Irinotecan hydrochloride medac 20 mg / ml, solution pour perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Irinotecan Hydrochloride medac 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Un millilitre de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté, soit 17,33 mg d’irinotécan.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (40 mg / 2 ml).

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (100 mg / 5 ml).

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (300 mg / 15 ml).

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (500 mg / 25 ml).

Chaque flacon de 50 ml contient 1000 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (1000 mg / 50 ml).

Excipients: Sorbitol (E420).

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

Une solution jaune claire.

pH 3,0 – 3,8

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Irinotecan Hydrochloride medac est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal avancé.

• en monothérapie chez les patients qui ont échoué à un traitement établi contenant du 5-fluorouracile.

• en association avec le 5-fluorouracile et l’acide folinique chez les patients sans chimiothérapie préalable pour une maladie avancée.

Le chlorhydrate d’irinotécan medac en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après l’échec du traitement par l’irinotécan, y compris le traitement cytotoxique.

Le chlorhydrate d’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et le bevacizumab est indiqué en première intention chez les patients atteints d’un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour les adultes seulement. Après dilution, la solution d’irinotécan pour perfusion doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Dosage recommandé

En monothérapie (pour les patients précédemment traités):

La posologie recommandée d’irinotécan est de 350 mg / m² administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En thérapie combinée (pour les patients non traités auparavant):

L’innocuité et l’efficacité de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan plus 5-FU / FA dans chaque calendrier de 2 semaines:

La dose recommandée d’irinotécan est de 180 mg / m² administrée une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile.

Pour la posologie et la méthode d’administration concomitante de cetuximab, se reporter aux informations sur ce produit. Normalement, la même dose d’irinotécan est administrée lors des derniers cycles du régime antérieur contenant de l’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré plus d’une heure après la fin de la perfusion de cetuximab.

Pour la posologie et la méthode d’administration du bevacizumab, se référer au résumé du bevacizumab des caractéristiques du produit.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après la récupération appropriée de tous les effets indésirables selon la classification NCI-CTC de grade 0 ou 1 (Critères de toxicité courants de l’Institut national du cancer) et lorsque la diarrhée liée au traitement est complètement résolue.

Au début d’une perfusion subséquente, la dose d’irinotécan et de 5-FU, s’il y a lieu, devrait être réduite en fonction de la plus mauvaise qualité des effets indésirables observés lors de la perfusion antérieure. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines pour permettre la guérison des effets indésirables liés au traitement.

Avec les effets indésirables suivants, une réduction de la dose de 15 à 20% doit être appliquée pour l’irinotécan et / ou le 5-FU, le cas échéant:

• Toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile [grade de neutropénie 3 – 4 et degré de fièvre 2 – 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]).

• Toxicité non hématologique (grade 3 – 4).

Les recommandations concernant les modifications posologiques du cetuximab lorsqu’il est administré en association avec l’irinotécan doivent être suivies conformément aux informations sur le produit pour ce médicament.

Consulter le résumé du bevacizumab des caractéristiques du produit pour les modifications posologiques du bevacizumab lorsqu’il est administré en association avec l’irinotécan / 5-FU / AF.

Durée du traitement

Le traitement par l’irinotécan doit être poursuivi jusqu’à ce qu’il y ait une progression objective de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

En monothérapie:

Les taux sanguins de bilirubine (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les patients dont le statut de performance de l’OMS est ≤ 2, devraient déterminer la dose initiale d’irinotécan. Chez ces patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de prothrombine supérieurs à 50%, l’autorisation d’irinotecan est diminuée (voir la section 5.2) et donc le risque d’hématotoxicité est augmenté. Ainsi, une surveillance hebdomadaire des numérations globulaires complètes devrait être effectuée dans cette population de patients.

• Chez les patients atteints de bilirubine jusqu’à 1,5 fois la LSN, la posologie recommandée d’irinotécan est de 350 mg / m².

• Chez les patients présentant une bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la posologie recommandée d’irinotécan est de 200 mg / m².

• Les patients avec bilirubine au-delà de 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En thérapie de combinaison:

Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’irinotécan n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, des études dans cette population n’ayant pas été menées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Cependant, la dose doit être choisie avec soin dans cette population en raison de leur plus grande fréquence de diminution des fonctions biologiques. Cette population devrait nécessiter une surveillance plus intense (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

• Antécédent d’hypersensibilité grave au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des excipients du chlorhydrate d’irinotécan.

• Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Bilirubine> 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

• Manque grave de moelle osseuse.

• Statut de performance de l’OMS> 2.

• Utilisation concomitante avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cetuximab ou du bevacizumab, se référer aux informations sur le produit pour ces médicaments.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de la chimiothérapie cytotoxique et ne doit être administrée que sous la supervision d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

Compte tenu de la nature et de l’incidence des événements indésirables, l’irinotécan ne sera prescrit que dans les cas suivants, après que les bénéfices attendus auront été pondérés en fonction des risques thérapeutiques possibles:

• Chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux présentant un indice de performance de l’OMS = 2.

• Dans les rares cas où les patients sont jugés peu susceptibles d’observer des recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables (nécessité d’un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé associé à un apport hydrique élevé au début de la diarrhée retardée). Une surveillance stricte de l’hôpital est recommandée pour ces patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit avec un schéma posologique à toutes les trois semaines. Cependant, le schéma posologique hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez les patients nécessitant un suivi plus rapproché ou présentant un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée retardée

Les patients doivent être informés du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l’administration d’irinotécan et à tout moment avant le prochain cycle. En monothérapie, le délai médian d’apparition des premiers selles liquides était le cinquième jour après la perfusion d’irinotécan. Les patients doivent rapidement informer leur médecin de son apparition et commencer immédiatement la thérapie appropriée.

Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont déjà eu une radiothérapie abdominale / pelvienne, ceux qui présentent une hyperleucocytose initiale, ceux qui ont un indice de performance de l’OMS ≥ 2 et les femmes. Si elle n’est pas traitée correctement, la diarrhée peut être mortelle, surtout si le patient est neutropénique concomitant.

Dès la première selle liquide, le patient doit commencer à boire de grandes quantités de boissons contenant des électrolytes et un traitement antidiarrhéique approprié doit être instauré immédiatement. Ce traitement antidiarrhéique sera prescrit par le service où l’irinotécan a été administré. Après leur sortie de l’hôpital, les patients doivent se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès qu’elle survient. De plus, ils doivent informer leur médecin ou le service qui administre l’irinotécan lorsqu’une diarrhée survient.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg pour la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Cette thérapie devrait continuer pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne devrait pas être modifiée. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré plus de 48 heures consécutives à ces doses, en raison du risque d’iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement antidiarrhéique, un antibiotique prophylactique à large spectre doit être administré lorsque la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³).

En plus du traitement antibiotique, l’hospitalisation est recommandée pour la prise en charge de la diarrhée, dans les cas suivants:

• Diarrhée associée à de la fièvre

• Diarrhée sévère (nécessitant une hydratation intraveineuse)

• Diarrhée persistante au-delà de 48 heures après le début du traitement par lopéramide à forte dose

Le lopéramide ne doit pas être administré par voie prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée lors des cycles précédents.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction de la dose est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire du nombre total de globules sanguins est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être conscients du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. La neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 cellules / mm³) doit être traitée d’urgence à l’hôpital avec des antibiotiques intraveineux à large spectre.

Chez les patients ayant présenté des événements hématologiques sévères, une réduction de dose est recommandée pour l’administration ultérieure (voir rubrique 4.2).

Il existe un risque accru d’infections et de toxicité hématologique chez les patients souffrant de diarrhée sévère. Chez les patients présentant une diarrhée sévère, des numérations globulaires complètes doivent être effectuées.

Insuffisance hépatique

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire des numérations globulaires complètes doit être réalisée chez les patients présentant une bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison d’une diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) augmentant ainsi le risque d’hématotoxicité dans cette population. Pour les patients ayant une bilirubine> 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Nausée et vomissements

Un traitement prophylactique par antiémétiques est recommandé avant chaque traitement par l’irinotécan. Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients présentant des vomissements associés à une diarrhée retardée doivent être hospitalisés le plus tôt possible pour le traitement.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini comme diarrhée précoce et divers autres signes et symptômes tels que sudation, crampes abdominales, myose et salivation), le sulfate d’atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré sauf contre-indication clinique (voir rubrique 4.8). La prudence devrait être exercée chez les patients souffrant d’asthme. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, l’utilisation de sulfate d’atropine prophylactique est recommandée avec des doses subséquentes d’irinotécan.

Troubles respiratoires

La maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires est rare au cours du traitement par l’irinotécan. La maladie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Les facteurs de risque pouvant être associés au développement d’une maladie pulmonaire interstitielle comprennent l’utilisation de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et des facteurs de stimulation des colonies. Les patients présentant des facteurs de risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des symptômes respiratoires avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il faut veiller à éviter toute extravasation et surveiller le site de perfusion afin de déceler tout signe d’inflammation. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site et d’appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la plus grande fréquence de diminution des fonctions biologiques, en particulier de la fonction hépatique, chez les patients âgés, la sélection de la dose d’irinotécan doit être prudente dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou d’une occlusion intestinale

Les patients ne doivent pas être traités par l’irinotécan jusqu’à la résolution de l’occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés à la suite d’un traitement par l’irinotécan chez des patients présentant une cardiopathie sous-jacente, d’autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Effets immunosuppresseurs / susceptibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’irinotécan, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Autres

Étant donné que ce médicament contient du sorbitol, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et / ou des vomissements, ou une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant et au moins 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante d’irinotécan avec un inhibiteur puissant (p. Ex., Kétoconazole) ou un inducteur (p. Ex., Rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut modifier le métabolisme de l’irinotécan et devrait être évitée (voir section 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’interaction entre l’irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut être exclue. Puisque l’irinotécan possède une activité anticholinestérasique, les effets neuromusculaires de blocage du suxaméthonium peuvent être prolongés et le blocage neuromusculaire des médicaments non dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante d’anticonvulsivants inducteurs du CYP3A (p. Ex., Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) réduit l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronide et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50% ou plus de l’ASC du SN-38 et du SN-38 glucuronide. En plus de l’induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l’augmentation de la glucuronidation et l’augmentation de l’excrétion biliaire peuvent jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole entraînait une diminution de l’AUC du principal métabolite oxydatif APC de 87% et une augmentation de l’ASC du SN-38 de 109% par rapport à l’irinotécan administré seul.

