Januvia 25mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Januvia® 25 mg comprimés pelliculés

Januvia® 50 mg comprimés pelliculés

Januvia® 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé de 25 mg contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalant à 25 mg de sitagliptine.

Chaque comprimé de 50 mg contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à 50 mg de sitagliptine.

Chaque comprimé de 100 mg contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, équivalent à 100 mg de sitagliptine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé à 25 mg: Comprimé pelliculé rond, rose, portant l’inscription «221» sur une face.

Comprimé à 50 mg: Comprimé pelliculé rond, beige clair, portant l’inscription «112» sur une face.

Comprimé à 100 mg: Comprimé pelliculé rond, beige, portant l’inscription «277» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2, Januvia est indiqué pour améliorer le contrôle glycémique:

en monothérapie

• chez les patients insuffisamment contrôlés par l’alimentation et l’exercice seuls et chez qui la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’intolérance.

en tant que thérapie orale double en combinaison avec

• la metformine lorsque le régime alimentaire et l’exercice, associés à la metformine seule, n’assurent pas un contrôle glycémique adéquat.

• un sulfamide hypoglycémiant lorsque la diète et l’exercice associés à la dose maximale tolérée d’un sulfamide hypoglycémiant seul ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat et lorsque la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’intolérance.

• un agoniste des récepteurs gamma (PPARγ) activé par les proliférateurs de peroxysomes (c.-à-d. Une thiazolidinedione) lorsque l’utilisation d’un agoniste des récepteurs PPARγ est appropriée et lorsque le régime alimentaire et l’exercice plus l’agoniste PPARγ seul ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

comme triple thérapie orale en combinaison avec

• un sulfamide hypoglycémiant et la metformine lorsque le régime alimentaire et l’exercice ainsi que la bithérapie avec ces médicaments ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

• un agoniste des récepteurs PPARγ et de la metformine lorsque l’utilisation d’un agoniste des récepteurs PPARγ est appropriée et lorsque la dy- namothérapie et l’exercice ainsi que la bithérapie avec ces médicaments ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

Januvia est également indiqué comme adjuvant de l’insuline (avec ou sans metformine) lorsque le régime alimentaire et l’exercice, ainsi qu’une dose stable d’insuline, n’assurent pas un contrôle glycémique adéquat.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose est de 100 mg de sitagliptine une fois par jour. En association avec la metformine et / ou un agoniste de PPARγ, la dose de metformine et / ou d’agoniste de PPARγ doit être maintenue, et Januvia doit être administré en concomitance.

Lorsque Januvia est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l’insuline, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Si une dose de Januvia est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Lorsque l’on envisage d’utiliser la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique, ses conditions d’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être vérifiées.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 à <90 ml / min), aucun ajustement posologique n’est requis.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 45 à <60 mL / min), aucun ajustement posologique n’est requis.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à <45 mL / min), la dose de Januvia est de 50 mg une fois par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≥ 15 à <30 mL / min) ou une insuffisance rénale terminale (DFG) <15 mL / min, y compris ceux nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Januvia est de 25 mg une fois par jour. Le traitement peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse.

Parce qu’il y a un ajustement de la posologie basé sur la fonction rénale, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’instauration de Januvia et périodiquement par la suite.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Januvia n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et des précautions doivent être prises (voir rubrique 5.2).

Cependant, étant donné que la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la sitagliptine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Januvia peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Januvia ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation d’inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë: douleur abdominale persistante et sévère. Une résolution de la pancréatite a été observée après l’arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement de soutien), mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et / ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Januvia et les autres médicaments potentiellement suspects doivent être arrêtés; si une pancréatite aiguë est confirmée, Januvia ne doit pas être redémarré. La prudence devrait être exercée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Hypoglycémie en association avec d’autres médicaments anti-hyperglycémiques

Dans les essais cliniques de Januvia en monothérapie et en association avec des médicaments qui ne provoquent pas d’hypoglycémie (metformine et / ou agoniste des récepteurs PPARγ), les taux d’hypoglycémie rapportés avec la sitagliptine sont similaires à ceux observés chez les patients sous placebo. Une hypoglycémie a été observée lorsque la sitagliptine était associée à l’insuline ou à une sulfonylurée. Par conséquent, pour réduire le risque d’hypoglycémie, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La sitagliptine est excrétée par voie rénale. Pour obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients ayant une fonction rénale normale, des doses plus faibles sont recommandées chez les patients présentant un TFG <45 mL / min, ainsi que chez les patients nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lorsque l’on envisage d’utiliser la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique, ses conditions d’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale doivent être vérifiées.

