Irbesartan hydrochlorothiazide actavis 300mg / 12.5mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg Comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé rose, biconvexe, de forme ovale, de 8,2 x 16,0 mm avec un H gravé d’un côté et I de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg Les comprimés pelliculés peuvent être pris une fois par jour, avec ou sans nourriture.

Une titration de la dose avec les composants individuels (par ex. Irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

Lorsque le changement direct cliniquement approprié de la monothérapie aux combinaisons fixes peut être envisagé:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 150 mg / 12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’hydrochlorothiazide ou l’irbésartan seul 150 mg;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg peut être administré chez des patients insuffisamment contrôlés par l’irbésartan 300 mg ou Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 150 mg / 12,5 mg;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 25 mg peut être administré chez des patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg.

Les doses supérieures à 300 mg d’irbésartan / 25 mg d’hydrochlorothiazide une fois par jour ne sont pas recommandées. Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

Insuffisance rénale : en raison du composant hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés n’est pas recommandé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). Les diurétiques en boucle sont préférés aux thiazides dans cette population. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine rénale est ≥ 30 ml / min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique : Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg. Comprimés pelliculés. N’est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la posologie de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Patients âgés : aucun ajustement posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique : Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg Comprimés pelliculés. n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

▪ Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à d’autres substances dérivées des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides)

▪ Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

▪ Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min)

▪ Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie

▪ Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase

L’utilisation concomitante de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension – Patients appauvris en volume : l’association irbésartan / HCT a rarement été associée à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autres facteurs de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients dont le volume et / ou l’appauvrissement en sodium sont diminués par un traitement diurétique énergique, une restriction du sel alimentaire, de la diarrhée ou des vomissements. De telles conditions devraient être corrigées avant d’initier la thérapie avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300mg / 12.5mg Comprimés enrobés par film.

Sténose de l’artère rénale – Hypertension rénale: augmentation du risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose de l’artère rénale sont traités par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Bien que cela ne soit pas documenté avec l’irbésartan / HCT, un effet similaire devrait être anticipé.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandée. Il n’y a pas d’expérience concernant l’administration d’irbésartan / HCT chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg Comprimés pelliculés. ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.3). Une azotémie associée à un diurétique thiazidique peut survenir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml / min. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min mais <60 ml / min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA): L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique: les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, car des altérations mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’y a pas d’expérience clinique avec l’irbésartan / HCT chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique: comme avec les autres vasodilatateurs, une précaution particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Aldostéronisme primaire: les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. n’est pas recommandé.

Effets métaboliques et endocriniens: le traitement thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires. Le diabète sucré latent peut se manifester pendant le traitement par thiazide.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées au traitement diurétique thiazidique; Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans l’irbésartan / HCT, aucun effet minime ou aucun effet n’a été signalé.

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement par thiazide.

Déséquilibre électrolytique: comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, la détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent causer un déséquilibre hydrique ou électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes précurseurs d’un déséquilibre hydrique ou électrolytique sont la sécheresse buccale, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l’agitation, les douleurs musculaires ou crampes, la fatigue musculaire, l’hypotension, l’oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements.

Bien qu’une hypokaliémie puisse se développer avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques, une thérapie concomitante avec l’irbésartan peut réduire l’hypokaliémie induite par un diurétique. Le risque d’hypokaliémie est plus élevé chez les patients présentant une cirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse rapide, chez les patients recevant une prise orale inadéquate d’électrolytes et chez les patients recevant un traitement concomitant par des corticostéroïdes ou de l’ACTH. Inversement, en raison de la composante irbesartan de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. une hyperkaliémie peut survenir, en particulier en présence d’insuffisance rénale et / ou d’insuffisance cardiaque, et de diabète sucré.

Une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque est recommandée. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments de potassium ou les substituts de sels contenant du potassium doivent être coadministrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 300 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. (voir la section 4.5).