Des précautions doivent être prises chez les patients prenant simultanément des médicaments connus pour inhiber (par exemple, le kétoconazole) ou induire (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) le métabolisme des médicaments par le CYP3A4. L’administration concomitante d’irinotécan avec un inhibiteur / inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 5), dans laquelle l’irinotécan 350 mg / m² a été co-administré avec le millepertuis ( Hypericum perforatum ) 900 mg, une diminution de 42% du métabolite actif de l’irinotécan, SN-38, plasmatique concentrations ont été observées. Le millepertuis diminue les concentrations plasmatiques de SN-38. Par conséquent, le millepertuis ne doit pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

La co-administration de 5-fluorouracile / acide folinique dans le régime d’association ne change pas la pharmacocinétique de l’irinotécan.

Sulfate d’Atazanavir. L’administration concomitante de sulfate d’atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, pourrait augmenter l’exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Les médecins devraient en tenir compte lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

L’utilisation d’anticoagulants est fréquente en raison du risque accru d’événements thrombotiques dans les maladies tumorales. Si des anticoagulants anti-vitamine K sont indiqués, une fréquence accrue de surveillance de l’INR (International Normalized Ratio) est requise en raison de leur index thérapeutique étroit, de la forte variabilité intra-individuelle de la thrombogénicité sanguine et de la possibilité d’interaction entre anticoagulants oraux et chimiothérapie anticancéreuse .

Utilisation concomitante contre-indiquée

– Vaccin contre la fièvre jaune: risque de réaction généralisée fatale aux vaccins

Utilisation concomitante non recommandée

– Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune): risque de maladie systémique, potentiellement mortelle (par exemple infections). Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utilisez un vaccin inactivé là où il existe (poliomyélite).

– Phénytoïne: Risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par les substances cytotoxiques.

Utilisation concomitante à prendre en considération

– Ciclosporine, tacrolimus: immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération

Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité de l’irinotécan soit influencé par le cetuximab ou vice versa .

Dans une étude, les concentrations d’irinotécan ont été similaires chez les patients recevant de l’irinotécan / 5-FU / FA seul et en association avec le bevacizumab. Les concentrations de SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (environ 30 par groupe de traitement). Les concentrations de SN-38 étaient en moyenne 33% plus élevées chez les patients sous irinotécan / 5-FU / FA en association avec le bevacizumab comparé à l’irinotécan / 5-FU / FA seul. En raison de la forte variabilité inter-patient et de l’échantillonnage limité, il est incertain si l’augmentation des taux de SN-38 observée était due au bevacizumab. Il y a eu une légère augmentation des effets indésirables de la diarrhée et de la leucocytopénie. Des réductions plus importantes de la dose d’irinotécan ont été signalées chez les patients recevant de l’irinotécan / 5-FU / FA en association avec le bevacizumab.

Les patients qui développent une diarrhée sévère, une leucocytopénie ou une neutropénie avec l’association bevacizumab et irinotécan doivent subir une modification de la dose d’irinotécan conformément à la section 4.2.

Les résultats d’un essai d’interaction médicamenteuse ont démontré l’absence d’effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38. Cependant, ceci n’empêche pas une augmentation des toxicités en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune information sur l’utilisation d’irinotecan chez les femmes enceintes.

L’irinotécan s’est avéré embryotoxique et tératogène chez les animaux (voir rubrique 5.3). Par conséquent, d’après les résultats d’études chez l’animal et le mécanisme d’action de l’irinotécan, l’irinotécan ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Les avantages du traitement doivent être évalués par rapport au risque possible pour le fœtus dans chaque cas individuel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 1 mois et 3 mois après le traitement, respectivement.

Allaitement maternel

Chez les rates allaitantes, le 14 C-irinotécan a été détecté dans le lait. On ne sait pas si l’irinotécan est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, en raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité. Chez l’animal, les effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été documentés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés du risque d’étourdissements ou de troubles visuels qui peuvent se manifester dans les 24 heures suivant l’administration d’irinotécan et doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes se manifestent.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette section se rapportent à l’irinotécan. Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité de l’irinotécan soit influencé par le cetuximab ou vice versa . En association avec le cetuximab, d’autres effets indésirables signalés ont été observés avec le cetuximab (p. Ex. Éruption cutanée avec acnéformé à 88%). Pour de plus amples informations sur les réactions indésirables à l’irinotécan en association avec le cetuximab, se reporter également à leur résumé respectif des caractéristiques du produit.

Pour obtenir des informations sur les effets indésirables en association avec le bevacizumab, se référer au résumé des caractéristiques du produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l’irinotécan en plus de ceux observés en capécitabine en monothérapie ou avec un groupe de fréquence plus élevé que la capécitabine en monothérapie sont les suivants: Très fréquents, tous les effets indésirables de grade : thrombose / embolie; Effets indésirables d’ordre général, tous grades confondus: réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Effets indésirables fréquents, de grade 3 et 4 : neutropénie fébrile. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine, se référer au produit résumé des caractéristiques de la capécitabine.

Les effets indésirables de grade 3 et 4 rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l’irinotécan et le bevacizumab en plus de ceux observés en capécitabine en monothérapie ou avec un groupe de fréquence plus élevé comparé à la capécitabine en monothérapie comprennent: Effets indésirables courants de grade 3 et 4 réactions: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension et ischémie cardiaque / infarctus. Pour obtenir des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine et du bevacizumab, se référer au résumé des caractéristiques du produit par capécitabine et bevacizumab.