Réactions d’hypersensibilité

Des rapports de pharmacovigilance sur des réactions d’hypersensibilité graves ont été rapportés chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions comprennent l’anaphylaxie, l’œdème de Quincke et les affections cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. La survenue de ces réactions est survenue dans les trois mois suivant l’instauration du traitement, certains cas ayant été signalés après la première dose. Si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, Januvia doit être arrêté. D’autres causes potentielles de l’événement doivent être évaluées, et un traitement alternatif pour le diabète doit être initié.

Pemphigoïde bulleuse

Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4, y compris la sitagliptine. Si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, Januvia doit être arrêté.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur la sitagliptine

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives par les médicaments co-administrés est faible.

Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, joue seulement un petit rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale (IRT). Pour cette raison, il est possible que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. Kétoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou d’IRT. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre de l’insuffisance rénale n’a pas été évalué dans une étude clinique.

Des études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la p-glycoprotéine et du transporteur d’anions organiques 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine médiée par OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration concomitante d’inhibiteurs de l’OAT3 n’a pas été évaluée in vivo .

Metformine: L’ administration concomitante de doses multiples de 1 000 mg de metformine deux fois par jour et de 50 mg de sitagliptine n’a pas significativement modifié la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2.

Ciclosporine: Une étude a été menée pour évaluer l’effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la p-glycoprotéine, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L’administration concomitante d’une dose orale unique de 100 mg de sitagliptine et d’une dose unique de ciclosporine de 600 mg par voie orale a entraîné une augmentation de l’ASC et de la C max de la sitagliptine d’environ 29% et 68%, respectivement. Ces changements dans la pharmacocinétique de la sitagliptine n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. L’autorisation rénale de sitagliptin n’a pas été significativement changée. Par conséquent, des interactions significatives ne seraient pas attendues avec d’autres inhibiteurs de la p-glycoprotéine.

Effets de la sitagliptine sur d’autres médicaments

Digoxine: La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine. Après l’administration concomitante de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine pendant 10 jours, l’ASC plasmatique de la digoxine a augmenté en moyenne de 11% et la C max plasmatique de 18% en moyenne. Aucun ajustement de la dose de digoxine n’est recommandé. Cependant, les patients à risque de toxicité à la digoxine doivent être surveillés à cet égard lorsque la sitagliptine et la digoxine sont administrées en concomitance.

Les données in vitro suggèrent que la sitagliptine n’inhibe ni n’induit les isoenzymes du CYP450. Dans les études cliniques, la sitagliptine n’a pas altéré significativement la pharmacocinétique de la metformine, du glyburide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant une preuve in vivo d’une faible propension à interagir avec les substrats du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 (OCT). La sitagliptine peut être un inhibiteur léger de la p-glycoprotéine in vivo .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. En raison du manque de données humaines, Januvia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études animales ont montré l’excrétion de la sitagliptine dans le lait maternel. Januvia ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les données chez l’animal ne suggèrent pas d’effet du traitement par la sitagliptine sur la fertilité masculine et féminine. Les données humaines manquent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Januvia n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, il doit être pris en compte que des étourdissements et de la somnolence ont été rapportés.

En outre, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque Januvia est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec l’insuline.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables graves, y compris une pancréatite et des réactions d’hypersensibilité, ont été signalés. Une hypoglycémie a été rapportée en association avec des sulfonylurées (4,7% -13,8%) et de l’insuline (9,6%) (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous (Tableau 1) par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables observés lors des études cliniques contrôlées contre placebo sur la sitagliptine en monothérapie et après commercialisation

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, y compris les réponses anaphylactiques *, †

Fréquence non connue

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypoglycémie

Commun

Troubles du système nerveux

mal de tête

Commun

vertiges

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

maladie pulmonaire interstitielle *

Fréquence non connue

Problèmes gastro-intestinaux

constipation

Rare

vomissement *

Fréquence non connue

pancréatite aiguë *, †, ‡

Fréquence non connue

pancréatite hémorragique et nécrosante mortelle et non fatale *, †

Fréquence non connue

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit *

Rare

angioedème *, †

Fréquence non connue

éruption cutanée *, †

Fréquence non connue

urticaire *, †

Fréquence non connue

vascularite cutanée *, †

Fréquence non connue

affections cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson *, †

Fréquence non connue

pemphigoïde bulleux *

Fréquence non connue

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie *

Fréquence non connue

myalgie *

Fréquence non connue

douleur au dos *

Fréquence non connue

arthropathie *

Fréquence non connue

Troubles rénaux et urinaires

altération de la fonction rénale *

Fréquence non connue

insuffisance rénale aiguë *

Fréquence non connue

* Les réactions défavorables ont été identifiées par la surveillance de post-marketing.

