Invega 6 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

INVEGA 3 mg comprimés à libération prolongée

INVEGA 6 mg comprimés à libération prolongée

INVEGA 9 mg comprimés à libération prolongée

INVEGA 12 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 3 mg de palipéridone.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 6 mg de palipéridone.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 9 mg de palipéridone.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 12 mg de palipéridone.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé de 3 mg contient 13,2 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

Comprimés blancs en forme de capsule Trilayer de 11 mm de longueur et 5 mm de diamètre imprimés avec “PAL 3”

Comprimés beige en forme de capsule Trilayer de 11 mm de longueur et de 5 mm de diamètre imprimés avec “PAL 6”

Comprimés roses en forme de capsule Trilayer de 11 mm de longueur et de 5 mm de diamètre imprimés avec “PAL 9”

Comprimés jaunes en forme de capsule Trilayer de 11 mm de longueur et de 5 mm de diamètre imprimés avec “PAL 12”

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

INVEGA est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

INVEGA est indiqué pour le traitement du trouble schizo-affectif chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Schizophrénie (adultes)

La dose recommandée d’INVEGA pour le traitement de la schizophrénie chez l’adulte est de 6 mg une fois par jour, administrée le matin. La titration initiale de la dose n’est pas requise. Certains patients peuvent bénéficier de doses plus faibles ou plus élevées dans la plage recommandée de 3 mg à 12 mg une fois par jour. L’ajustement posologique, s’il est indiqué, ne devrait avoir lieu qu’après réévaluation clinique. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, des augmentations de 3 mg / jour sont recommandées et devraient généralement se produire à des intervalles de plus de 5 jours.

Trouble schizo-affectif (adultes)

La dose recommandée d’INVEGA pour le traitement du trouble schizo-affectif chez l’adulte est de 6 mg une fois par jour, administrée le matin. La titration initiale de la dose n’est pas requise. Certains patients peuvent bénéficier de doses plus élevées dans la gamme recommandée de 6 mg à 12 mg une fois par jour. L’ajustement posologique, s’il est indiqué, ne devrait avoir lieu qu’après réévaluation clinique. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, des augmentations de 3 mg / jour sont recommandées et devraient généralement se produire à des intervalles de plus de 4 jours.

Passer à d’autres médicaments antipsychotiques

Il n’y a pas de données collectées systématiquement pour adresser spécifiquement les patients qui passent d’INVEGA à d’autres médicaments antipsychotiques. En raison de profils pharmacodynamiques et pharmacocinétiques différents parmi les médicaments antipsychotiques, la supervision par un clinicien est nécessaire lorsque le passage à un autre produit antipsychotique est considéré comme médicalement approprié.

Personnes âgées

Les recommandations posologiques pour les patients âgés ayant une fonction rénale normale (≥ 80 ml / min) sont les mêmes que pour les adultes ayant une fonction rénale normale. Cependant, comme la fonction rénale peut être diminuée chez les patients âgés, des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en fonction de leur fonction rénale (voir Insuffisance rénale ci-dessous). INVEGA doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d’AVC (voir rubrique 4.4). L’innocuité et l’efficacité d’INVEGA chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’un trouble schizo-affectif n’ont pas été étudiées.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Comme INVEGA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la prudence est recommandée chez ces patients.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 50 à <80 ml / min), la dose initiale recommandée est de 3 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 6 mg une fois par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≥ 10 à <50 ml / min), la dose initiale recommandée d’INVEGA est de 3 mg tous les deux jours, pouvant être augmentée à 3 mg une fois par jour après réévaluation clinique. Comme INVEGA n’a pas été étudié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min, l’utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

Population pédiatrique

Schizophrénie: La dose initiale recommandée d’INVEGA pour le traitement de la schizophrénie chez les adolescents de 15 ans et plus est de 3 mg une fois par jour, administrée le matin.

Adolescents pesant <51 kg: la dose quotidienne maximale recommandée d’INVEGA est de 6 mg.

