,1

18,5

Vomissement

14,5

18,2

Constipation

17,6

18,0

Mal au dos

11,0

13,9

Neutropénie clinique

3.1

10,9

Infection urinaire

6,9

10,8

Neuropathie sensorielle périphérique

6.6

10,6

Dysgueusie

7.1

10,6

Effets indésirables de grade ≥ 3 b (%)

Neutropénie clinique

2,4

9,6

Neutropénie fébrile

2.1

9.2

Anomalies hématologiques c (%)

Grade ≥ 3 neutropénie

41,8

73,3

Grade ≥ 3 anémie

9,9

13,7

Grade ≥ 3 thrombocytopénie

2,6

4,2

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg / m 2 , CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg / m 2 , PRED = Prednisone / Prednisolone

a Tous les effets indésirables de grade supérieur à 10%

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à 5%

c Basé sur les valeurs de laboratoire

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec JEVTANA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

JEVTANA a été évalué dans le cadre d’une étude ouverte multicentrique de phase 1/2 menée chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans pour la phase 1 de l’étude et de 3 à 16 ans pour la phase 2 de l’étude). l’étude). La partie de phase 2 n’a pas démontré l’efficacité du cabazitaxel en monothérapie dans la population pédiatrique avec un gliome pontique intrinsèque diffuse récurrent ou réfractaire (DIPG) et un gliome de haut grade (HGG) traité à 30 mg / m².

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 170 patients incluant des patients avec des tumeurs solides avancées (n = 69), un cancer du sein métastatique (n = 34) et un cancer de la prostate métastatique (n = 67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg / m 2 par semaine ou toutes les 3 semaines.

Absorption

Après administration intraveineuse d’une heure à 25 mg / m 2 de cabazitaxel chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique (n = 67), la C max était de 226 ng / ml (Coefficient de Variation (CV): 107%). de la perfusion d’une heure (T max ). L’ASC moyenne était de 991 ng.h / ml (CV: 34%).

Aucune déviation majeure de la proportionnalité de la dose n’a été observée entre 10 et 30 mg / m² chez les patients présentant une tumeur solide avancée (n = 126).

Distribution

Le volume de distribution (V ss ) était de 4870 l (2640 l / m² pour un patient avec une BSA médiane de 1,84 m²) à l’état d’équilibre.

In vitro , la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89-92% et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng / ml, ce qui couvre la concentration maximale observée dans les études cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à la sérumalbumine humaine (82,0%) et aux lipoprotéines (87,9% pour les HDL, 69,8% pour les LDL et 55,8% pour les VLDL). Les taux de concentration sanguine-plasmatique in vitro dans le sang humain variaient de 0,90 à 0,99, indiquant que le cabazitaxel était également réparti entre le sang et le plasma.

Biotransformation

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95%), principalement par l’isoenzyme CYP3A (80% à 90%). Le cabazitaxel est le principal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (dont 3 métabolites actifs issus de O-déméthylations), le principal représentant 5% de l’exposition des parents. Une vingtaine de métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans l’urine et les fèces humaines.

Sur la base d’ études in vitro , le risque potentiel d’inhibition par le cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible pour les médicaments qui sont principalement des substrats du CYP3A.

Cependant, une étude clinique a montré que le cabazitaxel (25 mg / m2 administré en une seule perfusion d’une heure) ne modifiait pas les taux plasmatiques du midazolam, un substrat de la sonde du CYP3A. Par conséquent, à des doses thérapeutiques, l’administration concomitante de substrats du CYP3A et de cabazitaxel à des patients ne devrait avoir aucun impact clinique.

Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des médicaments qui sont des substrats d’autres enzymes CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 et 2D6) et aucun risque potentiel d’induction par le cabazitaxel sur les médicaments qui sont des substrats de CYP1A, CYP2C9 et CYP3A. Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine dans la 7-hydroxywarfarine, qui est médiée par le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxel sur la warfarine n’est attendue in vivo .