Voir la section 4.4.

Voir l’ étude sur la sécurité cardiovasculaire de TECOS ci-dessous.

Description des effets indésirables sélectionnés

En plus des effets indésirables liés aux médicaments décrits ci-dessus, les effets indésirables rapportés indépendamment du lien de causalité avec les médicaments et survenant chez au moins 5% et plus fréquemment chez les patients traités par sitagliptine comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures et une rhinopharyngite. Les autres effets indésirables signalés indépendamment de la relation causale avec la médication plus fréquente chez les patients traités par la sitagliptine (n’atteignant pas le seuil de 5%, mais avec une incidence supérieure à 0,5% avec la sitagliptine par rapport au groupe témoin) sont l’ostéoarthrite et la douleur à l’extrémité.

Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment dans les études sur l’association de la sitagliptine avec d’autres médicaments antidiabétiques que dans les études sur la sitagliptine en monothérapie. Ceux-ci incluaient hypoglycémie (fréquence très fréquente avec l’association sulfamide hypoglycémiant et metformine), grippe (commune avec insuline (avec ou sans metformine)), nausées et vomissements (fréquents avec la metformine), flatulence (commune avec la metformine ou pioglitazone), constipation avec l’association de sulfamide hypoglycémiant et de metformine), œdème périphérique (commun avec la pioglitazone ou la combinaison de pioglitazone et de metformine), somnolence et diarrhée (rare avec la metformine) et bouche sèche (rare avec l’insuline (avec ou sans metformine)).

Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS

L’étude évaluant les effets cardiovasculaires avec la sitagliptine (TECOS) a inclus 7 332 patients traités par sitagliptine, 100 mg par jour (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥ 30 et <50 ml / min / 1,73 m 2 ) et 7 339 patients traités par placebo. dans la population en intention de traiter. Les deux traitements ont été ajoutés aux soins habituels ciblant les normes régionales pour les facteurs de risque HbA 1c et CV. L’incidence globale des événements indésirables graves chez les patients recevant la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients recevant le placebo.

Dans la population en intention de traiter, chez les patients qui utilisaient initialement de l’insuline et / ou une sulfonylurée, l’incidence de l’hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo; chez les patients qui n’utilisaient pas d’insuline et / ou de sulfonylurée au départ, l’incidence d’hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L’incidence des événements de pancréatite confirmés par adjudication était de 0,3% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Au cours d’essais cliniques contrôlés chez des sujets en bonne santé, des doses uniques allant jusqu’à 800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des augmentations minimes de l’intervalle QTc, non considérées comme cliniquement pertinentes, ont été observées dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. Il n’y a aucune expérience avec des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses multiples, aucun effet indésirable clinique lié à la dose n’a été observé avec la sitagliptine avec des doses allant jusqu’à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 10 jours et 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 28 jours.

En cas de surdosage, il est raisonnable d’employer les mesures de soutien habituelles, par exemple retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, faire un suivi clinique (y compris l’électrocardiogramme) et instituer un traitement de soutien si nécessaire.

La sitagliptine est modérément dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5% de la dose a été éliminée au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si elle est cliniquement appropriée. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans le diabète, inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), code ATC: A10BH01.

