Irinotecan hydrochloride accord 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de concentré contient 20 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté équivalent à 17,33 mg d’irinotécan.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (40 mg / 2 ml)

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (100 mg / 5 ml)

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (300 mg / 15 ml)

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (500 mg / 25 ml)

Excipient à effet connu

Chaque ml contient 45 mg de sorbitol.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

Une solution claire jaune pâle pratiquement exempte de particules. pH compris entre environ 3,0 et 3,8 et osmolalité dans la plage d’environ 270 à 330 mOsmol / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal avancé:

• En association avec le 5-fluorouracile et l’acide folinique chez les patients sans chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée,

• En monothérapie chez les patients qui ont échoué à un traitement établi contenant du 5-fluorouracile.

Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion en association avec le cetuximab est indiqué pour le traitement du cancer colorectal métastatique sauvage KRAS exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) chez les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique ou après l’échec de l’irinotécan-y compris la thérapie cytotoxique. (voir la section 5.1)

Le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion, en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et le bevacizumab est indiqué en première intention chez les patients atteints d’un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion, en association avec la capécitabine, avec ou sans bevacizumab, est indiqué pour le traitement de première ligne des patients atteints d’un carcinome colorectal métastatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l’adulte. Après dilution, le concentré d’Irinotecan pour solution pour perfusion doit être perfusé dans une veine périphérique ou centrale.

Dosage recommandé :

En monothérapie (pour un patient précédemment traité):

La dose recommandée de chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion est de 350 mg / m 2 administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines (voir «Méthode d’administration» et sections 4.4 et 6.6) .

En thérapie combinée (pour un patient non traité auparavant):

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le calendrier suivant (voir rubrique 5.1):

• Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion plus 5FU / FA toutes les 2 semaines.

La dose recommandée de chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion est de 180 mg / m2 administrée une fois toutes les deux semaines par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile. .

Pour la posologie et la méthode d’administration concomitante de cetuximab, se reporter aux informations sur ce produit.

Normalement, la même dose d’irinotécan est administrée lors des derniers cycles du régime antérieur contenant de l’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré plus d’une heure après la fin de la perfusion de cetuximab.

Pour la posologie et la méthode d’administration du bevacizumab, se référer au produit résumé des caractéristiques du bevacizumab.

Pour la posologie et la méthode d’administration de l’association capécitabine, veuillez vous reporter à la section 5.1 et consulter les sections appropriées du résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Ajustements posologiques

Le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion doit être administré après la récupération appropriée de tous les effets indésirables au grade 0 ou 1 selon le classement NCI-CTC (Critères de toxicité courants) et lorsque la diarrhée liée au traitement est complètement résolue.

Au début d’une perfusion subséquente, la dose de chlorhydrate d’irinotécan à 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion et de 5FU, le cas échéant, doit être diminuée en fonction de la plus mauvaise qualité des effets indésirables observés lors de la perfusion antérieure. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines pour permettre la guérison des événements indésirables liés au traitement.

Pour les effets indésirables suivants, une réduction de la dose de 15 à 20% doit être administrée pour le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion et / ou 5FU, le cas échéant:

• toxicité hématologique [neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile (grade 3-4 de neutropénie et grade 2-4 de fièvre), thrombocytopénie et leucopénie (grade 4)],

• toxicité non hématologique (grade 3-4).

Les recommandations concernant les modifications posologiques du cetuximab lorsqu’il est administré en association avec l’irinotécan doivent être suivies conformément aux informations sur le produit pour ce médicament.

Consulter le résumé du bevacizumab des caractéristiques des modifications posologiques du bevacizumab administré en association avec le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion / 5FU / AF.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 800 mg / m 2 deux fois par jour est recommandée selon le résumé des caractéristiques du produit pour la capécitabine. Référez-vous également aux recommandations pour les modifications de dose dans le schéma de combinaison donné dans le résumé des caractéristiques du produit pour la capécitabine.

Durée du traitement:

Le traitement par chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion doit être poursuivi jusqu’à ce qu’il y ait une progression objective de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Populations particulières:

Patients atteints d’insuffisance hépatique : En monothérapie: les taux sanguins de bilirubine [jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)] chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, devraient déterminer la dose initiale de Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml concentré pour Solution pour perfusion. Chez ces patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de prothrombine supérieurs à 50%, l’autorisation d’irinotecan est diminuée (voir la section 5.2) et donc le risque d’hématotoxicité est augmenté. Ainsi, une surveillance hebdomadaire des numérations globulaires complètes devrait être effectuée dans cette population de patients.

• Chez les patients atteints de bilirubine jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la dose recommandée de chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion est de 350 mg / m 2 ,

• Chez les patients présentant une bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion est de 200 mg / m 2 ,

• Les patients avec bilirubine au-delà de 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion (voir rubrique 4.3 et section 4.4).

Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion en association.

Patients atteints d’insuffisance rénale : Le chlorhydrate d’irinotécan à 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, car aucune étude n’a été menée dans cette population. (Voir la section 4.4 et la section 5.2).

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Cependant, la dose doit être choisie avec soin dans cette population en raison de leur plus grande fréquence de diminution des fonctions biologiques. Cette population devrait faire l’objet d’une surveillance plus intense (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Irinotecan ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Méthode d’administration

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Irinotecan solution à diluer pour perfusion est cytotoxique.Pour plus d’informations sur la dilution et les précautions particulières d’élimination et de manipulation, voir rubrique 6.6.