Il n’y a aucune preuve que l’irbésartan réduirait ou préviendrait l’hyponatrémie induite par le diurétique. Le déficit en chlorure est généralement léger et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la preuve d’une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être interrompus avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Il a été démontré que les thiazides augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Lithium: l’association lithium / irbesartan / HCT n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage: l’ hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament pourrait produire un résultat analytique positif lors d’un test antidopage.

Général: chez les patients dont le tonus et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. Insuffisance cardiaque congestive sévère ou maladie rénale sous-jacente, y compris sténose artérielle rénale), traitement par inhibiteurs de l’angiotensine ou angiotensine Les antagonistes des récepteurs -II qui affectent ce système ont été associés à une hypotension aiguë, à une azotémie, à une oligurie, ou rarement à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec tout agent antihypertenseur, une diminution de la pression artérielle excessive chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cardiovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais sont plus probables chez les patients ayant de tels antécédents.

Une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une réadministration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse: Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé secondaire:

Les médicaments à base de sulfonamide ou les dérivés de sulfonamide peuvent provoquer une réaction idiosyncratique, entraînant une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Alors que l’hydrochlorothiazide est un sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’à présent avec l’hydrochlorothiazide. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une acuité visuelle réduite ou d’une douleur oculaire et se manifestent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision. Le traitement primaire consiste à interrompre la prise de médicaments aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent être nécessaires si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis peut être augmenté avec l’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan / 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés en toute sécurité avec d’autres antihypertenseurs, notamment des inhibiteurs calciques et des bêta-bloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à forte dose peut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques, à moins que la déplétion volémique ne soit corrigée en premier (voir rubrique 4.4).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l’irbésartan jusqu’à présent. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les thiazides, de sorte que le risque de toxicité du lithium pourrait être augmenté avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis. Par conséquent, l’association de lithium et d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Médicaments agissant sur le potassium : l’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorothiazide est atténué par l’effet d’épargne potassique de l’irbésartan. Cependant, cet effet de l’hydrochlorothiazide sur le potassium sérique devrait être potentialisé par d’autres médicaments associés à la perte de potassium et à l’hypokaliémie (p. Ex. Autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique). Inversement, sur la base de l’expérience avec d’autres médicaments qui émoussent le système rénine angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux sériques de potassium ) peut entraîner une augmentation du potassium sérique. Une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque est recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectés par des perturbations du potassium sérique : une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis est administré avec des médicaments affectés par des perturbations sériques du potassium (par exemple glycosides digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3g / jour) et AINS non sélectifs), atténuation de l’antihypertenseur l’effet peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’ECA, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Informations supplémentaires sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas affectée par l’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par la glucuronidation. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique significative n’a été observée lorsque l’irbésartan a été co-administré avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas été modifiée par l’administration concomitante d’irbésartan.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Informations complémentaires sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : lorsqu’ils sont administrés simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool: une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir;

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insulines): un ajustement posologique du médicament antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4);

Résines de colestyramine et de colestipol: l’ absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après l’administration de ces résines;

Corticostéroïdes, ACTH: la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie, peut être augmentée;

Digitales glycosides: l’hypokaliémie induite par les thiazides ou l’hypomagnésémie favorisent l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4);

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients;

Amines pressives (par exemple noradrénaline): l’effet des amines pressives peut être diminué, mais pas suffisamment pour empêcher leur utilisation;

Dé relaxants musculaires squelettiques non dépolarisants (par exemple tubocurarine): l’effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide;

Médicaments Antigout: des adaptations posologiques des médicaments antigoutts peuvent être nécessaires car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. L’augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. La co administration de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol;

Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en raison d’une diminution de l’excrétion. Si des suppléments de calcium ou des médicaments permettant d’économiser le calcium (p. Ex., Vitamine D) doivent être prescrits, les taux de calcium sérique doivent être surveillés et la dose de calcium ajustée en conséquence;