Mécanisme d’action

Januvia est un membre d’une classe d’agents anti-hyperglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). L’amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament peut être médiée par l’augmentation des taux d’hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, y compris le peptide-1 glucagon-like (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique glucose-dépendant (GIP), sont libérées par l’intestin tout au long de la journée, et les niveaux sont augmentés en réponse à un repas. Les incrétines font partie d’un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l’homéostasie du glucose. Lorsque les concentrations de glucose sanguin sont normales ou élevées, GLP-1 et GIP augmentent la synthèse de l’insuline et la libération des cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaires impliquant l’AMP cyclique. Il a été démontré que le traitement par des inhibiteurs du GLP-1 ou de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 améliore la réponse des cellules bêta au glucose et stimule la biosynthèse et la libération de l’insuline. Avec des niveaux d’insuline plus élevés, l’absorption du glucose tissulaire est améliorée. En outre, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques. Des concentrations réduites de glucagon, associées à des taux d’insuline plus élevés, entraînent une diminution de la production hépatique de glucose, entraînant une diminution des taux de glucose dans le sang. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose, de sorte que lorsque les concentrations de glucose dans le sang sont faibles, la stimulation de la libération d’insuline et la suppression de la sécrétion de glucagon par GLP-1 ne sont pas observées. Pour les deux GLP-1 et GIP, la stimulation de la libération de l’insuline est renforcée que le glucose dépasse les concentrations normales. De plus, le GLP-1 n’altère pas la réponse normale du glucagon à l’hypoglycémie. L’activité de GLP-1 et de GIP est limitée par l’enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incrétines pour produire des produits inactifs. La sitagliptine empêche l’hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives de GLP-1 et de GIP. En augmentant les niveaux d’incrétine active, la sitagliptine augmente la libération d’insuline et diminue les taux de glucagon de manière dépendante du glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 avec hyperglycémie, ces changements dans les taux d’insuline et de glucagon conduisent à une baisse de l’hémoglobine A 1c (HbA 1c ) et à une diminution des concentrations de glucose à jeun et postprandiale. Le mécanisme dépendant du glucose de la sitagliptine est distinct du mécanisme des sulfonylurées, qui augmentent la sécrétion d’insuline même lorsque les taux de glucose sont faibles et peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’enzyme DPP-4 et n’inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 à des concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de deux jours chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté les concentrations actives de GLP-1, tandis que la metformine seule a augmenté les concentrations actives et totales de GLP-1 à des niveaux similaires. L’administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations actives de GLP-1. La sitagliptine, mais pas la metformine, a augmenté les concentrations actives de GIP.

Efficacité clinique et sécurité

Dans l’ensemble, la sitagliptine a amélioré le contrôle de la glycémie lorsqu’elle était utilisée en monothérapie ou en association (voir le tableau 2).

Deux études ont été menées pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine en monothérapie. Le traitement par sitagliptine à 100 mg une fois par jour en monothérapie a entraîné des améliorations significatives de l’HbA 1c , de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale de deux heures (PPG de 2 heures) dans deux études, l’une de 18- et une de 24 semaines. Amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, y compris HOMA-β (homéostasie modèle d’évaluation-β), proinsuline à l’insuline, et les mesures de réactivité des cellules bêta du test de tolérance au repas fréquemment échantillonné ont été observés. L’incidence d’hypoglycémie observée chez les patients traités par sitagliptine était similaire à celle du placebo. Le poids corporel n’a pas augmenté par rapport aux valeurs initiales avec le traitement par sitagliptine dans l’une ou l’autre étude, comparativement à une légère réduction chez les patients ayant reçu un placebo.

La sitagliptine 100 mg une fois par jour a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo dans deux études de 24 semaines sur la sitagliptine en association, l’une en association avec la metformine et l’autre en association avec la pioglitazone. La variation du poids corporel par rapport au départ était similaire chez les patients traités par sitagliptine par rapport au placebo. Dans ces études, une incidence similaire d’hypoglycémie a été rapportée chez des patients traités par sitagliptine ou un placebo.

Une étude contrôlée par placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride en association avec la metformine. L’ajout de la sitagliptine au glimépiride seul ou au glimépiride et à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Les patients traités par la sitagliptine ont eu une augmentation modeste du poids corporel par rapport à ceux ayant reçu un placebo.

Une étude de 26 semaines contrôlée contre placebo a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à la combinaison de pioglitazone et de metformine. L’ajout de la sitagliptine à la pioglitazone et à la metformine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. La variation du poids corporel par rapport au départ était similaire chez les patients traités par sitagliptine par rapport au placebo. L’incidence de l’hypoglycémie était également similaire chez les patients traités par sitagliptine ou placebo.

Une étude contrôlée par placebo de 24 semaines a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l’insuline (à une dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1500 mg). Chez les patients prenant de l’insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U / jour. Chez les patients prenant de l’insuline non prémélangée (intermédiaire / à action prolongée), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U / jour. L’ajout de sitagliptine à l’insuline a apporté des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Il n’y avait pas de changement significatif du poids corporel dans les deux groupes.