Irinotecan solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou par perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou plus de 90 minutes.

4.3 Contre-indications

• Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

• Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des excipients du chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion. Allaitement (voir la section 4.4 et la section 4.6)

• Bilirubine> 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

• Manque grave de moelle osseuse.

• Statut de performance de l’OMS> 2.

• Utilisation concomitante avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux informations sur le produit pour ces médicaments.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation du chlorhydrate d’irinotécan à 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et ne doit être administrée que sous la supervision d’un médecin qualifié en chimiothérapie anticancéreuse.

Compte tenu de la nature et de l’incidence des événements indésirables, Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml Concentré pour solution pour perfusion ne sera prescrit que dans les cas suivants après que les bénéfices attendus auront été pondérés en fonction des risques thérapeutiques possibles:

• chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux présentant un indice de performance de l’OMS = 2.

• dans les rares cas où les patients sont jugés improbables d’observer des recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables (nécessité d’un traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé associé à un apport hydrique élevé au début de la diarrhée retardée). Une surveillance stricte de l’hôpital est recommandée pour ces patients.

Lorsque le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit avec le schéma posologique de toutes les trois semaines. Cependant, le schéma posologique hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez les patients nécessitant un suivi plus rapproché ou présentant un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée retardée

Les patients doivent être informés du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l’administration du chlorhydrate d’irinotécan à 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion et à n’importe quel moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d’apparition des premières selles liquides était le cinquième jour après la perfusion du chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion. Les patients doivent rapidement informer leur médecin de son apparition et commencer immédiatement la thérapie appropriée.

Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont déjà eu une radiothérapie abdominale / pelvienne, ceux qui présentent une hyperleucocytose initiale, ceux qui ont un indice de performance ≥ 2 et les femmes. Si elle n’est pas traitée correctement, la diarrhée peut être mortelle, surtout si le patient est neutropénique concomitant.

Dès la première selle liquide, le patient doit commencer à boire de grandes quantités de boissons contenant des électrolytes et un traitement antidiarrhéique approprié doit être instauré immédiatement. Ce traitement antidiarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion a été administré. Après leur sortie de l’hôpital, les patients doivent se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès qu’elle survient. De plus, ils doivent informer leur médecin ou le service qui administre le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml de solution à diluer pour perfusion lorsque la diarrhée survient.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg pour la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Cette thérapie devrait continuer pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne devrait pas être modifiée. En aucun cas le lopéramide ne doit être administré plus de 48 heures consécutives à ces doses, en raison du risque d’iléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, un antibiotique prophylactique à large spectre doit être administré lorsque la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ).

En plus du traitement antibiotique, l’hospitalisation est recommandée pour la prise en charge de la diarrhée, dans les cas suivants:

– Diarrhée associée à la fièvre,

– Diarrhée sévère (nécessitant une hydratation intraveineuse),

– La diarrhée persiste au-delà de 48 heures après le début du traitement par lopéramide à forte dose.

Le lopéramide ne doit pas être administré par voie prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée lors des cycles précédents.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une réduction de la dose est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence des neutropénies de grade 3 et 4 du NCI CTC a été significativement plus élevée chez les patients ayant reçu une irradiation pelvienne / abdominale antérieure que chez ceux n’ayant pas reçu une telle irradiation. Les patients ayant des taux de bilirubine totale sérique de base de 1,0 mg / dL ou plus ont également eu une probabilité significativement plus élevée de neutropénie de grade 3 ou 4 de premier cycle que ceux avec des niveaux de bilirubine inférieurs à 1,0 mg / dL.

Une surveillance hebdomadaire de la numération globulaire complète est recommandée pendant le traitement par chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion. Les patients doivent être conscients du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. La neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 cellules / mm 3 ) doit être traitée d’urgence à l’hôpital avec des antibiotiques intraveineux à large spectre.

Chez les patients ayant présenté des événements hématologiques sévères, une réduction de dose est recommandée pour l’administration ultérieure (voir rubrique 4.2).

Il existe un risque accru d’infections et de toxicité hématologique chez les patients souffrant de diarrhée sévère. Chez les patients présentant une diarrhée sévère, des numérations globulaires complètes doivent être effectuées.

Insuffisance hépatique

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine complète doit être réalisée chez les patients présentant une bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison d’une diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) augmentant ainsi le risque d’hématotoxicité dans cette population. Pour les patients ayant une bilirubine> 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausée et vomissements

Un traitement prophylactique par des antiémétiques est recommandé avant chaque traitement par le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion. Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients présentant des vomissements associés à une diarrhée retardée doivent être hospitalisés le plus tôt possible pour le traitement.

Syndrome cholinergique aigu

Si le syndrome cholinergique aigu apparaît (défini comme diarrhée précoce et divers autres signes et symptômes tels que crampes abdominales, myosis et salivation), le sulfate d’atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré sauf contre-indication clinique (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu après la perfusion d’irinotécan, seraient liés à l’activité anticholinestérasique du composé d’origine irinotécan et devraient se produire plus fréquemment avec des doses d’irinotécan plus élevées.