Adolescents pesant ≥ 51 kg: la dose quotidienne maximale recommandée d’INVEGA est de 12 mg.

L’ajustement posologique, s’il est indiqué, ne devrait avoir lieu qu’après réévaluation clinique en fonction des besoins individuels du patient. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, des augmentations de 3 mg / jour sont recommandées et devraient généralement survenir à des intervalles de 5 jours ou plus. L’innocuité et l’efficacité d’INVEGA dans le traitement de la schizophrénie chez les adolescents âgés de 12 à 14 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite. Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’INVEGA chez les enfants de moins de 12 ans.

Trouble schizo-affectif: L’innocuité et l’efficacité d’INVEGA dans le traitement du trouble schizo-affectif chez les patients âgés de 12 à 17 ans n’ont pas été étudiées ou établies. Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’INVEGA chez les enfants de moins de 12 ans.

D’autres populations spéciales

Aucun ajustement de la dose d’INVEGA n’est recommandé en fonction du sexe, de la race ou de l’usage du tabac.

Méthode d’administration

INVEGA est destiné à l’administration orale. Il doit être avalé entier avec du liquide et ne doit pas être mâché, divisé ou écrasé. La substance active est contenue dans une enveloppe non résorbable conçue pour libérer la substance active à une vitesse contrôlée. L’enveloppe de la tablette, ainsi que les composants de base insolubles, sont éliminés du corps; les patients ne devraient pas être concernés s’ils remarquent parfois dans leurs selles quelque chose qui ressemble à une tablette.

L’administration d’INVEGA doit être standardisée par rapport à l’apport alimentaire (voir rubrique 5.2). Le patient doit être avisé de toujours prendre INVEGA à jeun ou de toujours le prendre avec le petit-déjeuner et de ne pas alterner entre l’administration à jeun ou à l’état d’alimentation.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, la rispéridone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients présentant un trouble schizo-affectif traité par la palipéridone doivent faire l’objet d’un suivi attentif afin de détecter un éventuel passage des symptômes maniaques aux symptômes dépressifs.

Intervalle QT

Des précautions doivent être prises lorsque INVEGA est prescrit chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ainsi que lors d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT.

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et des taux sériques élevés de créatine phosphokinase, a été signalé avec la palipéridone. Des signes cliniques supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou des symptômes indicatifs de SMN, tous les antipsychotiques, y compris INVEGA, doivent être arrêtés.

Dyskinésie tardive

Des médicaments ayant des propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été associés à l’induction d’une dyskinésie tardive caractérisée par des mouvements rythmiques involontaires, principalement de la langue et / ou du visage. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques, y compris INVEGA, doit être envisagé.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose ont été rapportés avec des antipsychotiques, y compris INVEGA. Une agranulocytose a été très rarement rapportée (<1/10 000 patients) lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients ayant des antécédents de numération leucocytaire (WBC) cliniquement significative ou une leucopénie / neutropénie induite par un médicament doivent être surveillés au cours des premiers mois de traitement et l’arrêt du traitement par INVEGA doit être considéré comme le premier signe d’un déclin cliniquement significatif en WBC en l’absence d’autres facteurs causatifs. Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter la présence de fièvre ou d’autres symptômes ou signes d’infection et doivent être traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1 X 10 9 / L) doivent interrompre le traitement par INVEGA et subir un suivi du nombre de leucocytes jusqu’à la guérison.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, un diabète sucré et une exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par palipéridone. Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association avec l’acidocétose a été rapportée très rarement et rarement avec le coma diabétique. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités avec un antipsychotique atypique, y compris INVEGA, doivent être surveillés pour les symptômes d’hyperglycémie (tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse) et les patients diabétiques doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle glycémique.

Gain de poids

Une prise de poids significative a été rapportée avec l’utilisation d’INVEGA. Le poids devrait être surveillé régulièrement.

Hyperprolactinémie

Des études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. Bien qu’aucune association claire avec l’administration d’antipsychotiques n’ait été démontrée jusqu’à présent dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents médicaux pertinents. La palipéridone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant d’éventuelles tumeurs dépendantes de la prolactine.