Dans une étude factorielle contrôlée par placebo de 24 semaines du traitement initial, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association avec la metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour) a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport à l’une ou l’autre monothérapie. La diminution du poids corporel avec l’association de sitagliptine et de metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo; il n’y avait pas de changement par rapport au départ pour les patients sous sitagliptine seule. L’incidence de l’hypoglycémie était similaire dans tous les groupes de traitement.

Tableau 2. L’HbA 1c donne lieu à des études en monothérapie et à des associations thérapeutiques contrôlées par placebo *

Étude

HbA 1c moyenne de référence (%)

Changement moyen par rapport au taux initial d’HbA 1c (%)

Variation moyenne corrigée du placebo de l’HbA 1c (%)

(IC à 95%)

Études en monothérapie

Sitagliptine 100 mg une fois par jour §

(N = 193)

8.0

-0.5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour %

(N = 229)

8.0

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Études de thérapie combinée

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté à la thérapie de metformine en cours %

(N = 453)

8.0

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté au traitement par pioglitazone en cours %

(N = 163)

8.1

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté au traitement continu au glimépiride %

(N = 102)

8.4

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté au glimépiride + traitement à la metformine en cours %

(N = 115)

8.3

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté à la pioglitazone + traitement à la metformine en cours #

(N = 152)

8.8

-1,2

-0,7

(-1,0, -0,5)

Traitement initial (deux fois par jour) % :

Sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg

(N = 183)

8.8

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Traitement initial (deux fois par jour) % :

Sitagliptine 50 mg + metformine 1 000 mg

(N = 178)

8.8

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptine 100 mg une fois par jour ajouté à l’insuline en cours (+/- metformine) %

(N = 305)

8.7

-0,6

-0,6 ‡, ¶

(-0,7, -0,4)

* Population traitée pour tous les patients (analyse en intention de traiter).

† Les moyennes des moindres carrés sont ajustées en fonction de l’état antérieur du traitement antihyperglycémiant et de la valeur initiale.

p <0,001 par rapport au placebo ou au placebo + traitement combiné.

§ HbA 1c (%) à la semaine 18.

% HbA 1c (%) à la semaine 24.

# HbA 1c (%) à la semaine 26.

Moyenne des moindres carrés ajustée pour l’utilisation de la metformine lors de la première visite (oui / non), de l’utilisation de l’insuline lors de la première visite (prémélange vs non prémélangé [intermédiaire ou à longue durée d’action]) et valeur initiale. Les interactions traitement par strate (metformine et utilisation d’insuline) n’étaient pas significatives (p> 0,10).

Une étude contrôlée (metformine) de 24 semaines a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour (N = 528) par rapport à la metformine (N = 522) chez les patients insuffisamment contrôlés. n’étaient pas sous traitement anti-hyperglycémiant (arrêt du traitement pendant au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était d’environ 1 900 mg par jour. La réduction de l’HbA 1c par rapport aux valeurs initiales moyennes de 7,2% était de -0,43% pour la sitagliptine et de -0,57% pour la metformine (analyse par protocole). L’incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme liés au médicament chez les patients traités par la sitagliptine était de 2,7% par rapport à 12,6% chez les patients traités par la metformine. L’incidence de l’hypoglycémie n’était pas significativement différente entre les groupes de traitement (sitagliptine, 1,3%, metformine, 1,9%). Le poids corporel a diminué par rapport au départ dans les deux groupes (sitagliptine, -0,6 kg, metformine -1,9 kg).

Dans une étude comparant l’efficacité et l’innocuité de l’ajout de sitagliptine 100 mg une fois par jour ou de glipizide (sulfamide hypoglycémiant) chez des patients insuffisamment contrôlés par la glycémie sous monothérapie, la sitagliptine était similaire au glipizide pour réduire l’HbA 1c . La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe de comparaison était de 10 mg par jour, avec environ 40% des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg / jour tout au long de l’étude. Cependant, plus de patients du groupe sitagliptine ont arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport au départ, par rapport à un gain de poids significatif chez les patients sous glipizide (-1,5 contre +1,1 kg). Dans cette étude, le rapport pro-insuline / insuline, marqueur de l’efficacité de la synthèse et de la libération de l’insuline, s’est amélioré avec la sitagliptine et s’est détérioré avec le traitement au glipizide. L’incidence de l’hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9%) était significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0%).