Les réactions défavorables suivantes considérées comme probablement ou probablement liées à l’administration d’irinotécan ont été rapportées chez 765 patients à la dose recommandée de 350 mg / m² en monothérapie et chez 145 patients traités par irinotécan en association avec 5-FU / FA dans le calendrier de chaque-2 semaines à la dose recommandée de 180 mg / m².

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1/10) de l’irinotécan sont des diarrhées retardées (survenant plus de 24 heures après l’administration) et des troubles sanguins, notamment neutropénie, anémie et thrombocytopénie.

Les effets secondaires ont été résumés dans le tableau ci-dessous avec les fréquences MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun:

≥ 1/10

Commun:

≥ 1/100 à <1/10

Rare:

≥ 1/1000 à <1/100

Rare:

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare:

<1/10 000; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Système d’organes

La fréquence

Effets secondaires

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

• diarrhée sévère retardée

• Nausées et vomissements sévères en cas de monothérapie

Commun

• Nausées et vomissements sévères en cas de traitement combiné

• Épisodes de déshydratation (associés à la diarrhée et / ou aux vomissements)

• Constipation par rapport à l’irinotécan et / ou au lopéramide

Rare

• Colite pseudo-membraneuse (une bactériémies a été documentée: Clostridium difficile )

• Insuffisance rénale, hypotension ou insuffisance cardio-circulatoire suite à une déshydratation associée à une diarrhée et / ou à un vomissement

• Obstruction intestinale, iléus, hémorragie gastro-intestinale

Rare

• Colite, y compris la typhlite, la colite ischémique et la colite ulcéreuse

• Perforation intestinale

• D’autres effets légers comprennent l’anorexie, la douleur abdominale et la mucite.

• pancréatite symptomatique ou asymptomatique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

• Neutropénie (réversible et non cumulative)

• Anémie

• Thrombocytopénie en cas de polythérapie

• Episodes infectieux en cas de monothérapie

Commun

• Neutropénie fébrile

• Episodes infectieux en cas de polythérapie

• Episodes infectieux associés à une neutropénie sévère entraînant la mort dans trois cas

• Thrombocytopénie en cas de monothérapie

Très rare

• Un cas de thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires a été rapporté.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

• Alopécie (réversible)

Rare

• Réactions cutanées légères

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

• Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante en cas de monothérapie

Commun

• Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante en cas de polythérapie

• Syndrome cholinergique aigu transitoire aigu (Les principaux symptômes étaient définis comme diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myose, larmoiement et augmentation de la salivation. )

• Asthenia

Rare

• Réactions au site d’injection

Enquêtes

Très commun

• En association, des taux sériques transitoires (grade 1 et 2) de transaminases sériques, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observés en l’absence de métastases hépatiques progressives.

Commun

• En monothérapie, des augmentations passagères et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en l’absence de métastases hépatiques progressives.

• En association, des taux sériques transitoires de bilirubine de grade 3

• Augmentation transitoire et légère à modérée des taux sériques de créatinine

Rare

• Hypokaliémie et hyponatrémie

Très rare

• Augmentation de l’amylase et / ou de la lipase

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

• Maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires

• Les premiers effets tels que la dyspnée

Troubles du système immunitaire

Rare

• Réactions allergiques légères

Rare

• Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes

Infections et infestations

Rare

• Une insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardio-circulatoire ont été observées chez des patients ayant présenté un sepsis.

Troubles cardiaques

Rare

• Hypertension pendant ou après la perfusion

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

• Les effets précoces tels que la contraction musculaire ou les crampes et les paresthésies

Troubles du système nerveux

Très rare

• Troubles de la parole transitoires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

• Syndrome de lyse tumorale

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée retardée

La diarrhée (survenant plus de 24 heures après l’administration) est une toxicité dose-limitante de l’irinotécan.

En monothérapie:

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients qui suivent les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles évaluables, 14% ont une diarrhée sévère. Le délai médian d’apparition des premières selles liquides était le cinquième jour après la perfusion d’irinotécan.

En thérapie de combinaison:

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients qui suivent les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles évaluables, 3,9% ont une diarrhée sévère.

Des cas peu fréquents de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés, dont l’un a été documenté bactériologiquement ( Clostridium difficile ).

Nausée et vomissements

En monothérapie:

Les nausées et les vomissements étaient sévères chez environ 10% des patients traités par antiémétiques.

En thérapie de combinaison:

Une incidence plus faible de nausées et de vomissements sévères a été observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Déshydratation

Des épisodes de déshydratation généralement associés à la diarrhée et / ou aux vomissements ont été signalés.

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance cardio circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à la diarrhée et / ou des vomissements.

Autres troubles gastro-intestinaux

Une constipation relative à l’irinotécan et / ou au lopéramide a été observée, partagée entre:

– en monothérapie: chez moins de 10% des patients

– en association: 3,4% des patients.

Des cas peu fréquents d’occlusion intestinale, d’iléus ou d’hémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colite, y compris la typhlite, la colite ischémique et la colite ulcéreuse, ont été signalés. De rares cas de perforation intestinale ont été rapportés. D’autres effets légers comprennent l’anorexie, la douleur abdominale et la mucite.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique ont été associés au traitement par l’irinotécan.

Troubles sanguins

La neutropénie est un effet toxique limitant la dose. La neutropénie était réversible et non cumulative; le jour médian à nadir était de 8 jours quelle que soit l’utilisation en monothérapie ou en association.