Hypotension orthostatique

La palipéridone peut induire une hypotension orthostatique chez certains patients en raison de son activité alpha-bloquante.

Sur la base des données regroupées des trois essais contrôlés par placebo de 6 semaines à dose fixe avec INVEGA (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique a été rapportée par 2,5% des sujets traités par INVEGA contre 0,8% des sujets traités avec un placebo. INVEGA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou des conditions prédisposant l’hypotension (p. Ex. Déshydratation et hypovolémie).

Saisies

INVEGA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres conditions susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène.

Potentiel d’obstruction gastro-intestinale

Comme le comprimé d’INVEGA est indéformable et ne change pas sensiblement de forme dans le tractus gastro-intestinal, INVEGA ne doit généralement pas être administré aux patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène) ou aux patients dysphagiques ou ayant des difficultés importantes à avaler des comprimés. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des sténoses connues en association avec l’ingestion de médicaments dans des formulations à libération contrôlée non déformables. En raison de la conception à libération contrôlée de la forme posologique, INVEGA ne doit être utilisé que chez les patients capables d’avaler le comprimé en entier.

Conditions avec diminution du temps de transit gastro-intestinal

Des conditions conduisant à un temps de transit gastro-intestinal plus court, par exemple des maladies associées à une diarrhée chronique sévère, peuvent entraîner une absorption réduite de la palipéridone.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de palipéridone sont augmentées chez les patients atteints d’insuffisance rénale et, par conséquent, un ajustement posologique peut être nécessaire chez certains patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min. La palipéridone ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La prudence est recommandée si la palipéridone est utilisée chez ces patients.

Patients âgés atteints de démence

INVEGA n’a pas été étudié chez des patients âgés atteints de démence. L’expérience de la rispéridone est considérée comme valable également pour la palipéridone.

Mortalité globale

Dans une méta-analyse de 17 essais cliniques contrôlés, les patients âgés atteints de démence traités avec d’autres antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l’aripiprazole, l’olanzapine et la quétiapine présentaient un risque accru de mortalité par rapport au placebo. Parmi ceux traités avec la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% pour le placebo.

Réactions indésirables cérébrovasculaires

On a observé un risque d’effets indésirables cérébrovasculaires environ trois fois plus élevé dans le cadre d’essais cliniques randomisés contre placebo menés chez des patients atteints de démence avec certains antipsychotiques atypiques, notamment la rispéridone, l’aripiprazole et l’olanzapine. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. INVEGA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d’AVC.

La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy

Les médecins devraient peser les risques par rapport aux avantages lorsqu’ils prescrivent INVEGA à des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy (DLB) car les deux groupes peuvent présenter un risque accru de syndrome malin des neuroleptiques et une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Manifestation de cette sensibilité accrue peut inclure la confusion, l’obtundation, l’instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Priapisme

Des médicaments antipsychotiques (y compris la rispéridone) avec des effets bloquants α-adrénergiques ont été signalés comme induisant le priapisme. Au cours de la surveillance post-commercialisation, un priapisme a également été rapporté avec la palipéridone, qui est le métabolite actif de la rispéridone. Les patients doivent être informés pour obtenir des soins médicaux d’urgence dans le cas où le priapisme n’a pas été résolu dans les 3-4 heures.

Régulation de la température du corps

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle a été attribuée aux médicaments antipsychotiques. Une attention particulière est recommandée lors de la prescription d’INVEGA à des patients susceptibles de souffrir d’une élévation de la température corporelle, ex.: Faire de l’exercice, s’exposer à une chaleur extrême, prendre des médicaments anticholinergiques ou être déshydraté.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par INVEGA et des mesures préventives doivent être prises.

Effet anti-émétique

Un effet antiémétique a été observé dans les études précliniques avec la palipéridone. Cet effet, s’il survient chez l’homme, peut masquer les signes et les symptômes du surdosage avec certains médicaments ou des conditions telles que l’obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur cérébrale.