Une étude contrôlée par placebo de 24 semaines portant sur 660 patients a été réalisée pour évaluer l’innocuité et l’innocuité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) insulino-insuline avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) pendant l’intensification de l’insulinothérapie. Le taux initial d’HbA 1c était de 8,74% et la dose initiale d’insuline était de 37 UI / jour. On a demandé aux patients de titrer leur dose d’insuline glargine en fonction des valeurs de glycémie à jeun au bout du doigt. À la semaine 24, l’augmentation de la dose quotidienne d’insuline était de 19 UI / jour chez les patients traités par sitagliptine et de 24 UI / jour chez les patients traités par placebo. La réduction de l’HbA 1c chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était de -1,31% comparée à -0,87% chez les patients sous placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,45% [95% IC: -0,60, -0,29]. L’incidence de l’hypoglycémie était de 25,2% chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8% chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine). La différence était principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant connu 3 épisodes ou plus d’hypoglycémie (9,4 contre 19,1%). Il n’y avait pas de différence dans l’incidence de l’hypoglycémie sévère.

Une étude comparant la sitagliptine à 25 ou 50 mg une fois par jour au glipizide à raison de 2,5 à 20 mg / jour a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Cette étude a porté sur 423 patients atteints d’insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé <50 ml / min). Après 54 semaines, la réduction moyenne du taux d’HbA 1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,76% avec la sitagliptine et de -0,64% avec le glipizide (analyse par protocole). Dans cette étude, le profil d’efficacité et de tolérance de la sitagliptine à 25 ou 50 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d’autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale. L’incidence de l’hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (6,2%) était significativement plus faible que dans le groupe glipizide (17,0%). Il y avait également une différence significative entre les groupes en ce qui concerne le changement du poids corporel initial (sitagliptine -0,6 kg, glipizide +1,2 kg).

Une autre étude comparant la sitagliptine à 25 mg une fois par jour au glipizide à raison de 2,5 à 20 mg / jour a été menée chez 129 patients atteints d’IRT et dialysés. Après 54 semaines, la réduction moyenne du taux d’HbA 1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,72% avec la sitagliptine et de -0,87% avec le glipizide. Dans cette étude, le profil d’efficacité et de tolérance de la sitagliptine à 25 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d’autres études en monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale. L’incidence de l’hypoglycémie n’était pas significativement différente entre les groupes de traitement (sitagliptine, 6,3%, glipizide, 10,8%).

Dans une autre étude portant sur 91 patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine <50 ml / min), l’innocuité et la tolérabilité du traitement par sitagliptine à 25 ou 50 mg une fois par jour étaient généralement similaires au placebo. En outre, après 12 semaines, les réductions moyennes de l’HbA 1c (sitagliptine -0,59%, placebo -0,18%) et de la glycémie à jeun (sitagliptine -25,5 mg / dl, placebo -3,0 mg / dL) étaient généralement similaires à celles observées dans d’autres monothérapies études chez des patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Le TECOS était une étude randomisée portant sur 14 671 patients dans la population en intention de traiter avec une HbA 1c ≥ 6,5 à 8,0% avec une maladie CV établie et recevant 100 mg de sitagliptine (7 332) par jour (ou 50 mg par jour si le DFGe de référence était ≥ 30 et <50 mL / min / 1,73 m 2 ) ou un placebo (7 339) ajouté aux soins habituels ciblant les normes régionales pour les facteurs de risque HbA 1c et CV. Les patients ayant un DFGe <30 mL / min / 1,73 m 2 ne devaient pas être inclus dans l’étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de 75 ans et plus et 3 324 patients atteints d’insuffisance rénale (DFGe <60 ml / min / 1,73 m 2 ).

Au cours de l’étude, la différence moyenne estimée (SD) de l’HbA 1c entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p <0,001.

Le critère d’évaluation cardiovasculaire primaire était un composite de la première occurrence de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral non fatal ou d’hospitalisation pour angor instable. Les paramètres secondaires cardiovasculaires comprenaient la première occurrence de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel; première occurrence des composants individuels du composite primaire; mortalité toutes causes confondues; et hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.

Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée aux soins habituels, n’a pas augmenté le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs ou le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport aux soins habituels sans sitagliptine chez les patients diabétiques de type 2 (Tableau 3 ).