Le cabazitaxel in vitro n’a pas inhibé les protéines multirésistantes (MRP): MRP1 et MRP2 ou Organic Cation Transporter (OCT1). Le cabazitaxel a inhibé le transport de la P-glycoprotéine (PgP) (digoxine, vinblastine), des protéines résistantes au cancer du sein (BCRP) (méthotrexate) et du polypeptide transporteur d’anions organiques OATP1B3 (CCK8) à des concentrations d’au moins 15 fois ce qui est observé en clinique. en inhibant le transport de l’OATP1B1 (œstradiol-17β-glucuronide) à des concentrations 5 fois plus faibles que celles observées en milieu clinique. Par conséquent, le risque d’interaction avec les substrats de MRP, OCT1, PgP, BCRP et OATP1B3 est improbable in vivo à la dose de 25 mg / m 2 . Le risque d’interaction avec le transporteur OATP1B1 est possible, notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de la perfusion (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après une perfusion intraveineuse d’une heure de [ 14 C] -cabazitaxel à 25 mg / m 2 chez des patients, environ 80% de la dose administrée a été éliminée en deux semaines. Le cabazitaxel est principalement excrété dans les fèces sous forme de nombreux métabolites (76% de la dose); l’excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4% de la dose (2,3% en tant que médicament inchangé dans l’urine).

Le cabazitaxel avait une clairance plasmatique élevée de 48,5 l / h (26,4 l / h / m² pour un patient avec une BSA médiane de 1,84 m²) et une longue demi-vie terminale de 95 heures.

Populations spéciales

Patients âgés

Dans l’analyse pharmacocinétique de population chez 70 patients de 65 ans et plus (57 de 65 à 75 et 13 patients de plus de 75 ans), aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel n’a été observé.

Patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de JEVTANA n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est principalement éliminé par le métabolisme hépatique.

Une étude spécialisée chez 43 patients cancéreux atteints d’insuffisance hépatique n’a montré aucune influence sur la pharmacocinétique du cabazitaxel d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à 1,5 x LSN ou AST> 1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale> 1,5 à ≤ 3,0 x LSN). . La dose maximale tolérée (MDT) de cabazitaxel était de 20 et 15 mg / m 2 , respectivement.

Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 LSN), une diminution de 39% de la clairance a été observée par rapport aux patients présentant une insuffisance hépatique légère, indiquant un effet d’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave n’a pas été établie.

Sur la base des données d’innocuité et de tolérabilité, la dose de cabazitaxel doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). JEVTANA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Le cabazitaxel est peu excrété par les reins (2,3% de la dose). Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients incluant 14 patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min) et 59 patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml / min) a montré que l’insuffisance rénale légère à modérée n’avait pas d’effets significatifs sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patients atteints d’un cancer solide avec fonction rénale normale (8 patients), modérée (8 patients) et sévère (9 patients), qui ont reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion intraveineuse unique jusqu’à 25 mg / m 2 .

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les chiens après administration unique, administration 5 jours et semaine à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition clinique et pouvant être utilisés cliniquement étaient la nécrose artériolaire / péri-artériolaire hépatique, l’hyperplasie des canaux biliaires et / ou nécrose hépatocellulaire (voir rubrique 4.2).

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées supérieures à l’exposition clinique et pouvant être cliniquement pertinentes, ont été des troubles oculaires caractérisés par un gonflement / dégénérescence des fibres sous-capsulaires. Ces effets étaient partiellement réversibles après 8 semaines.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le cabazitaxel.

Le cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames). Il n’était pas clastogène dans un test in vitro sur des lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration chromosomique structurale mais augmentait le nombre de cellules polyploïdes) et induisait une augmentation des micronoyaux dans le test in vivo chez le rat. Cependant, ces résultats de génotoxicité sont inhérents à l’activité pharmacologique du composé (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline) et ont été observés avec des médicaments présentant la même activité pharmacologique.