En monothérapie:

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³) chez 22,6% des patients. Parmi les cycles évaluables, 18% avaient un nombre de neutrophiles <1000 cellules / mm³, y compris 7,6% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³.

La récupération totale était généralement atteinte au jour 22.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné la mort dans deux cas.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec hémoglobine <8 g / dl et 0,9% avec hémoglobine <6,5 g / dl).

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm³) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles avec 0,9% avec un nombre de plaquettes ≤ 50 000 cellules / mm³ et 0,2% des cycles.

Presque tous les patients ont montré une récupération au jour 22.

En thérapie de combinaison:

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³) chez 9,8% des patients.

Parmi les cycles évaluables, 67,3% avaient un nombre de neutrophiles <1000 cellules / mm³ dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³.

La récupération totale était généralement atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné la mort dans un cas.

Une anémie a été rapportée chez 97,2% des patients (2,1% d’hémoglobine <8 g / dl).

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm³) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50 000 cellules / mm³) n’a été observée.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires a été rapporté après commercialisation.

Infection et infestation

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance cardio-circulatoire ont été observés chez des patients ayant eu un sepsis.

Troubles généraux et réactions au site de perfusion

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu transitoire aigu a été observé chez 9% des patients traités en monothérapie et chez 1,4% des patients traités en association. Les principaux symptômes ont été définis comme une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles visuels, myosis, larmoiement et augmentation de la salivation pendant ou dans les premières 24 heures. après l’infusion d’irinotécan. Ces symptômes disparaissent après l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

L’asthénie était sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6,2% des patients traités en association. La relation causale avec l’irinotécan n’a pas été clairement établie. Une fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante est survenue chez 12% des patients traités en monothérapie et chez 6,2% des patients traités en association.

Des réactions légères au site de perfusion ont été signalées, quoique de façon inhabituelle.

Troubles cardiaques

De rares cas d’hypertension pendant ou après la perfusion ont été signalés.

Troubles respiratoires

La maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires est rare au cours du traitement par l’irinotécan. Des effets précoces tels que la dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

L’alopécie était très fréquente et réversible. Des réactions cutanées légères ont été rapportées, bien que rarement.

Troubles du système immunitaire

Des réactions allergiques bénignes peu fréquentes et de rares cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées.

Troubles musculo-squelettiques

Des effets précoces tels qu’une contraction musculaire ou des crampes et des paresthésies ont été rapportés.

Enquêtes

Tests de laboratoire

En monothérapie, des augmentations passagères et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées chez respectivement 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l’absence de métastases hépatiques progressives.

Des augmentations transitoires et légères à modérées des taux sériques de créatinine ont été observées chez 7,3% des patients.

En traitement combiné, des taux sériques transitoires (grades 1 et 2) de SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine ont été observés respectivement chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients, en l’absence de métastases hépatiques progressives. La catégorie transitoire 3 a été observée chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients, respectivement. Aucune note 4 n’a été observée.

Des augmentations d’amylase et / ou de lipase ont été très rarement rapportées.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie, principalement liés à la diarrhée et aux vomissements, ont été rapportés.

Troubles du système nerveux

De très rares cas de troubles de la parole transitoires associés à des perfusions d’irinotécan ont été signalés après la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage ont été signalés à des doses allant jusqu’à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce qui peut être fatal. Les effets indésirables les plus significatifs signalés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n’y a pas d’antidote connu pour l’irinotécan. Des soins de soutien maximaux devraient être instaurés pour prévenir la déshydratation due à la diarrhée et pour traiter toute complication infectieuse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX19

Données expérimentales

L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN-38, plus actif que l’irinotécan dans la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan contre plusieurs souris murines. et des lignées cellulaires tumorales humaines. L’inhibition de l’ADN topoisomérase I par l’irinotécan ou le SN-38 induit des lésions de l’ADN monocaténaire qui bloquent la fourche de réplication de l’ADN et sont responsables de la cytotoxicité. Cette activité cytotoxique s’est révélée dépendante du temps et spécifique de la phase S.

In vitro , l’irinotécan et le SN-38 ne se sont pas révélés significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et présentent des activités cytotoxiques contre les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l’irinotécan possède une large activité antitumorale in vivo contre les modèles tumoraux murins (P03 adénocarcinome canalaire pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16 / C, adénocarcinome du côlon C38 et C51) et contre les xénogreffes humaines (adénocarcinome du côlon Co4, adénocarcinome mammaire Mx-1, ST Adénocarcinomes gastriques -15 et SC-16). L’irinotécan est également actif contre les tumeurs exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Outre son activité antitumorale, l’effet pharmacologique le plus important de l’irinotécan est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Donnée clinique

En traitement combiné pour le traitement de première intention du carcinome colorectal métastatique

En association avec 5-FU / FA

Une étude de phase III a été réalisée chez 385 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas été traités auparavant et traités soit tous les deux semaines (voir rubrique 4.2), soit par des schémas thérapeutiques hebdomadaires. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l’administration d’irinotecan à 180 mg / m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d’une perfusion d’acide folinique (200 mg / m² sur perfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5-fluorouracil (400 mg / m² en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m² sur une perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l’acide folinique et le 5-fluorouracil sont administrés aux mêmes doses et horaires. Dans le schéma hebdomadaire, l’administration d’irinotécan à 80 mg / m² est suivie d’une perfusion d’acide folinique (500 mg / m² sur perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5-fluorouracile (2 300 mg / m² sur 24 heures) perfusion intraveineuse) sur 6 semaines.