Carbamazépine: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été associée au risque d’hypnoatrémie symptomatique. Les électrolytes doivent être surveillés pendant l’utilisation concomitante. Si possible, une autre classe de diurétiques devrait être utilisée;

Autres interactions: l’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être favorisé par les thiazides. Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, beperiden) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique en diminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidange de l’estomac. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables causés par l’amantadine. Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale de médicaments cytotoxiques (p. Ex. Cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII):

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L’exposition au traitement par ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une fœtotoxicité humaine (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorthiazide:

L’expérience avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, la perturbation de l’équilibre électrolytique et la thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’hypertension essentielle chez la femme enceinte, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Puisque Irbesartan Hydrochlorothiazide contient de l’hydrochlorozide, il n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse. Un passage à un traitement alternatif approprié doit être effectué avant une grossesse planifiée.

Lactation

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII):

En raison de l’absence d’information sur l’utilisation d’Irbesartan pendant l’allaitement, l’irbésartan n’est pas recommandé et il est préférable de recourir à d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

On ignore si l’irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l’irbésartan ou de ses métabolites dans le lait (pour plus de détails, voir 5.3).

Hydrochlorthiazide:

L’hydrochlorthiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques à fortes doses causant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation d’hydrochlorthiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Si l’hydrochlorthiazide est utilisé pendant l’allaitement, les doses doivent être aussi basses que possible.

La fertilité

L’irbésartan n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités et de leur progéniture jusqu’au niveau de la dose induisant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Sur la base de ses propriétés pharmacodynamiques, l’irbésartan / HCT est peu susceptible d’affecter cette capacité. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement pendant le traitement de l’hypertension.

4.8 Effets indésirables

Irbesartan / hydrochlorothiazide combinaison:

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses doses d’irbésartan / hydrochlorothiazide (plage: 37,5 mg / 6,25 mg à 300 mg / 25 mg) dans des essais contrôlés contre placebo, 29,5% des patients ont présenté des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les vertiges (5,6%), la fatigue (4,9%), les nausées / vomissements (1,8%) et les mictions anormales (1,4%). En outre, des augmentations de l’azote uréique sanguin (BUN) (2,3%), de la créatine kinase (1,7%) et de la créatinine (1,1%) ont également été fréquemment observées dans les essais.

Le Tableau 1 donne les effets indésirables observés lors de la déclaration spontanée et dans les essais contrôlés contre placebo.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions défavorables dans les essais contrôlés par placebo et les rapports spontanés *

Troubles du système immunitaire:

Pas connu

Cas de réactions d’hypersensibilité telles que angioedème, éruption cutanée, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

hyperkaliémie

Troubles du système nerveux:

Commun:

Rare:

Pas connu:

vertiges

vertiges orthostatiques

mal de tête

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Pas connu:

acouphène

Troubles cardiaques:

Rare:

syncope, hypotension, tachycardie, oedemacough

Troubles vasculaires

Rare:

rinçage

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Pas connu:

la toux

Problèmes gastro-intestinaux:

Commun:

Rare:

Pas connu:

nausées Vomissements

la diarrhée

dyspepsie, dysgueusie

Troubles hépatobiliaires:

Rare

Pas connu:

jaunisse

hépatite, fonction hépatique anormale

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Rare:

Pas connu:

extrémité gonflante

arthralgie, myalgie

Troubles rénaux et urinaires:

Commun:

Pas connu:

miction anormale

altération de la fonction rénale, y compris des cas isolés d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir rubrique 4.4)

Système reproducteur et troubles mammaires:

Rare:

dysfonction sexuelle, changements de libido

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun:

fatigue

Enquêtes

Commun:

Rare:

augmentation de l’azote uréique sanguin (UAN), de la créatinine et de la créatinine kinase

diminue dans le potassium sérique et le dysfonctionnement de sodiumsexual, les changements de libido

* La fréquence pour les réactions défavorables détectées par les rapports spontanés est décrite comme “non connue”