Population pédiatrique

L’effet sédatif d’INVEGA doit être étroitement surveillé dans cette population. Un changement dans le temps d’administration d’INVEGA peut améliorer l’impact de la sédation sur le patient.

En raison des effets potentiels d’une hyperprolactinémie prolongée sur la croissance et la maturation sexuelle chez les adolescents, une évaluation clinique régulière du statut endocrinien devrait être envisagée, notamment des mesures de taille, de poids, de maturation sexuelle, de surveillance du fonctionnement menstruel et d’autres effets potentiels sur la prolactine.

Pendant le traitement par INVEGA, un examen régulier des symptômes extrapyramidaux et d’autres troubles du mouvement doit également être effectué.

Pour les recommandations posologiques spécifiques dans la population pédiatrique, voir rubrique 4.2.

Syndrome de l’iris disopératoire peropératoire

On a observé un syndrome de l’iris périopératoire (IFIS) lors d’une chirurgie de la cataracte chez des patients traités par des médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique, comme INVEGA (voir rubrique 4.8).

IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’opération. L’utilisation actuelle ou passée de médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologue avant la chirurgie. Le bénéfice potentiel de l’arrêt du traitement par alpha1-bloquant avant la chirurgie de la cataracte n’a pas été établi et doit être évalué par rapport au risque d’arrêt du traitement antipsychotique.

Teneur en lactose (concerne uniquement les comprimés à 3 mg)

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La prudence est recommandée lors de la prescription d’INVEGA avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, par exemple, antiarythmiques de classe IA (par ex. Quinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol), antihistaminiques, antipsychotiques et antipaludiques (ex. , méfloquine).

Possibilité pour INVEGA d’affecter d’autres médicaments

La palipéridone ne devrait pas causer d’interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. Des études in vitro indiquent que la palipéridone n’est pas un inducteur de l’activité du CYP1A2.

Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (voir rubrique 4.8), INVEGA doit être utilisé avec précaution en association avec d’autres médicaments à action centrale, tels que les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, hypnotiques, opiacés, etc.

La palipéridone peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si cette association est jugée nécessaire, en particulier dans la maladie de Parkinson en phase terminale, la dose efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.

En raison de son potentiel à induire une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4), un effet additif peut être observé lorsque INVEGA est administré avec d’autres agents thérapeutiques ayant ce potentiel, par exemple d’autres antipsychotiques, tricycliques.

La prudence est recommandée si la palipéridone est associée à d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (par exemple, les phénothiazines ou les butyrophénones, la clozapine, les tricycliques ou les ISRS, le tramadol, la méfloquine, etc.).

Aucune étude d’interaction entre INVEGA et le lithium n’a été réalisée, cependant, une interaction pharmacocinétique est peu probable.

L’administration concomitante d’INVEGA 12 mg une fois par jour et de comprimés de divalproex sodique à libération prolongée (de 500 mg à 2 000 mg une fois par jour) n’a eu aucune incidence sur la pharmacocinétique du valproate à l’état d’équilibre. L’administration concomitante d’INVEGA et de comprimés de divalproex à libération prolongée de sodium a augmenté l’exposition à la palipéridone (voir ci-dessous).

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter INVEGA

Des études in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 pourraient être impliqués dans le métabolisme de la palipéridone, mais rien n’indique in vitro ni in vivo que ces isozymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. L’administration concomitante d’INVEGA et de paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp).

L’administration concomitante d’INVEGA une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d’environ 37% de la Cmax et de l’ASC de la palipéridone à l’état d’équilibre. Cette diminution est due, dans une large mesure, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone, probablement due à l’induction de la P-gp rénale par la carbamazépine. Une diminution mineure de la quantité de substance active excrétée sous forme inchangée dans l’urine suggère qu’il y a eu peu d’effet sur le métabolisme du CYP ou la biodisponibilité de la palipéridone pendant la co-administration de carbamazépine. Des diminutions plus importantes des concentrations plasmatiques de palipéridone pourraient survenir avec des doses plus élevées de carbamazépine. Au début de la carbamazépine, la dose d’INVEGA doit être réévaluée et augmentée si nécessaire. Inversement, à l’arrêt de la carbamazépine, la dose d’INVEGA doit être réévaluée et diminuée si nécessaire. Il faut 2 à 3 semaines pour obtenir une induction complète et, à l’arrêt de l’inducteur, l’effet disparaît sur une période de temps similaire. D’autres médicaments ou plantes médicinales qui sont des inducteurs, par exemple la rifampicine et le millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent avoir des effets similaires sur la palipéridone.