Tableau 3. Taux de résultats cardiovasculaires et résultats secondaires clés

Sitagliptine 100 mg

Placebo

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

valeur p

N (%)

Taux d’incidence pour 100 patients-années *

N (%)

Taux d’incidence pour 100 patients-années *

Analyse dans la population en intention de traiter

Nombre de patients

7 332

7 339

0,98 (0,89-1,08)

<0,001

Point final composite principal

(Décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non mortel ou hospitalisation pour angor instable)

839 (11,4)

4.1

851 (11,6)

4,2

Paramètre composite secondaire

(Décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou accident vasculaire cérébral non mortel)

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0,99 (0,89-1,10)

<0,001

Résultat secondaire

Mort cardiovasculaire

380 (5.2)

1.7

366 (5,0)

1.7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Tout infarctus du myocarde (mortel et non fatal)

300 (4.1)

1,4

316 (4.3)

1,5

0,95 (0,81-1,11)

0.487

Tous les accidents vasculaires cérébraux (mortels et non mortels)

178 (2.4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79-1,19)

0,760

Hospitalisation pour angor instable

116 (1,6)

0.5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70-1,16)

0.419

La mort de toute cause

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90-1,14)

0,875

Hospitalisation pour insuffisance cardiaque

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1,00 (0,83-1,20)

0,983

* Le taux d’incidence pour 100 patients-années est calculé comme 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événement pendant la période d’exposition éligible par total patient-années de suivi).

Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les paramètres composites, les p-values correspondent à un test de non-infériorité visant à montrer que le hazard ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres paramètres, les valeurs p correspondent à un test des différences dans les taux de risque.

L’analyse de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été ajustée pour les antécédents d’insuffisance cardiaque au départ.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur Januvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale d’une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (T max médiane) étant atteintes 1 à 4 heures après l’administration, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine était de 8,52 μM. 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d’environ 87%. Étant donné que l’administration concomitante d’un repas riche en matières grasses et de sitagliptine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique, Januvia peut être administré avec ou sans aliments.

L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité de la dose n’a pas été établie pour la C max et la C 24 h (la C max augmentait de façon proportionnelle à la dose et la C 24 h augmentait d’une manière moins proportionnelle à la dose).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre après une dose unique de 100 mg de sitagliptine administrée par voie intraveineuse à des sujets sains est d’environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).

Biotransformation

La sitagliptine est principalement éliminée inchangée dans l’urine, et le métabolisme est une voie mineure. Environ 79% de la sitagliptine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Après une dose orale de [ 14 C] sitagliptine, environ 16% de la radioactivité a été excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés à l’état de traces et ne devraient pas contribuer à l’activité inhibitrice de la sitagliptine plasmatique de la DPP-4. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.

Les données in vitro ont montré que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 du CYP et qu’elle n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Élimination

Après l’administration orale d’une dose de [ 14 C] sitagliptine à des sujets en bonne santé, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13%) ou dans l’urine (87%) dans la semaine suivant l’administration. La demi-vie apparente t 1/2 après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était d’environ 12,4 heures. La sitagliptine s’accumule seulement de façon minimale avec des doses multiples. La clairance rénale était d’environ 350 ml / min.

L’élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat du transporteur d’anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui pourrait être impliqué dans l’élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n’a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui peut également être impliquée dans la médiation de l’élimination rénale de la sitagliptine. Cependant, la ciclosporine, un inhibiteur de la p-glycoprotéine, n’a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat pour les transporteurs OCT2 ou OAT1 ou PEPT1 / 2. In vitro , la sitagliptine n’a pas inhibé le transport médié par OAT3 (IC50 = 160 μM) ou p-glycoprotéine (jusqu’à 250 μM) à des concentrations plasmatiques thérapeutiquement pertinentes. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine, ce qui indique que la sitagliptine pourrait être un inhibiteur léger de la glycoprotéine p.

Caractéristiques chez les patients

La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Insuffisance rénale

Une étude à dose unique, en ouvert, a été menée pour évaluer la pharmacocinétique d’une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins normaux en bonne santé. L’étude a inclus des patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients atteints d’IRT sous hémodialyse. De plus, les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (y compris l’IRT) ont été évalués à l’aide d’analyses pharmacocinétiques de population.