Dans l’essai de thérapie combinée avec les deux régimes décrits ci-dessus, l’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités.

Régimes combinés

(n = 198)

Horaire hebdomadaire

(n = 50)

Calendrier de deux semaines

(n = 148)

Irinotécan + 5-FU / FA

5-FU / FA

Irinotécan + 5-FU / FA

5-FU / FA

Irinotécan + 5-FU / FA

5-FU / FA

Taux de réponse [%]

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

valeur p

<0,001

0,045

0,005

Temps médian à la progression [mois]

6.7

4,4

7.2

6.5

6.5

3,7

valeur p

<0,001

NS

0,001

Durée de réponse médiane [mois]

9.3

8.8

8,9

6.7

9.3

9.5

valeur p

NS

0.043

NS

Durée médiane de réponse et de stabilisation [mois]

8.6

6.2

8.3

6.7

8.5

5,6

valeur p

<0,001

NS

0,003

Délai médian avant l’échec du traitement [mois]

5.3

3.8

5.4

5.0

5.1

3,0

valeur p

0,0014

NS

<0,001

Survie médiane [mois]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

valeur p

0,028

NS

0,041

* selon la population du protocole; 5-FU = 5-fluorouracile; FA = acide folinique; NS = non significatif

Dans le calendrier hebdomadaire, l’incidence de la diarrhée sévère était de 44,4% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5-FU / FA et de 25,6% chez les patients traités par 5-FU / FA seul. L’incidence de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm³) était de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5-FU / FA et de 2,4% chez les patients traités par 5-FU / FA seul.

De plus, le délai médian jusqu’à la détérioration définitive de l’état de performance était significativement plus long dans le groupe association irinotécan que dans le groupe 5-FU / FA seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30. Le temps de la détérioration définitive s’est constamment produit plus tard dans les groupes irinotécan. L’évolution de l’état de santé global / qualité de vie était légèrement meilleure dans le groupe association irinotécan mais pas significative, montrant que l’efficacité de l’irinotécan en combinaison pouvait être atteinte sans affecter la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle et à contrôle actif a évalué le bevacizumab en association avec l’irinotécan / 5-FU / AF en traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L’ajout de bevacizumab à l’association irinotécan / 5-FU / AF a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis, y compris ceux définis par l’âge, le sexe, l’état de performance, l’emplacement de la tumeur primaire, le nombre d’organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé du bevacizumab des caractéristiques du produit.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Bras 1

Irinotécan / 5-FU / FA / placebo

Bras 2

Irinotécan / 5-FU / FA / bevacizumab a

Nombre de patients

411

402

La survie globale

Temps médian [mois]

15,6

20,3

95% Intervalle de confiance

14h29 – 16h00

18h46 – 24h18

Rapport de risque b

0.660

valeur p

0.00004

Survie sans progression

Temps médian [mois]

6.2

10,6

Rapport de risque b

0,54

valeur p

<0.0001

Taux de réponse global

Taux [%]

34,8

44,8

95% Intervalle de confiance

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

valeur p

0,0036

Durée de la réponse

Temps médian [mois]

7.1

10,4

25 – 75 percentile [mois]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a 5 mg / kg toutes les 2 semaines; b Par rapport au bras de contrôle.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable de maladie métastatique a comparé la combinaison de cetuximab et d’irinotécan plus perfusion 5-FU / FA (599 patients) à la même chimiothérapie seule (599 patients ). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS provenant de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 64%.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Variable / statistique

Population globale

KRAS population de type sauvage

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 599)

FOLFIRI

(N = 599)

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 172)

FOLFIRI

(N = 176)

ORR

95% CI

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

valeur p

0.0038

0.0025

PFS

Rapport de risque (IC 95%)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

valeur p

0.0479

0.0167

CI = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan + infusion 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = temps de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude randomisée contrôlée de phase III (CAIRO) soutiennent l’utilisation de capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement séquentiel (n = 410) ou un traitement combiné (n = 410). Le traitement séquentiel consistait en un traitement de première intention par la capécitabine (1 250 mg / m² deux fois par jour pendant 14 jours), par l’irinotécan de deuxième intention (350 mg / m² le jour 1) et par la capécitabine de troisième intention (1 000 mg / m² deux fois par jour). pendant 14 jours) avec de l’oxaliplatine (130 mg / m² le jour 1). Le traitement combiné a consisté en un traitement de première intention de capécitabine (1 000 mg / m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l’irinotécan (250 mg / m² le jour 1) et à la capécitabine de deuxième intention (1 000 mg / m² deux fois par jour). jours) plus l’oxaliplatine (130 mg / m² le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la médiane de survie sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95%, 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%, 7,0 – 8,3 mois) pour XELIRI (p = 0,0002).

Les données d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604) soutiennent l’utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan et le bevacizumab traitement en ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique.

115 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg / m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’un repos de 7 jours), irinotécan (200 mg / m² en perfusion de 30 minutes). 1 jour toutes les 3 semaines), et le bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les 3 semaines); Au total, 118 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par capécitabine associé à l’oxaliplatine plus bevacizumab: capécitabine (1 000 mg / m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’un repos de 7 jours), oxaliplatine (130 mg / m² 1 jour toutes les 3 semaines), et le bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les 3 semaines).