La prudence devrait être exercée chez les patients souffrant d’asthme. Chez les patients présentant un syndrome cholinergique aigu et sévère, l’utilisation de sulfate d’atropine prophylactique est recommandée avec des doses subséquentes de chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml, solution à diluer pour perfusion.

Troubles respiratoires

La maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires est rare au cours du traitement par l’irinotécan. La maladie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Les facteurs de risque pouvant être associés au développement d’une maladie pulmonaire interstitielle comprennent l’utilisation de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et des facteurs de stimulation des colonies.

Les patients présentant des facteurs de risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des symptômes respiratoires avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il faut veiller à éviter toute extravasation et surveiller le site de perfusion afin de déceler tout signe d’inflammation. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site et d’appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la plus grande fréquence des fonctions biologiques diminuées, en particulier de la fonction hépatique, chez les patients âgés, la sélection de la dose de Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion doit être prudente dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou Patients atteints d’une occlusion intestinale

Les patients ne doivent pas être traités par Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml Concentré pour solution pour perfusion jusqu’à la résolution de l’occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatinine sérique ou de l’azote uréique du sang ont été observées. Il y a eu des cas d’insuffisance rénale aiguë. Ces événements ont généralement été attribués à des complications de l’infection ou à une déshydratation liée à des nausées, des vomissements ou une diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus au syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Thérapie d’irradiation

Les patients qui ont déjà reçu une irradiation pelvienne / abdominale présentent un risque accru de myélosuppression après l’administration d’irinotécan. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils traitent des patients présentant une irradiation antérieure importante (p. Ex.> 25% de la moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines précédant le début du traitement par l’irinotécan). L’ajustement posologique peut s’appliquer à cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des cas d’ischémie myocardique ont été observés après un traitement par l’irinotécan principalement chez des patients présentant une cardiopathie sous-jacente, d’autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8)

Par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des événements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez des patients présentant plusieurs facteurs de risque en plus du néoplasme sous-jacent.

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’irinotécan, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Autres

Étant donné que le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion contient du sorbitol, il ne convient pas à l’intolérance héréditaire au fructose. Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et / ou des vomissements, ou une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant et au moins trois mois après l’arrêt du traitement. (voir la section 4.6).

L’administration concomitante d’irinotécan avec un inhibiteur puissant (par exemple kétoconazole) ou un inducteur (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du CYP3A4 peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’interaction entre l’irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut être exclue. Puisque le chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion a une activité anticholinestérasique, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets de blocage neuromusculaire du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire des médicaments non dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante de médicaments anticonvulsivants inducteurs du CYP3A (p. Ex. Carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) entraîne une réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronide et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de ces médicaments anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50% ou plus de l’ASC du SN-38 et du SN-38G. En plus de l’induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l’augmentation de la glucuronidation et l’augmentation de l’excrétion biliaire peuvent jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole entraînait une diminution de l’ASC de l’APC de 87% et une augmentation de l’ASC du SN-38 de 109% par rapport à l’irinotécan administré seul.

Des précautions doivent être prises chez les patients prenant simultanément des médicaments connus pour inhiber (par exemple le kétoconazole) ou induire (par exemple, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du médicament par le cytochrome P450 3A4. L’administration concomitante d’irinotécan avec un inhibiteur / inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 5), dans laquelle l’irinotécan 350 mg / m 2 a été co-administré avec le millepertuis (Hypericum perforatum) 900 mg, une diminution de 42% du métabolite actif de l’irinotécan, le SN-38, les concentrations plasmatiques ont été observées.

Le millepertuis réduit les concentrations plasmatiques de SN-38. Par conséquent, le millepertuis ne devrait pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

La co-administration de 5-fluorouracile / acide folinique dans le régime d’association ne change pas la pharmacocinétique de l’irinotécan.

L’administration concomitante de sulfate d’atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, pourrait augmenter l’exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Les médecins devraient en tenir compte lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

L’utilisation d’anticoagulants est fréquente en raison du risque accru d’événements thrombotiques dans les maladies tumorales. Si des anticoagulants anti-vitamine K sont indiqués, une fréquence accrue de surveillance de l’INR (International Normalized Ratio) est requise en raison de leur index thérapeutique étroit, de la forte variabilité intra-individuelle de la thrombogénicité sanguine et de la possibilité d’interaction entre anticoagulants oraux et chimiothérapie anticancéreuse .

Utilisation concomitante contre-indiquée

– Vaccin contre la fièvre jaune: risque de réaction généralisée fatale aux vaccins

Utilisation concomitante non recommandée

– Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune): risque de maladie systémique, potentiellement mortelle (par exemple, infections). Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé là où il existe (poliomyélite)

– Phénytoïne: Risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par un médicament cytotoxique ou du risque de renforcement de la toxicité dû à l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Utilisation concomitante à prendre en considération

– Ciclosporine, Tacrolimus: Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité de l’irinotécan soit influencé par le cetuximab ou vice versa.

Les résultats d’un essai d’interaction médicamenteuse ont démontré l’absence d’effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38. Cependant, ceci n’empêche pas une augmentation des toxicités en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 1 mois et 3 mois après le traitement respectivement.