Comparativement aux sujets normaux en bonne santé, l’ASC plasmatique de la sitagliptine a été multipliée par environ 1,2 et 1,6 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG ≥ 60 à <90 mL / min) et chez les patients insuffisants rénaux modérés (DFG ≥ 45 à <60 ml / min), respectivement. Parce que les augmentations de cette ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, l’ajustement de la posologie chez ces patients n’est pas nécessaire.

L’ASC plasmatique de la sitagliptine a été environ 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à <45 mL / min) et environ 4 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL / min). IRT sur l’hémodialyse. La sitagliptine a été modérément éliminée par hémodialyse (13,5% sur une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures commençant 4 heures après l’administration). Pour obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale, des doses plus faibles sont recommandées chez les patients présentant un DFG <45 mL / min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Januvia n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh ≤ 9). Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9). Cependant, étant donné que la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis en fonction de l’âge. L’âge n’a pas eu d’impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (de 65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de sitagliptine d’environ 19% plus élevées que celles des sujets plus jeunes.

Pédiatrique

Aucune étude avec Januvia n’a été réalisée chez des patients pédiatriques.

Autres caractéristiques du patient

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe, de la race ou de l’indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d’une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d’une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.

5.3 Données de sécurité précliniques

Une toxicité rénale et hépatique a été observée chez les rongeurs à des valeurs d’exposition systémique 58 fois supérieures au niveau d’exposition humaine, tandis que le niveau sans effet a été trouvé à 19 fois le niveau d’exposition humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des niveaux d’exposition 67 fois supérieurs au niveau d’exposition clinique; le niveau sans effet pour ce résultat était 58 fois basé sur l’étude de 14 semaines chez le rat. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement, dont certains suggèrent une toxicité neurale, tels que respiration ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l’activité et / ou posture voûtée, ont été observés chez des chiens à des niveaux d’exposition d’environ 23 fois niveau d’exposition clinique. De plus, une légère dégénérescence du muscle squelettique, légère à légère, a également été observée histologiquement à des doses entraînant des niveaux d’exposition systémique d’environ 23 fois le niveau d’exposition humaine. Un niveau sans effet pour ces résultats a été trouvé à une exposition 6 fois le niveau d’exposition clinique.

Il n’a pas été démontré que la sitagliptine soit génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n’était pas cancérogène chez la souris. Chez les rats, il y avait une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatiques à des niveaux d’exposition systémique 58 fois supérieurs au niveau d’exposition humaine. Comme il a été démontré que l’hépatotoxicité est en corrélation avec l’induction d’une néoplasie hépatique chez les rats, cette augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez les rats était probablement secondaire à une toxicité hépatique chronique à cette dose élevée. En raison de la marge de sécurité élevée (19 fois à ce niveau sans effet), ces changements néoplasiques ne sont pas considérés comme pertinents pour la situation chez les humains.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles recevant la sitagliptine avant et pendant l’accouplement.

Lors d’une étude de développement pré- / postnatal réalisée chez le rat, la sitagliptine n’a montré aucun effet indésirable.

Les études de toxicité pour la reproduction ont montré une légère incidence liée au traitement des malformations costales fœtales (absences, côtes hypoplasiques et ondulées) chez la progéniture des rats à des niveaux d’exposition systémique plus de 29 fois les niveaux d’exposition humaine. La toxicité maternelle a été observée chez les lapins à plus de 29 fois les niveaux d’exposition humaine. En raison des marges de sécurité élevées, ces résultats ne suggèrent pas de risque significatif pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantité considérable dans le lait des rates en lactation (rapport lait / plasma: 4: 1).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

cellulose microcristalline (E460)

hydrogénophosphate de calcium, anhydre (E341)

croscarmellose sodique (E468)

stéarate de magnésium (E470b)

stéarylfumarate de sodium

Revêtement de film :

alcool polyvinylique)

macrogol 3350

talc (E553b)

dioxyde de titane (E171)

oxyde de fer rouge (E172)

oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters opaques (PVC / PE / PVDC et aluminium). Comprimés de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés et 50 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters à dose unitaire perforée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/383/002 – Januvia 25 mg – paquet de 28

EU / 1/07/383/008 – Januvia 50 mg – paquet de 28

EU / 1/07/383/014 – Januvia 100 mg – paquet de 28

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 mars 2007

Date du dernier renouvellement: 23 février 2012

10. Date de révision du texte

8 décembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

© Merck Sharp & Dohme Limited, 2017. Tous droits réservés.

SPC.JAN.17.UK.6214.WS1211