Informations supplémentaires sur les composants individuels: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour le produit combiné, d’autres effets indésirables précédemment rapportés avec l’un des composants individuels peuvent être des effets indésirables potentiels avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 150 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous détaillent les effets indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Actavis 150 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’ irbésartan seul

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Rare:

douleur de poitrine

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu:

thrombocytopénie

Tableau 3: Effets indésirables (indépendamment de la relation avec le médicament) rapportés avec l’utilisation de l’ hydrochlorothiazide seul

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Pas connu:

anémie aplasique, dépression de la moelle osseuse, neutropénie / agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie

Troubles psychiatriques:

Pas connu:

dépression, troubles du sommeil

Troubles du système nerveux:

Pas connu:

vertiges, paresthésies, vertiges, agitation

Troubles oculaires:

Pas connu:

vision floue transitoire, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé secondaire

Troubles cardiaques:

Pas connu:

vision trouble arythmie cardiaque, xanthopsia

Troubles vasculaires

Pas connu:

hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Pas connu:

détresse respiratoire (y compris pneumonie et œdème pulmonaire)

Problèmes gastro-intestinaux:

Pas connu:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit

Troubles hépatobiliaires:

Pas connu:

ictère (ictère cholestatique intrahépatique)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Pas connu:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), réactions cutanées de type lupus érythémateux cutané, réactivation du lupus érythémateux cutané, réactions de photosensibilité, éruption cutanée, urticaire

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Pas connu:

faiblesse, spasme musculaire

Troubles rénaux et urinaires:

Pas connu:

néphrite interstitielle, dysfonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Pas connu:

fièvre

Enquêtes

Pas connu:

déséquilibre électrolytique (y compris hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides

Les effets indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (en particulier les troubles électrolytiques) peuvent augmenter lors du titrage de l’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par l’irbésartan / HCT. Le patient doit être étroitement surveillé, et le traitement doit être symptomatique et de soutien. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements et / ou un lavage gastrique. Le charbon actif peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés fréquemment. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal, avec un remplacement rapide du volume et du volume.

Les manifestations les plus probables de l’overdose d’irbesartan devraient être l’hypotension et la tachycardie; une bradycardie peut également survenir.

Un surdosage avec l’hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les signes et les symptômes les plus communs de surdosage sont la nausée et la somnolence. L’hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et / ou accentuer les arythmies cardiaques associées à l’utilisation concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques

Code ATC: C09DA04.

Irbesartan / HCT est une combinaison d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. La combinaison de ces ingrédients a un effet antihypertenseur additif, en réduisant la pression artérielle à un degré plus élevé que l’un ou l’autre composant seul.

L’irbésartan est un antagoniste sélectif actif des récepteurs de l’angiotensine II (sous-type AT 1 ) actif par voie orale. Il devrait bloquer toutes les actions de l’angiotensine-II médiée par le récepteur AT 1 , quelle que soit la source ou la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT 1 ) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II, ainsi qu’une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone. Les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés par l’irbésartan seul aux doses recommandées chez les patients ne présentant pas de risque de déséquilibre électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas l’ACE (kininase-II), une enzyme qui génère l’angiotensine-II et dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. Irbesartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour son activité.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas entièrement connu. Les thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de la perte urinaire de potassium et de bicarbonate et une diminution du potassium sérique. Probablement par blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, la co-administration de l’irbésartan tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Avec l’hydrochlorothiazide, l’apparition de la diurèse se produit dans les 2 heures, et l’effet maximal se produit à environ 4 heures, tandis que l’action persiste pendant environ 6-12 heures.

La combinaison de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan entraîne une réduction de la pression artérielle liée à la dose dans toutes les plages de doses thérapeutiques. L’ajout de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan une fois par jour chez des patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan seul a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle diastolique corrigée par placebo au creux (24 heures après l’administration) de 6,1 mmHg. La combinaison de 300 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné des réductions systoliques / diastoliques totales sous placebo allant jusqu’à 13,6 / 11,5 mm Hg.