Les médicaments affectant le temps de transit gastro-intestinal peuvent affecter l’absorption de la palipéridone, par exemple le métoclopramide.

L’administration concomitante d’une dose unique d’INVEGA 12 mg et de comprimés de divalproex sodique à libération prolongée (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation d’environ 50% de la C max et de l’ASC de la palipéridone. La réduction posologique d’INVEGA doit être envisagée lorsque INVEGA est co-administré avec le valproate après évaluation clinique.

Utilisation concomitante d’INVEGA et de la rispéridone

L’utilisation concomitante d’INVEGA et de rispéridone orale n’est pas recommandée, car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et la combinaison des deux peut entraîner une exposition additive à la palipéridone.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la palipéridone pendant la grossesse.

La palipéridone n’était pas tératogène dans les études animales, mais d’autres types de toxicité pour la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la palipéridone) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement. INVEGA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Si l’arrêt de grossesse est nécessaire, il ne devrait pas être fait brusquement.

Allaitement maternel

La palipéridone est excrétée dans le lait maternel à tel point que des effets sur le nourrisson allaité sont probables si des doses thérapeutiques sont administrées aux femmes qui allaitent. INVEGA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études non cliniques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La palipéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison d’effets potentiels sur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que leur sensibilité individuelle à INVEGA n’est pas connue.

4.8 Effets indésirables

Adultes

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques avec les adultes étaient: céphalées, insomnie, sédation / somnolence, parkinsonisme, akathisie, tachycardie, tremblements, dystonie, infection des voies respiratoires supérieures, anxiété, vertiges, augmentation du poids, nausées, agitation, constipation, vomissements, fatigue, dépression, dyspepsie, diarrhée, sécheresse de la bouche, maux de dents, douleurs musculo-squelettiques, hypertension, asthénie, maux de dos, électrocardiogramme QT prolongé et toux.

Les réactions indésirables qui semblaient liées à la dose comprenaient les maux de tête, la sédation / somnolence, le parkinsonisme, l’acathisie, la tachycardie, la dystonie, les étourdissements, les tremblements, les infections des voies respiratoires supérieures, la dyspepsie et les douleurs musculo-squelettiques.

Dans les études sur les troubles schizo-affectifs, une plus grande proportion de sujets du groupe INVEGA recevant un traitement concomitant avec un antidépresseur ou un stabilisateur de l’humeur a présenté des effets indésirables comparativement aux sujets traités par INVEGA en monothérapie.

Liste tabulée des effets indésirables

Ce qui suit sont tous les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation avec la palipéridone par catégorie de fréquence estimée à partir des essais cliniques d’INVEGA chez les adultes. Les termes et fréquences suivants sont appliqués: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Réaction indésirable

La fréquence

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Infections et infestations

bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, infection des voies urinaires, grippe

pneumonie, infection des voies respiratoires, cystite, infection de l’oreille, amygdalite

infection oculaire, onychomycose, cellulite, acarodermatite

Troubles du système sanguin et lymphatique

diminution du nombre de globules blancs, diminution de la thrombocytopénie, de l’anémie et de l’hématocrite

agranulocytose c , neutropénie, nombre d’éosinophiles augmenté

Troubles du système immunitaire

réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles endocriniens

hyperprolactinémie a

sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique c , présence d’urine de glucose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

le poids a augmenté, a augmenté l’appétit, le poids a diminué, a diminué l’appétit