Grossesse:

Il n’y a aucune information sur l’utilisation d’irinotecan chez les femmes enceintes. L’irinotécan s’est avéré embryotoxique et tératogène chez les animaux. Par conséquent, d’après les résultats d’études chez l’animal et le mécanisme d’action de l’irinotécan, l’irinotécan ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Lactation

Chez les rates allaitantes, le 14 C-irinotécan a été détecté dans le lait. On ne sait pas si l’irinotécan est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, en raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité. Chez l’animal, les effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été documentés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés du risque d’étourdissements ou de troubles visuels pouvant survenir dans les 24 heures suivant l’administration de Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion, et de ne pas conduire ou utiliser de machines si ces symptômes surviennent.

4.8 Effets indésirables

ETUDES CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables ont été recueillies de façon approfondie dans le cadre d’études sur le cancer colorectal métastatique. les fréquences sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1/10) de l’irinotécan sont des diarrhées retardées (survenant plus de 24 heures après l’administration) et des troubles sanguins, notamment neutropénie, anémie et thrombocytopénie.

La neutropénie est un effet toxique limitant la dose. La neutropénie était réversible et non cumulative; le jour médian à nadir était de 8 jours en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire très fréquent a été observé. Les principaux symptômes ont été définis comme une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, sueurs, myosis et augmentation de la salivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion d’irinotécan. Ces symptômes disparaissent après l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les réactions défavorables suivantes considérées comme probablement ou probablement liées à l’administration d’irinotecan ont été rapportées chez 765 patients à la dose recommandée de 350 mg / m 2 en monothérapie. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), et très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec l’irinotécan en monothérapie (350 mg / m 2 toutes les 3 semaines)

MedDRA System Organ Class

Catégorie de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Commun

Infection

Pas connu

Colite pseudomembraneuse, septicémie

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie, anémie

Commun

Thrombocytopénie, neutropénie fébrile

Pas connu

Thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires.

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Réaction d’hypersensibilité, réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

Pas connu

Déshydratation (due à la diarrhée et aux vomissements), hypovolémie, hypomagnésémie, syndrome de lyse tumorale, hypokaliémie, hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Pas connu

Confusion

Troubles du système nerveux

Très commun

Syndrome cholinergique

Pas connu

Troubles transitoires de la parole, paresthésie, maux de tête, syncope

Troubles cardiaques

Pas connu

Hypertension (pendant ou après la perfusion), insuffisance cardio-vasculaire *, troubles cardiovasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, bradycardie.

Troubles vasculaires

Pas connu

Hypotension, bouffées vasomotrices, événements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie du membre inférieur, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort subite), trouble vasculaire périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires, de dyspnée, de hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales

Commun

Constipation

Pas connu

Obstruction intestinale, iléus, mégacôlon, hémorragie gastro-intestinale, colite, y compris typhlite, colite ischémique et ulcéreuse, saignement gastro-intestinal, élévation symptomatique ou asymptomatique des enzymes pancréatiques, perforation intestinale, GI monilia,

Troubles hépatobiliaires

Commun

Augmentation de la créatinine sanguine augmentée, transaminases (AST et ALT)

augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang.

Pas connu

GTP augmenté, stéatose hépatique, stéato-hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie (réversible)

Pas connu

Réactions cutanées, éruption cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Contraction musculaire ou crampes

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale et insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, infection des voies urinaires

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu

Douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Inflammation muqueuse, pyrexie, asthénie

Pas connu

Réactions au site d’injection, douleur, démarche anormale, extravasation

* Des cas d’insuffisance rénale, d’hypotension artérielle ou d’insuffisance cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à la diarrhée et / ou des vomissements, ou une septicémie.

Description des effets indésirables sélectionnés (monothérapie)

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients ayant suivi les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles évaluables, 14% présentaient une diarrhée sévère. Le délai médian d’apparition des premières selles liquides était le cinquième jour après la perfusion d’irinotécan.

Les nausées et les vomissements étaient sévères chez environ 10% des patients traités par antiémétiques.

La constipation a été observée chez moins de 10% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) chez 22,6% des patients. Parmi les cycles évaluables, 18% avaient un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules / mm 3, y compris 7,6% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 . La récupération totale était généralement atteinte au jour 22.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné la mort dans 2 cas.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec hémoglobine <8 g / dl et 0,9% avec hémoglobine <6,5 g / dl).

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm 3 ) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles avec 0,9% avec un nombre de plaquettes ≤ 50 000 cellules / mm 3 et 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont montré une récupération au jour 22.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été observé chez 9% des patients traités en monothérapie.

L’asthénie était sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. La relation causale avec l’irinotécan n’a pas été clairement établie. Une fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante est survenue chez 12% des patients traités en monothérapie.

Tests de laboratoire

Des augmentations transitoires et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées chez respectivement 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l’absence de métastases hépatiques progressives.

Des augmentations transitoires et légères à modérées des taux sériques de créatinine ont été observées chez 7,3% des patients.

THÉRAPIE DE COMBINAISON

Les effets indésirables détaillés dans cette section concernent l’irinotécan. Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité de l’irinotécan soit influencé par le cetuximab ou vice versa . En association avec le cetuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés avec le cetuximab (tels que les éruptions cutanées à type d’acné, 88%). Pour obtenir des renseignements sur les effets indésirables sur l’irinotécan en association avec le cetuximab, se reporter également à leurs résumés respectifs des caractéristiques du produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l’irinotécan en plus de ceux observés en capécitabine en monothérapie ou avec un groupe de fréquence plus élevé que la capécitabine en monothérapie sont les suivants: Très fréquents, tous les effets indésirables de grade: thrombose / embolie; Effets indésirables d’ordre général, tous grades confondus: réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Effets indésirables fréquents, de grade 3 et 4 : neutropénie fébrile. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine, se référer au produit résumé des caractéristiques de la capécitabine.