Des données cliniques limitées (7 patients sur 22) suggèrent que les patients non contrôlés par l’association 300 mg / 12,5 mg peuvent répondre à une dose de 300 mg / 25 mg. Chez ces patients, un effet d’abaissement de la pression artérielle a été observé à la fois pour la tension artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg, respectivement).

Une administration quotidienne de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique / diastolique moyenne ajustée au placebo (24 heures après l’administration) de 12,9 / 6,9 mm Hg chez les patients atteints d’hypertension légère à modérée. Les effets de pic se sont produits à 3-6 heures. Lorsqu’on a évalué la pression artérielle ambulatoire, l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide une fois par jour a entraîné une réduction constante de la tension artérielle pendant 24 heures avec des réductions systoliques / diastoliques sous placebo de 15,8 / 10,0 mm Hg. Mesurées par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle, les effets résiduels de l’association irbésartan / hydrochlorothiazide 150 mg / 12,5 mg étaient de 100%. Les creux aux effets maximaux mesurés par le brassard lors des visites au cabinet étaient respectivement de 68% et 76% pour l’irbésartan / hydrochlorothiazide 150 mg / 12,5 mg et l’irbésartan / hydrochlorothiazide 300 mg / 12,5 mg. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans abaissement excessif de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec un abaissement sûr et efficace de la pression artérielle au cours de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients insuffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide seul à 25 mg, l’ajout d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne systolique / diastolique sous placebo soustraite de 11,1 / 7,2 mm Hg.

L’effet hypotenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide est apparent après la première dose et sensiblement présent en l’espace de 1 à 2 semaines, l’effet maximal se produisant de 6 à 8 semaines. Dans les études de suivi à long terme, l’effet de l’irbésartan / hydrochlorothiazide a été maintenu pendant plus d’un an. Bien que n’étant pas spécifiquement étudié avec l’irbésartan / hydrochlorothiazide, l’hypertension rebond n’a été observée ni avec l’irbésartan ni avec l’hydrochlorothiazide.

L’effet de l’association de l’irbesartan et de l’hydrochlorothiazide sur la morbidité et la mortalité n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Il n’y a pas de différence en réponse à l’irbésartan / hydrochlorothiazide, quel que soit l’âge ou le sexe. Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs ont nettement moins de réponse à l’irbésartan en monothérapie. Lorsque l’irbésartan est administré en concomitance avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

L’efficacité et la tolérance de l’irbésartan / hydrochlorothiazide comme traitement initial de l’hypertension sévère (définie comme étant ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, à double insu, à contrôle actif, de 8 semaines, à bras parallèles. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2: 1 irbésartan / hydrochlorothiazide 150 mg / 12,5 mg ou irbésartan 150 mg et systématiquement titré de force (avant d’évaluer la réponse à la dose inférieure) après une semaine à irbésartan / hydrochlorothiazide 300 mg / 25 mg ou irbésartan 300 mg, respectivement.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% avaient ≥ 65 ans et seulement 2% avaient ≥ 75 ans. Douze pour cent (12%) des patients étaient diabétiques, 34% étaient hyperlipidémiques et l’affection cardiovasculaire la plus fréquente était une angine de poitrine stable chez 3,5% des participants.

L’objectif principal de cette étude était de comparer la proportion de patients dont le SeDBP était contrôlé (SeDBP <90 mmHg) à la semaine 5 du traitement. Quarante-sept pour cent (47,2%) des patients de l’association ont obtenu un taux de SeDBP <90 mmHg comparé à 33,2% des patients sous irbesartan (p = 0,0005). La pression artérielle initiale moyenne était d’environ 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et les diminutions de SeSBP / SeDBP à cinq semaines étaient respectivement de 30,8 / 24,0 mmHg et 21,1 / 19,3 mmHg pour l’irbésartan / hydrochlorothiazide et l’irbésartan (p <0,0001).