La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) contre 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse global (réponse complète plus réponse partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) contre 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie pour le traitement de deuxième ligne du carcinome colorectal métastatique

Les études cliniques de phase II / III ont été réalisées chez plus de 980 patients dans le schéma posologique toutes les 3 semaines avec un cancer colorectal métastatique ayant échoué à un traitement antérieur au 5-FU. L’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients ayant une progression documentée du 5-FU à l’entrée dans l’étude.

Essais de phase III

Irinotécan vs meilleurs soins de soutien (BSC)

Irinotécan versus 5-fluorouracile (5-FU)

Irinotecan

BSC

valeur p

Irinotecan

5-FU

valeur p

Nombre de patients

183

90

127

129

PFS à 6 mois [%]

N / A

N / A

33,5

26,7

0,03

Survie à 12 mois [%]

36,2

13,8

0.0001

44,8

32,4

0.0351

Survie médiane [mois]

9.2

6.5

0.0001

10,8

8.5

0.0351

PFS = survie sans progression; NA = non applicable

Dans les études de phase II, réalisées sur 455 patients dans le schéma posologique toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois était de 30% et la survie médiane était de 9 mois. Le délai médian de progression était de 18 semaines.

De plus, des études de phase II non comparatives ont été réalisées chez 304 patients traités par schéma posologique hebdomadaire, à la dose de 125 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces études, le délai médian de progression était de 17 semaines et la médiane de survie de 10 mois. Un profil d’innocuité similaire a été observé dans le schéma posologique hebdomadaire chez 193 patients à la dose initiale de 125 mg / m², comparé au schéma posologique à toutes les 3 semaines. Le temps médian d’apparition de la première selle liquide était le 11e jour.

En association avec le cetuximab après échec de l’irinotécan, y compris la thérapie cytotoxique

L’efficacité de l’association de cetuximab et d’irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Un total de 356 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l’EGFR qui avaient récemment échoué à l’irinotécan-y compris un traitement cytotoxique et qui avaient un statut de Karnofsky minimum de 60%, mais dont la majorité avait un statut de Karnofsky supérieur ou égal à 80% traitement.

EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé la combinaison de cetuximab et d’irinotecan (218 patients) avec la monothérapie au cétuximab (111 patients).

IMCL CP02-9923: Cette étude en ouvert sur un seul bras a étudié le traitement combiné chez 138 patients.

Les données d’efficacité de ces études sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Étude

n

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n [%]

95% CI

n [%]

95% CI

Médian

95% CI

Médian

95% CI

Cetuximab + irinotecan

EMR 62

202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4.1

2,8, 4,3

8.6

7,6, 9,6

IMCL

CP02-9923

138

21 (15.2)

9,7, 22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2.6, 4.1

8.4

7.2, 10.3

Cetuximab

EMR 62

202-007

111

12 (10,8)

5,7, 18,1

36 (32,4)

23,9, 42,0

1,5

1.4, 2.0

6,9

5,6, 9,1

CI = intervalle de confiance; DCR = taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou maladie stable pendant au moins 6 semaines); ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle); OS = temps de survie global; PFS = survie sans progression

L’efficacité de l’association du cetuximab avec l’irinotécan a été supérieure à celle de la monothérapie au cétuximab, en termes de taux de réponse objective (TRG), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (SSP). Dans l’étude randomisée, aucun effet sur la survie globale n’a été démontré (hazard ratio 0,91, p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L’intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (p. Ex., Neutropénie et diarrhée) est liée à l’exposition (ASC) au médicament parent et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution des globules blancs et des neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs de l’ASC de l’irinotécan et du métabolite SN-38 en monothérapie.

Patients avec une activité réduite de l’UGT1A1:

L’uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) intervient dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est hautement polymorphe, ce qui entraîne des capacités métaboliques variables chez les individus. Une variante spécifique du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région du promoteur connue sous le nom de variant UGT1A1 * 28. Cette variante et d’autres déficiences congénitales de l’expression de l’UGT1A1 (telles que le syndrome de Crigler-Najjar et Gilbert) sont associées à une activité réduite de cette enzyme. Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (types 1 et 2) ou présentant des allèles UGT1A1 * 28 et / ou UGT1A1 * 6 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4 ) après l’administration d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg / m²). Une relation entre le génotype UGT1A1 et la survenue d’une diarrhée induite par l’irinotécan n’a pas été établie.

Les patients connus pour être homozygotes pour UGT1A1 * 28 et / ou UGT1A1 * 6 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent être surveillés pour les toxicités hématologiques. Une dose initiale réduite d’irinotécan doit être envisagée chez les patients ayant déjà présenté une toxicité hématologique antérieure avec un traitement antérieur. La réduction exacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas été établie et toute modification de dose ultérieure doit être basée sur la tolérance du patient par rapport au traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il y a actuellement des données insuffisantes pour conclure sur l’utilité clinique du génotypage UGT1A1.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude de phase I chez 60 patients avec un schéma posologique d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes de 100 à 750 mg / m² toutes les 3 semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 l / h / m² et le volume de distribution à l’état d’équilibre (V ss ) était de 157 l / m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la deuxième phase de 2,5 heures et celle de la phase terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d’élimination biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 13,8 heures. À la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg / m², les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’irinotécan et de SN-38 étaient de 7,7 μg / ml et de 56 ng / ml, respectivement, et la surface moyenne sous la courbe (ASC ) étaient de 34 μg · h / ml et de 451 ng · h / ml, respectivement. Une grande variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, traités selon différents schémas et à différentes doses dans des essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l’irinotécan et l’exposition au SN-38 augmentent proportionnellement à la dose administrée par l’irinotécan. leur pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles précédents et du calendrier d’administration.