Les effets indésirables de grade 3 et 4 rapportés chez les patients traités par capécitabine en association avec l’irinotécan et le bevacizumab en plus de ceux observés en capécitabine en monothérapie ou avec un groupe de fréquence plus élevé comparé à la capécitabine en monothérapie comprennent: Effets indésirables courants de grade 3 et 4 réactions : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension et ischémie cardiaque / infarctus. Pour obtenir des informations complètes sur les effets indésirables de la capécitabine et du bevacizumab, se référer au résumé des caractéristiques du produit par capécitabine et bevacizumab.

L’hypertension de grade 3 était le principal risque important lié à l’adjonction du bevacizumab au bolus irinotécan / 5-FU / FA.

De plus, il y a eu une légère augmentation des effets indésirables de la chimiothérapie de grade 3/4 associés à la diarrhée et à la leucopénie avec ce régime comparativement aux patients recevant un bolus irinotécan / 5-FU / AF seul. Pour d’autres informations sur les effets indésirables en association avec le bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit par bevacizumab.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et l’AF pour le cancer colorectal métastatique. Les données d’innocuité des effets indésirables des études cliniques démontrent des effets indésirables NCI de grade 3 ou 4 très probablement observés dans le sang et les troubles du système lymphatique, des troubles gastro-intestinaux et des troubles cutanés et sous-cutanés.

Les réactions défavorables suivantes considérées comme possiblement ou probablement liées à l’administration d’irinotécan ont été rapportées chez 145 patients traités par irinotécan en association avec 5FU / AF toutes les 2 semaines selon la posologie recommandée de 180 mg / m 2 .

Effets indésirables rapportés avec l’irinotécan en association (180 mg / m 2 toutes les 2 semaines)

MedDRA System Organ Class

Catégorie de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Commun

Infection

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Thrombocytopénie, neutropénie, anémie

Commun

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Très commun

Syndrome cholinergique

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, vomissement, nausée

Commun

Douleur abdominale, constipation

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Augmentation des transaminases (ASTandALT), augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Inflammation muqueuse, asthénie

Commun

Pyrexie

Description des effets indésirables sélectionnés (traitement combiné)

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles évaluables, 3,9% présentaient une diarrhée sévère.

Une incidence plus faible de nausées et de vomissements sévères a été observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Une constipation relative à l’irinotécan et au lopéramide a été observée chez 3,4% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) chez 9,8% des patients. Parmi les cycles évaluables, 67,3% avaient un nombre de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules / mm 3, dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 . La récupération totale était généralement atteinte dans les 7-8 jours.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné la mort dans 1 cas.

Une anémie a été rapportée chez 97,2% des patients (2,1% d’hémoglobine <8 g / dl).

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm 3 ) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50 000 cellules / mm 3 ) n’a été observée.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été observé chez 1,4% des patients traités en association.

L’asthénie était sévère chez 6,2% des patients traités en association. La relation causale avec l’irinotécan n’a pas été clairement établie.

Une fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante est survenue chez 6,2% des patients traités en association.

Tests de laboratoire

Des augmentations transitoires des taux sériques (grades 1 et 2) d’ALT, de phosphatase alcaline AST ou de bilirubine ont été observées chez respectivement 15%, 11%, 11% et 10% des patients, en l’absence de métastases hépatiques progressives. Des augmentations transitoires de grade 3 ont été observées chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients, respectivement. Aucune élévation de grade 4 n’a été observée.

Des augmentations d’amylase et / ou de lipase ont été très rarement rapportées.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie, principalement liés à la diarrhée et aux vomissements, ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site web du système national de signalement des cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage ont été signalés à des doses allant jusqu’à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée, ce qui peut être fatal. Les effets indésirables les plus significatifs signalés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n’y a pas d’antidote connu pour Irinotecan Hydrochloride 20 mg / ml Concentré pour solution pour perfusion. Des soins de soutien maximaux devraient être instaurés pour prévenir la déshydratation due à la diarrhée et pour traiter toute complication infectieuse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XX19

Données expérimentales

L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Il s’agit d’un agent antinéoplasique qui agit comme un inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN-38, plus actif que l’irinotécan dans la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan contre plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines. L’inhibition de l’ADN topoisomérase I par l’irinotécan ou le SN-38 induit des lésions de l’ADN monocaténaire qui bloquent la fourche de réplication de l’ADN et sont responsables de la cytotoxicité. Cette activité cytotoxique a été trouvée dépendante du temps et était spécifique à la phase S.

In vitro , l’irinotécan et le SN-38 ne se sont pas révélés significativement reconnus par la MDP-glycoprotéine P et présentent des activités cytotoxiques contre les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l’irinotécan possède une large activité antitumorale in vivo contre les modèles tumoraux murins (P03 adénocarcinome canalaire pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16 / C, adénocarcinome du côlon C38 et C51) et contre les xénogreffes humaines (adénocarcinome du côlon Co4, adénocarcinome mammaire Mx-1, ST Adénocarcinomes gastriques -15 et SC-16). L’irinotécan est également actif contre les tumeurs exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémie P388 résistante à la vincristine et à la doxorubicine).