Les types et les incidences des événements indésirables signalés chez les patients traités avec l’association étaient similaires au profil d’effets indésirables pour les patients sous monothérapie. Au cours de la période de traitement de 8 semaines, aucun cas de syncope n’a été signalé dans les deux groupes de traitement. Il y avait 0,6% et 0% des patients avec hypotension et 2,8% et 3,1% des patients avec des vertiges comme effets indésirables rapportés dans les groupes en association et en monothérapie, respectivement.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et d’irbesartan n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre de ces médicaments.

L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des agents actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour leur activité. Après administration orale d’irbésartan / hydrochlorothiazide, la biodisponibilité orale absolue est de 60-80% et de 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide, respectivement. La nourriture n’affecte pas la biodisponibilité de l’irbésartan / hydrochlorothiazide. La concentration plasmatique maximale est atteinte 1,5 à 2 heures après l’administration orale d’irbésartan et de 1 à 2,5 heures pour l’hydrochlorothiazide.

La liaison de l’irbesartan aux protéines plasmatiques est d’environ 96%, avec une liaison négligeable aux composants sanguins cellulaires. Le volume de distribution de l’irbesartan est de 53 à 93 litres. L’hydrochlorothiazide est lié à 68% de protéines dans le plasma et son volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l / kg.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose pour des doses comprises entre 10 et 600 mg. Une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale à des doses supérieures à 600 mg a été observée; le mécanisme pour cela est inconnu. La clairance corporelle et rénale totale est de 157-176 et 3,0-3,5 ml / min, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale de l’irbésartan est de 11 à 15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 3 jours suivant l’instauration d’un schéma posologique uniquotidien. Une accumulation limitée d’irbésartan (<20%) est observée dans le plasma après administration répétée une fois par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques un peu plus élevées d’irbésartan ont été observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y avait pas de différence dans la demi-vie et l’accumulation de l’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de l’irbésartan étaient également un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. La demi-vie plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide se situe entre 5 et 15 heures.

Après l’administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante est attribuable à l’irbesartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le foie via la conjugaison et l’oxydation du glucuronide. Le principal métabolite circulant est l’irbésartan glucuronide (environ 6%). Des études in vitro indiquent que l’irbésartan est principalement oxydé par l’enzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par les voies biliaires et rénales. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, environ 20% de la radioactivité est récupérée dans l’urine et le reste dans les fèces. Moins de 2% de la dose est excrétée dans l’urine sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par les reins. Au moins 61% de la dose orale est éliminée inchangée dans les 24 heures. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénale: chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés, les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas altérés de manière significative. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min, la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorothiazide a augmenté jusqu’à 21 heures.

Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une cirrhose légère à modérée, les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement altérés. Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan / hydrochlorothiazide : la toxicité potentielle de l’association irbésartan / hydrochlorothiazide après administration orale a été évaluée chez des rats et des macaques dans des études allant jusqu’à 6 mois. Aucune observation toxicologique pertinente pour l’usage thérapeutique humain n’a été observée. Les changements suivants, observés chez les rats et les macaques recevant l’association irbésartan / hydrochlorothiazide à 10/10 et 90/90 mg / kg / jour, ont également été observés avec l’un des deux médicaments et / ou étaient secondaires à des baisses de la pression artérielle (aucune interaction toxicologique significative n’a été observée):

▪ des modifications rénales, caractérisées par de légères augmentations de l’urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie / hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire, qui sont une conséquence directe de l’interaction de l’irbésartan avec le système rénine-angiotensine;

▪ légères diminutions des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);

▪ une décoloration de l’estomac, des ulcères et une nécrose focale de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats dans une étude de toxicité de 6 mois: irbésartan 90 mg / kg / jour, hydrochlorothiazide 90 mg / kg / jour et irbésartan / hydrochlorothiazide 10/10 mg / kg / journée. Ces lésions n’ont pas été observées chez les macaques;

▪ une diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide et une prévention partielle lorsque l’hydrochlorothiazide est associé à l’irbésartan.