diabète sucré d , hyperglycémie, augmentation du tour de taille, anorexie, augmentation des triglycérides sanguins

intoxication hydrique, acidocétose diabétique c , hypoglycémie, polydipsie, augmentation du cholestérol sanguin

hyperinsulinémie

Troubles psychiatriques

insomnie e

manie, agitation, dépression, anxiété

trouble du sommeil, état confusionnel, diminution de la libido, anorgasmie, nervosité, cauchemar

effet émoussé c

Troubles du système nerveux

parkinsonisme b , akathisie b , sédation / somnolence, mal de tête

dystonie b , vertige, dyskinésie b , tremblement b

dyskinésie tardive, convulsion e , syncope, hyperactivité psychomotrice, vertiges posturaux, troubles de l’attention, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie

syndrome malin des neuroleptiques, ischémie cérébrale, ne répond pas aux stimuli c , perte de conscience, niveau de conscience dépressif c , trouble de l’équilibre coma c diabétique, anomalie de coordination, titubation de la tête c

Troubles oculaires

vision floue

photophobie, conjonctivite, sécheresse oculaire

glaucome, trouble du mouvement oculaire c , roulement de l’oeil c , augmentation de la lacrymie, hyperémie oculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige, acouphène, douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

bloc auriculo-ventriculaire, trouble de la conduction, électrocardiogramme QT prolongé, bradycardie, tachycardie

arythmie sinusale, électrocardiogramme anormal, palpitations

fibrillation auriculaire, syndrome de tachycardie orthostatique posturale c

Troubles vasculaires

hypotension orthostatique, hypertension

hypotension

embolie pulmonaire, thrombose veineuse, ischémie, bouffées vasomotrices

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

douleur pharyngo-laryngée, toux, congestion nasale

dyspnée, respiration sifflante, épistaxis

syndrome d’apnée du sommeil, hyperventilation, pneumonie d’aspiration, congestion des voies respiratoires, dysphonie

Congestion pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

douleurs abdominales, gêne abdominale, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, sécheresse de la bouche, maux de dents

langue enflée, gastro-entérite, dysphagie, flatulence

pancréatite c , obstruction intestinale, iléus, incontinence fécale, faecalome c , chéilite

Troubles hépatobiliaires

transaminases a augmenté

augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de l’enzyme hépatique

jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit, éruption cutanée

urticaire, alopécie, eczéma, acné

angioedème, éruption cutanée c , hyperkératose, peau sèche, érythème, décoloration de la peau, dermatite séborrhéique, pellicules

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

douleurs musculo-squelettiques, maux de dos, arthralgie

augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, spasmes musculaires, raideur articulaire, gonflement des articulations, faiblesse musculaire, douleur au cou

rhabdomyolyse c , posture anormale c

Troubles rénaux et urinaires

incontinence urinaire, pollakiurie, rétention urinaire, dysurie

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6) c

Système reproducteur et troubles mammaires

aménorrhée

dysfonction érectile, trouble de l’éjaculation, trouble menstruel e , galactorrhée, dysfonction sexuelle, douleur mammaire, gêne mammaire

priapisme c , menstruation retardée c , gynécomastie, engorgement mammaire, augmentation mammaire c , écoulement mammaire, écoulement vaginal

Troubles généraux

pyrexie, asthénie, fatigue

œdème de la face, œdème e , frissons, augmentation de la température corporelle, démarche anormale, soif, douleur thoracique, gêne thoracique, malaise

hypothermie c , température corporelle diminuée c , syndrome de sevrage médicamenteux c , induration c

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

tomber

a Reportez vous à «Hyperprolactinémie» ci-dessous.

b Se reporter aux «symptômes extrapyramidaux» ci-dessous.

c Non observé dans les études cliniques d’INVEGA mais observé dans l’environnement post-commercialisation avec la palipéridone

d Dans les essais pivots contrôlés par placebo, le diabète sucré a été rapporté chez 0,05% des sujets traités par INVEGA contre 0% dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniques était de 0,14% chez tous les sujets traités par INVEGA