Outre l’activité antitumorale de l’irinotécan, l’effet pharmacologique le plus pertinent est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Donnée clinique

En traitement combiné pour le traitement de première intention du carcinome colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracil

Une étude de phase III a été réalisée chez 385 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant jamais été traités et traités soit toutes les deux semaines (voir rubrique 4.2), soit par schémas posologiques hebdomadaires. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l’administration d’irinotecan à 180 mg / m2 une fois toutes les 2 semaines est suivie d’une perfusion d’acide folinique (200 mg / m2 sur perfusion intraveineuse de 2 heures) et de 5-fluorouracile. (400 mg / m 2 en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m 2 pendant une perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l’acide folinique et le 5-fluorouracil sont administrés aux mêmes doses et horaires. Dans le schéma hebdomadaire, l’administration d’irinotécan à 80 mg / m 2 est suivie d’une perfusion d’acide folinique (500 mg / m 2 sur une perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5-fluorouracile (2300 mg / m 2 sur une Perfusion intraveineuse de 24 heures) sur 6 semaines.

Dans l’essai de combinaison thérapeutique avec les 2 schémas décrits ci-dessus, l’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients traités:

Régimes combinés

(n = 198)

Horaire hebdomadaire

(n = 50)

Tous les deux semaines

(n = 148)

Irinotécan + 5FU / FA

5FU / FA

Irinotécan + 5FU / FA

5FU / FA

Irinotécan + 5FU / FA

5FU / FA

Taux de réponse (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

valeur p

p <0,001

p = 0,045

p = 0,005

Temps médian à la progression (mois)

6.7

4,4

7.2

6.5

6.5

3,7

valeur p

p <0,001

NS

p = 0,001

Durée médiane de la réponse (mois)

9.3

8.8

8,9

6.7

9.3

9.5

valeur p

NS

p = 0,043

NS

Durée médiane de réponse et de stabilisation (mois)

8.6

6.2

8.3

6.7

8.5

5,6

valeur p

p <0,001

NS

p = 0,003

Délai médian avant l’échec du traitement (mois)

5.3

3.8

5.4

5.0

5.1

3,0

valeur p

p = 0,0014

NS

p <0,001

Survie médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

valeur p

p = 0,028

NS

p = 0,041

5FU: 5-fluorouracil

FA: acide folinique

NS: Non significatif

*: Selon l’analyse de la population du protocole

Dans le calendrier hebdomadaire, l’incidence de la diarrhée sévère était de 44,4% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU / FA et de 25,6% chez les patients traités par 5FU / FA seul. L’incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) était de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU / FA et chez 2,4% des patients traités par 5FU / FA seul.

De plus, le délai médian jusqu’à la détérioration définitive de l’état de performance était significativement plus long dans le groupe association irinotécan que dans le groupe 5FU / FA seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30. Le temps de la détérioration définitive s’est constamment produit plus tard dans les groupes irinotécan. L’évolution de l’état de santé global / qualité de vie était légèrement meilleure dans le groupe de combinaison irinotécan mais pas significative; montrant que l’efficacité de l’irinotécan en association pouvait être atteinte sans affecter la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab:

Un essai clinique de phase III, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif, a évalué le bevacizumab en association avec l’irinotécan / 5FU / FA en traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L’ajout de bevacizumab à l’association irinotécan / 5FU / FA a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis, y compris ceux définis par l’âge, le sexe, l’état de performance, l’emplacement de la tumeur primaire, le nombre d’organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé du bevacizumab des caractéristiques du produit. Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans le tableau ci-dessous.

AVF2107g

Bras 1

Irinotecan / 5FU / FA

placebo

Bras 2

Irinotecan / 5FU / FA

bevacizumab a

Nombre de patients

411

402

La survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance de 95%

14h29 – 16h00

18h46 – 24h18

Rapport de risque b

0.660

valeur p

0.00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6.2

10,6

Taux de dangerosité

0,54

valeur p

<0.0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

95% CI

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

valeur p

0,0036

Durée de la réponse

Temps médian (mois)

7.1

10,4

25-75 percentiles (mois)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a 5 mg / kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au bras de contrôle.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique a comparé l’association de cetuximab et d’irinotécan plus perfusion 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU / FA) (599 patients) à la même chimiothérapie seule (599 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS provenant de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 64%.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Population globale

KRAS population de type sauvage

Variable / statistique

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 599)

FOLFIRI

(N = 599)

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 172)

FOLFIRI

(N = 176)

ORR

% (IC de 95%)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

valeur p

0.0038

0.0025

PFS

Rapport de risque (IC 95%)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

valeur p

0.0479

0.0167

CI = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan + infusion 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = temps de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude randomisée contrôlée de phase III (CAIRO) soutiennent l’utilisation de capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement séquentiel (n = 410) ou un traitement combiné (n = 410). Le traitement séquentiel consistait en un traitement de première intention par capécitabine (1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours), un traitement par l’irinotécan de deuxième intention (350 mg / m 2 le jour 1) et une combinaison de capécitabine de troisième intention (1000 mg / m 2 fois par jour pendant 14 jours) avec de l’oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Le traitement combiné a consisté en un traitement de première intention de capécitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à de l’irinotécan (250 mg / m 2 le jour 1) (XELIRI) et de la capécitabine de deuxième intention (1000 mg / m 2 tous les jours pendant 14 jours) plus l’oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la médiane de survie sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95%, 5,1 -6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%, 7,0-8,3 mois) pour XELIRI (p = 0,0002).