La plupart des effets susmentionnés semblent être dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan (inhibition de la libération de rénine induite par l’angiotensine II, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et se produisent également avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces résultats semblent n’avoir aucun rapport avec l’utilisation de doses thérapeutiques d’irbésartan / hydrochlorothiazide chez l’humain.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ayant reçu de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en association à des doses produisant une toxicité maternelle. Les effets de l’association irbésartan / hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études animales, car il n’y a aucune preuve d’effet indésirable sur la fertilité chez les animaux ou les humains avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide lorsqu’ils sont administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans les études animales lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont également été observés avec des doses plus faibles de cet autre antagoniste de l’angiotensine-II lorsqu’il est administré en association avec l’hydrochlorothiazide.

Il n’y avait aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association irbésartan / hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en association n’a pas été évalué dans des études sur des animaux.

Irbésartan: aucune toxicité systémique ou d’organe cible anormale n’a été mise en évidence à des doses cliniquement pertinentes. Dans des études d’innocuité non cliniques, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 100 mg / kg / jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres globulaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). À des doses très élevées (≥ 500 mg / kg / jour), des modifications dégénératives des reins (néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) ont été induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. considéré comme secondaire aux effets hypotenseurs du médicament qui ont entraîné une diminution de la perfusion rénale. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie / hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez les rats ≥ 90 mg / kg / jour, chez les macaques ≥ 10 mg / kg / jour). Tous ces changements ont été considérés comme étant causés par l’action pharmacologique de l’irbésartan. Pour les doses thérapeutiques d’irbésartan chez l’homme, l’hyperplasie / hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente. Aucune évidence de mutagénicité, de clastogénicité ou de cancérogénicité n’a été mise en évidence. La fertilité et la performance reproductrice n’ont pas été altérées dans les études de rats mâles et femelles, même à des doses orales d’irbesartan entraînant une toxicité parentale (de 50 à 650 mg / kg / jour). la dose la plus élevée. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d’implants ou de fœtus vivants n’a été observé. Irbesartan n’a pas affecté le développement de la survie, ou des reproductions de la progéniture. Des études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté chez le fœtus de rat et de lapin. L’irbésartan est excrété dans le lait des rates en lactation.

Des études chez l’animal avec l’irbésartan ont montré des effets toxiques transitoires (augmentation de la cavitation pelvienne rénale, hydratation ou œdème sous-cutané) chez les fœtus de rats, qui ont été résolus après la naissance. Chez les lapins, un avortement ou une résorption précoce ont été observés à des doses entraînant une toxicité maternelle importante, y compris la mortalité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin.

Hydrochlorothiazide : Bien que des preuves équivoques d’un effet génotoxique ou cancérogène aient été trouvées dans certains modèles expérimentaux, l’expérience humaine extensive avec l’hydrochlorothiazide n’a pas montré d’association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Mannitol (E-421)

Povidone (K29-32 ou équivalent)

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Film-coat

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E-171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E-172)

Oxyde de fer rouge (E-172)

Oxyde de fer noir (E-172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Emballage blister Al / PVDC / PVC: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

Récipients de comprimés de HDPE avec dessiccant: Ce médicament ne nécessite aucune condition spéciale de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Emballage sous blister Al / PVDC / PVC et récipient pour tablette HDPE avec dessicant:

Blister: 14, 28, 30, 56, 60, 98 et 100 comprimés pelliculés

Contenant: 100, 250 et 500 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78,

220 Hafnarfjordur

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0266

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation -19 novembre 2010

Date de renouvellement – 17 novembre 2016

10. Date de révision du texte

27 novembre 2017

11 DOSIMETRIE

LE CAS ÉCHÉANT

12 INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

LE CAS ÉCHÉANT