Le cabazitaxel n’a pas modifié les performances d’accouplement ni la fertilité des rats mâles traités. Cependant, dans des études de toxicité à doses répétées, on a observé une dégénérescence des vésicules séminales et une atrophie des tubes séminifères dans le testicule chez le rat, et une dégénérescence testiculaire (nécrose épithéliale unicellulaire minimale dans l’épididyme) chez les chiens. Les expositions chez les animaux étaient similaires ou inférieures à celles observées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes de cabazitaxel.

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofoetale chez les rats femelles traités par voie intraveineuse une fois par jour des jours de gestation 6 à 17 liés à la toxicité maternelle et se composait de morts fœtales et d’une diminution du poids foetal moyen associé au retard de l’ossification squelettique. Les expositions chez les animaux étaient inférieures à celles observées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes de cabazitaxel. Cabazitaxel a traversé la barrière placentaire chez les rats.

Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à raison de 1,5% de la dose administrée en 24 heures.

Évaluation des risques environnementaux (ERA)

Les résultats des études d’évaluation des risques environnementaux ont indiqué que l’utilisation de JEVTANA ne causerait pas de risque significatif pour l’environnement aquatique (voir la section 6.6 pour l’élimination du produit non utilisé).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Concentrer

Polysorbate 80

Acide citrique

Solvant

Éthanol 96%

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les contenants de perfusion en PVC ou les ensembles de perfusion de polyuréthane ne devraient pas être utilisés pour la préparation et l’administration de la solution pour perfusion.

6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts

3 années.

Après l’ouverture

Les flacons de concentré et de solvant doivent être utilisés immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Après dilution initiale du concentré avec le solvant

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 1 heure à température ambiante (15 ° C-30 ° C). D’un point de vue microbiologique, le mélange concentré-solvant doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Après dilution finale dans le sac de perfusion / bouteille

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 8 heures à la température ambiante (y compris le temps de perfusion d’une heure) et pendant 48 heures dans des conditions réfrigérées (y compris le temps de perfusion d’une heure).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Ne pas réfrigérer.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Un paquet contient un flacon de concentré et un flacon de solvant:

• Concentré: 1,5 ml de concentré dans un flacon en verre transparent de 15 ml (type I) fermé par une fermeture en caoutchouc chlorobutyle gris scellée par un capuchon en aluminium recouvert d’un capuchon amovible en plastique vert clair. Chaque flacon contient 60 mg de cabazitaxel par volume nominal de 1,5 ml (volume de remplissage: 73,2 mg de cabazitaxel / 1,83 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant le développement de JEVTANA pour compenser la perte de liquide pendant la préparation du prémélange. Ce débordement assure qu’après dilution avec la totalité du contenu du solvant d’accompagnement pour JEVTANA, il y a un volume minimal de prémélange extractible de 6 ml contenant 10 mg / ml JEVTANA, ce qui correspond à la quantité marquée de 60 mg par flacon.

• Solvant: 4,5 ml de solvant dans un flacon en verre transparent de 15 ml (type I) fermé par une fermeture en caoutchouc chlorobutyle gris scellée par un bouchon en aluminium de couleur or recouvert d’un capuchon amovible en plastique incolore. Chaque flacon contient 4,5 ml de volume nominal (volume de remplissage: 5,67 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant le développement et le remplissage excessif assure, après l’ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant au contenu du flacon de concentré JEVTANA 60 mg, une concentration de la solution prémélange de 10 mg / ml JEVTANA.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

JEVTANA ne doit être préparé et administré que par du personnel formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler le produit. Comme pour tout autre agent antinéoplasique, la manipulation et la préparation des solutions JEVTANA doivent être effectuées avec précaution, en tenant compte de l’utilisation de dispositifs de confinement, d’équipements de protection individuelle (gants, par exemple) et de procédures de préparation. Si JEVTANA, à n’importe quelle étape de sa manipulation, doit entrer en contact avec la peau, se laver immédiatement et complètement avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver immédiatement et abondamment avec de l’eau.

Toujours diluer le concentré de solution pour perfusion avec tout le solvant fourni avant de l’ajouter à la solution pour perfusion.