In vitro , la liaison aux protéines plasmatiques de l’irinotécan et du SN-38 était respectivement d’environ 65% et 95%.

Des études de bilan massique et de métabolisme avec un médicament marqué au 14 C ont montré que plus de 50% d’une irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, 33% dans les fèces principalement par la bile et 22% dans l’urine.

Deux voies métaboliques représentent chacune au moins 12% de la dose:

• Hydrolyse par la carboxylestérase en métabolite actif SN-38. Le SN-38 est principalement éliminé par glucuronidation, et en outre par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d’irinotécan). Le glucuronide SN-38 est ensuite probablement hydrolysé dans l’intestin.

• Cytochrome P450 3A oxydations dépendantes des enzymes entraînant l’ouverture du cycle pipéridine externe avec formation d’APC (dérivé de l’acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé d’amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l’entité majeure dans le plasma, suivi par l’APC, le SN-38 glucuronide et le SN-38. Seul le SN-38 a une activité cytotoxique significative.

La clairance de l’irinotécan est diminuée d’environ 40% chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, une dose de 200 mg / m² d’irinotécan conduit à une exposition plasmatique comparable à celle observée à 350 mg / m² chez les patients cancéreux présentant des paramètres hépatiques normaux.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que l’irinotécan et le SN-38 sont mutagènes in vitro dans le test d’aberration chromosomique des cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Cependant, il a été démontré qu’ils sont dépourvus de tout potentiel mutagène dans le test d’Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg / m² (soit moins de la moitié de la dose recommandée chez l’humain), aucune tumeur liée au traitement n’a été signalée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique et répétées avec l’irinotécan ont été menées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez les chiens, une diarrhée retardée associée à une atrophie et une nécrose focale de la muqueuse intestinale ont été rapportées. Une alopécie a également été observée chez le chien. La gravité de ces effets était liée à la dose et réversible.

la reproduction

L’irinotécan était tératogène chez les rats et les lapins à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l’humain. Chez les rats, les chiots nés d’animaux traités présentant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été observé chez les chiots morphologiquement normaux. Chez les rates gravides, il y avait une diminution du poids placentaire et chez les descendants une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies du comportement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (pour ajuster à pH 3,5)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Médicament dilué (solution pour perfusion)

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5%, la stabilité chimique et physique a été démontrée jusqu’à 6 heures à la température ambiante (environ 25 ° C) et à l’éclairage ambiant ou 48 heures à température réfrigérée ( environ 2 ° C – 8 ° C).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à température ambiante ou 24 heures s’il est conservé entre 2 ° C et 8 ° C sauf dilution. placer dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chlorhydrate d’irinotécan medac 40 mg:

Flacon en verre brun de 2 ml, avec une fermeture en caoutchouc halobutyle revêtue d’une couche d’un polymère fluoré inerte sur la face interne. Pack d’un flacon.

Chlorhydrate d’Irinotecan medac 100 mg:

Flacon en verre brun de 5 ml, avec une fermeture en caoutchouc halobutyle revêtue d’une couche d’un polymère fluoré inerte du côté interne. Pack d’un flacon.

Chlorhydrate d’irinotécan medac 300 mg:

Flacon en verre brun de 15 ml, avec une fermeture en caoutchouc halobutyle revêtue d’une couche d’un polymère fluoré inerte sur le côté interne. Pack d’un flacon.

Chlorhydrate d’irinotécan medac 500 mg:

Flacon en verre brun de 25 ml, avec une fermeture en caoutchouc halobutyle revêtue d’une couche d’un polymère fluoré inerte sur la face interne. Pack d’un flacon.

Chlorhydrate d’Irinotecan medac 1000 mg:

Flacon en verre brun de 50 ml, avec une fermeture en caoutchouc halobutyle revêtue d’une couche d’un polymère fluoré inerte du côté interne. Pack d’un flacon.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme avec les autres agents antinéoplasiques, Irinotecan Hydrochloride medac doit être préparé et manipulé avec précaution.

L’utilisation de lunettes, d’un masque et de gants est requise.

Si Irinotecan Hydrochloride medac solution à diluer pour perfusion ou la solution préparée pour perfusion doit être en contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si Irinotecan Hydrochloride medac solution à diluer pour perfusion ou la solution préparée pour perfusion doit être en contact avec les muqueuses, se laver immédiatement avec de l’eau.

Préparation de la solution intraveineuse

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution pour perfusion d’Irinotecan Hydrochloride medac doit être préparée de manière aseptique (voir rubrique 6.3).

Si un précipité est observé dans les flacons ou après dilution, le produit doit être jeté conformément aux procédures standard pour les agents cytotoxiques.

Retirer aseptiquement la quantité requise de solution injectable Irinotecan Hydrochloride medac dans le flacon avec une seringue calibrée et injecter dans un sac de perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%. La solution pour perfusion doit ensuite être soigneusement mélangée par rotation manuelle.

Disposition

Tous les matériaux utilisés pour la dilution et l’administration doivent être éliminés conformément aux procédures standard hospitalières applicables aux agents cytotoxiques.

Pour usage unique seulement.

7. Titulaire de l’autorisation

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 11587/0047

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/04/2009

10. Date de révision du texte

Janvier 2016