Les données d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604) appuient l’utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan et le bevacizumab. traitement en ligne des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’un repos de 7 jours), irinotécan (200 mg / m 2 à 30 minutes perfusion le premier jour toutes les trois semaines) et de bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les trois semaines); un total de 118 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine associé à l’oxaliplatine plus bevacizumab: capécitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’un repos de 7 jours), oxaliplatine (130 mg / m 2 perfusion le jour 1 toutes les 3 semaines) et le bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) contre 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse global (réponse complète plus réponse partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) contre 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie pour le traitement de deuxième ligne du carcinome colorectal métastatique:

Les études cliniques de phase II / III ont été réalisées chez plus de 980 patients dans le schéma posologique toutes les 3 semaines avec un cancer colorectal métastatique ayant échoué à un traitement antérieur au 5-FU. L’efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients ayant une progression documentée du 5-FU à l’entrée dans l’étude.

Phase III

Irinotecan contre les soins de soutien

Irinotécan contre 5FU

Irinotecan

n = 183

Soins de soutien

n = 90

p valeurs

Irinotecan

n = 127

5FU

n = 129

p valeurs

Survie sans progression à 6 mois (%)

N / A

N / A

33,5 *

26,7

p = 0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2 *

13,8

p = 0,0001

44,8 *

32,4

p = 0,0351

Médiane de survie (Mois)

9.2 *

6.5

p = 0,0001

10,8 *

8.5

p = 0,0351

NA: Non Applicable

*: Différence statistiquement significative

Dans les études de phase II, réalisées sur 455 patients dans le schéma posologique de 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois était de 30% et la survie médiane était de 9 mois. Le délai médian de progression était de 18 semaines.

De plus, des études de phase II non comparatives ont été réalisées chez 304 patients traités par un schéma posologique hebdomadaire, à une dose de 125 mg / m 2 administrée par perfusion intraveineuse de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces études, le délai médian de progression était de 17 semaines et la médiane de survie de 10 mois. Un profil d’innocuité similaire a été observé dans le schéma de dosage hebdomadaire chez 193 patients à la dose initiale de 125 mg / m 2 , comparé au schéma posologique tous les 3 semaines. Le temps médian d’apparition de la première selle liquide était le 11e jour.

En association avec le cetuximab après échec d’un traitement cytotoxique incluant l’irinotécan:

L’efficacité de l’association de cetuximab et d’irinotécan a été étudiée dans deux études cliniques. Un total de 356 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant EGFR qui avaient récemment échoué à l’irinotécan-y compris la thérapie cytotoxique et qui avaient un statut de Karnofsky minimum de 60, mais dont la majorité avait un statut de performance de Karnofsky de ≥80 ont reçu le traitement combiné.

EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé la combinaison de cetuximab et d’irinotecan (218 patients) avec la monothérapie au cétuximab (111 patients).

IMCL CP02-9923: Cette étude en ouvert sur un seul bras a étudié le traitement combiné chez 138 patients.

Les données d’efficacité de ces études sont résumées ci-dessous:

Étude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Médian

95% CI

Médian

95% CI

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4.1

2,8, 4,3

8.6

7,6, 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15.2)

9,7, 22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2.6, 4.1

8.4

7.2, 10.3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7, 18,1

36 (32,4)

23,9, 42,0

1,5

1.4, 2.0

6,9

5,6, 9,1

CI = intervalle de confiance, DCR = taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou maladie stable pendant au moins 6 semaines), ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = temps de survie global, PFS = survie sans progression

L’efficacité de l’association du cetuximab avec l’irinotécan a été supérieure à celle de la monothérapie au cétuximab, en termes de taux de réponse objective (TRG), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (SSP). Dans l’étude randomisée, aucun effet sur la survie globale n’a été démontré (hazard ratio 0,91, p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L’intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (p. Ex., Leuconeutropénie et diarrhée) est liée à l’exposition (ASC) au médicament parent et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution des globules blancs et des neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs de l’ASC de l’irinotécan et du métabolite SN-38 en monothérapie.

Patients ayant une activité réduite de l’UGT1A1

L’uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est hautement polymorphe, ce qui entraîne des capacités métaboliques variables chez les individus. Une variante spécifique du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région du promoteur connue sous le nom de variant UGT1A1 * 28. Cette variante, et d’autres déficiences congénitales dans l’expression de UGT1A1 (tels que le syndrome de Crigler-Najjar et Gilbert), sont associées à une activité réduite de cette enzyme. Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (types 1 et 2) ou homozygotes pour l’allèle UGT1A1 * 28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après administration d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg / m 2 ). Une relation entre le génotype UGT1A1 et la survenue d’une diarrhée induite par l’irinotécan n’a pas été établie .