Lisez attentivement cette section avant de mélanger et diluer. JEVTANA nécessite deux dilutions avant l’administration. Suivez les instructions de préparation fournies ci-dessous.

Remarque: Le flacon de concentré JEVTANA 60 mg / 1,5 ml (volume de remplissage: 73,2 mg de cabazitaxel / 1,83 ml) et le flacon de solvant (volume de remplissage: 5,67 ml) contiennent un trop-plein pour compenser la perte de liquide pendant la préparation. Ce débordement garantit qu’après dilution avec l’ ensemble du contenu du solvant d’accompagnement, il existe une solution contenant 10 mg / ml de cabazitaxel.

Le processus de dilution en deux étapes suivant doit être effectué de manière aseptique pour préparer la solution pour perfusion.

Étape 1: Dilution initiale du concentré pour solution pour perfusion avec le solvant fourni.

Étape 1.1

Inspectez le flacon de concentré et le solvant fourni. La solution concentrée et le solvant doivent être limpides.

Étape 1.2

En utilisant une seringue munie d’une aiguille, retirer aseptiquement tout le contenu du solvant fourni en retournant partiellement le flacon.

Étape 1.3

Injecter le contenu entier dans le flacon de concentré correspondant.

Pour limiter le moussage autant que possible lors de l’injection du solvant, diriger l’aiguille sur la paroi interne du flacon de solution concentrée et injecter lentement.

Une fois reconstituée, la solution résultante contient 10 mg / ml de cabazitaxel.

Étape 1.4

Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement et doucement par des inversions répétées jusqu’à l’obtention d’une solution claire et homogène. Cela pourrait prendre environ 45 secondes.

Étape 1.5

Laisser reposer cette solution pendant environ 5 minutes et vérifier ensuite que la solution est homogène et claire.

Il est normal que la mousse persiste après cette période.

Ce mélange concentré-solvant résultant contient 10 mg / ml de cabazitaxel (volume délivrable d’au moins 6 ml). La deuxième dilution doit être effectuée immédiatement (moins d’une heure) comme indiqué à l’étape 2.

Plus d’un flacon du mélange concentré-solvant peut être nécessaire pour administrer la dose prescrite.

Étape 2: Deuxième dilution (finale) pour perfusion

Étape 2.1

Retirer aseptiquement la quantité requise de mélange concentré-solvant (10 mg / ml de cabazitaxel), avec une seringue graduée munie d’une aiguille. À titre d’exemple, une dose de 45 mg de JEVTANA nécessiterait 4,5 ml du mélange concentré-solvant préparé après l’étape 1.

Comme la mousse peut persister sur la paroi du flacon de cette solution, suite à sa préparation décrite à l’étape 1, il est préférable de placer l’aiguille de la seringue au milieu lors de l’extraction.

Étape 2.2

Injecter dans un récipient stérile sans PVC de solution de glucose à 5% ou de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion. La concentration de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,10 mg / ml et 0,26 mg / ml.

Étape 2.3

Retirer la seringue et mélanger manuellement le contenu du sac de perfusion ou du flacon en faisant un mouvement de bascule.

Étape 2.4

Comme avec tous les produits parentéraux, la solution de perfusion résultante doit être inspectée visuellement avant utilisation. Comme la solution de perfusion est sursaturée, elle peut cristalliser avec le temps. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utilisée et doit être jetée.

La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Cependant, le temps de stockage en cours d’utilisation peut être plus long dans des conditions spécifiques mentionnées dans la section 6.3.

Un filtre en ligne de 0,22 micromètre nominal de pores (également appelé 0,2 micromètre) est recommandé pendant l’administration.

N’utilisez pas de contenants de perfusion en PVC ou de dispositifs de perfusion de polyuréthane pour la préparation et l’administration de JEVTANA.

JEVTANA ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux mentionnés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F – 75008 Paris

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/676/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 mars 2011

Date du dernier renouvellement: 19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

03 avril 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.