Les patients connus pour être homozygotes pour UGT1A1 * 28 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent être surveillés pour les toxicités hématologiques. Une dose initiale réduite d’irinotécan doit être envisagée chez les patients ayant déjà présenté une toxicité hématologique antérieure avec un traitement antérieur. La réduction exacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas été établie et toute modification de dose ultérieure doit être basée sur la tolérance du patient au traitement. (voir sections 4.2 et 4.4)

Il y a actuellement des données insuffisantes pour conclure sur l’utilité clinique du génotypage UGT1A1.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude de phase I chez 60 patients avec un schéma posologique d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes de 100 à 750 mg / m 2 toutes les trois semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 L / h / m 2 et le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) était de 157 L / m 2 . La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la deuxième phase de 2,5 heures et celle de la phase terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d’élimination biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 13,8 heures. À la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg / m 2 , les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’irinotécan et de SN-38 étaient de 7,7 μg / ml et de 56 ng / ml, respectivement, et la surface moyenne sous la courbe ( AUC) étaient respectivement de 34 μg.h / ml et 451 ng.h / ml. Une grande variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, traités selon différents schémas et à différentes doses dans des essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l’irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement à la dose administrée par CPT-11; leur pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles précédents et du calendrier d’administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l’irinotécan et du SN-38 était respectivement d’environ 65% et 95%.

Des études de bilan massique et de métabolisme avec un médicament marqué au 14 C ont montré que plus de 50% d’une irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, 33% dans les fèces principalement par la bile et 22% dans l’urine.

Deux voies métaboliques représentent chacune au moins 12% de la dose:

• L’hydrolyse par la carboxylestérase dans le métabolite actif SN-38, SN-38 est principalement éliminée par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d’irinotécan). La glucuronite SN-38 est probablement hydrolysée dans l’intestin.

• Cytochrome P450 3A oxydations dépendantes des enzymes entraînant l’ouverture du cycle pipéridine externe avec formation d’APC (dérivé de l’acide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé d’amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l’entité majeure dans le plasma, suivi par l’APC, le SN-38 glucuronide et le SN-38. Seul le SN-38 a une activité cytotoxique significative.

La clairance de l’irinotécan est diminuée d’environ 40% chez les patients atteints de bilirubinémie entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, une dose de 200 mg / m 2 d’ irinotécan conduit à une exposition plasmatique comparable à celle observée à 350 mg / m 2 chez les patients cancéreux présentant des paramètres hépatiques normaux.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que l’irinotécan et le SN-38 sont mutagènes in vitro dans le test d’aberration chromosomique des cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Cependant, il a été démontré qu’ils sont dépourvus de tout potentiel mutagène dans le test d’Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg / m 2 (soit moins de la moitié de la dose recommandée chez l’humain), aucune tumeur liée au traitement n’a été signalée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique et répétées avec l’irinotécan ont été menées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez les chiens, une diarrhée retardée associée à une atrophie et une nécrose focale de la muqueuse intestinale ont été rapportées. Une alopécie a également été observée chez le chien.

La gravité de ces effets était liée à la dose et réversible.

la reproduction

L’irinotécan était tératogène chez les rats et les lapins à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l’humain. Chez les rats, les chiots nés d’animaux traités présentant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été observé chez les chiots morphologiquement normaux. Chez les rates gravides, il y avait une diminution du poids placentaire et chez les descendants une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies du comportement

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 (voir également rubrique 4.2).

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation des flacons non ouverts est de 3 ans.

La solution d’irinotecan est physiquement et chimiquement stable avec des solutions pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (p / v) et solution de glucose à 5% (p / v)) jusqu’à 28 jours dans des contenants de LDPE ou de PVC à 5 ° C ou 25 ° C et à l’abri de la lumière. Exposée à la lumière, la stabilité physico-chimique a été démontrée jusqu’à 3 jours.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Pour 2 ml,

Le concentré pour solution pour perfusion est rempli dans un flacon en verre ambré de type I de 5 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et un joint en aluminium flip-off orange.

Pour 5 ml,

Le concentré pour solution pour perfusion est rempli dans un flacon en verre ambré de type I de 5 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et un sceau rouge en aluminium.

Pour 15 ml,

Le concentré pour solution pour perfusion est rempli dans un flacon en verre ambré de type I de 20 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et un joint en aluminium flip-off orange.

Pour 25 ml,

Le concentré pour solution pour perfusion est rempli dans un flacon en verre ambré de type I de 30 ml fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et un joint en aluminium flip-off orange.

Pack tailles:

2 ml

5 ml

15 ml

25 ml

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme avec d’autres agents antinéoplasiques, Irinotecan Injection doit être préparé et manipulé avec précaution. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu’une blouse de protection doivent être portés. S’il n’y a pas de chambre de protection, il faut utiliser une protection buccale et des lunettes de protection.

Si la solution d’Irinotecan ou la solution de perfusion doit entrer en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si la solution d’Irinotecan ou la solution de perfusion doit entrer en contact avec les muqueuses, laver immédiatement avec de l’eau.

Préparation pour l’administration par perfusion intraveineuse:

Comme avec tout autre médicament injectable, la solution d’irinotecan doit être préparée de manière aseptique (voir section 6.3).

Si un précipité est observé dans les flacons ou après dilution, le produit doit être jeté conformément aux procédures standard pour les agents cytotoxiques.

Extraire aseptiquement la quantité requise de solution d’Irinotecan du flacon avec une seringue calibrée et injecter dans un sac de perfusion de 250 ml ou une bouteille contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%. L’infusion doit ensuite être soigneusement mélangée par rotation manuelle.

Disposition:

Pour usage unique seulement.

Tous les matériaux utilisés pour la dilution et l’administration doivent être éliminés conformément aux procédures standard hospitalières applicables aux agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, chemin Pinner,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0443

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14/06/2016

10. Date de révision du texte

29/03/2018