L’insomnie comprend: l’insomnie initiale, l’insomnie moyenne; Convulsion comprend: convulsions grand mal; L’œdème comprend: œdème généralisé, œdème périphérique, œdème de piqûre. Le trouble menstruel comprend: menstruation irrégulière, oligoménorrhée

Effets indésirables observés avec les formulations de rispéridone

La palipéridone étant le métabolite actif de la rispéridone, les profils d’effets indésirables de ces composés (y compris les formulations orales et injectables) sont pertinents les uns pour les autres. En plus des réactions défavorables ci-dessus, les réactions défavorables suivantes ont été notées avec l’utilisation des produits de risperdone et peuvent se produire avec INVEGA.

Troubles du système nerveux: trouble cérébrovasculaire

Affections oculaires: syndrome de l’iris souple (peropératoire)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: râles

Description des effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

Dans les essais cliniques sur la schizophrénie, aucune différence n’a été observée entre le placebo et les doses de 3 et 6 mg d’INVEGA. On a observé une dépendance à la dose pour les EPS avec les deux doses les plus élevées d’INVEGA (9 et 12 mg). Dans les études sur les troubles schizo-affectifs, l’incidence des SEP a été observée à un taux plus élevé que le placebo dans tous les groupes de doses sans relation claire avec la dose.

EPS comprenait une analyse groupée des termes suivants: Parkinsonisme (hypersécrétion salivaire, raideur musculo-squelettique, parkinsonisme, bave, rigidité dentinaire, bradykinésie, hypokinésie, faciès masqué, serrement musculaire, akinésie, rigidité nucale, rigidité musculaire, démarche parkinsonienne et réflexe glabellaire). anormal, tremblement de repos parkinsonien), akathisie (y compris acathisie, agitation, hyperkinésie et syndrome des jambes sans repos), dyskinésie (dyskinésie, contractions musculaires, choréoathétose, athétose et myoclonie), dystonie (y compris dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculaires involontaires, contracture musculaire, blépharospasme, oculogyration, paralysie de la langue, spasme facial, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, spasme oropharyngé, pleurothotonus, spasme de la langue et trismus), et tremblements. Il convient de noter qu’un spectre plus large de symptômes sont inclus qui n’ont pas nécessairement une origine extrapyramidale.

Gain de poids

Dans les essais cliniques sur la schizophrénie, les proportions de sujets répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel ont été comparées, révélant une incidence similaire de gain de poids pour INVEGA 3 mg et 6 mg par rapport au placebo. INVEGA 9 mg et 12 mg comparativement au placebo.

Dans les essais cliniques sur les troubles schizo-affectifs, un pourcentage plus élevé de sujets traités par INVEGA (5%) a présenté une augmentation du poids corporel ≥ 7% par rapport aux sujets sous placebo (1%). Dans l’étude qui a examiné deux groupes posologiques (voir rubrique 5.1), l’augmentation du poids corporel ≥ 7% était de 3% dans le groupe recevant la plus faible dose (3-6 mg), 7% dans la plus forte dose (9-12 mg) et 1% dans le groupe placebo.

Hyperprolactinémie

Dans les essais cliniques sur la schizophrénie, des augmentations de la prolactine sérique ont été observées avec INVEGA chez 67% des sujets. Des effets indésirables pouvant suggérer une augmentation des taux de prolactine (par exemple, aménorrhée, galactorrhée, troubles menstruels, gynécomastie) ont été rapportés dans l’ensemble chez 2% des sujets. Des augmentations moyennes maximales des concentrations sériques de prolactine ont généralement été observées au jour 15 du traitement, mais elles sont demeurées supérieures aux niveaux de référence au point final de l’étude.

Effets de classe

Un allongement de l’intervalle QT, des arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), une mort soudaine et inexpliquée, un arrêt cardiaque et une torsade de pointes peuvent survenir avec des antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec des antipsychotiques – Fréquence inconnue.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Le profil de sécurité de la rispéridone peut être pertinent.

Personnes âgées

Dans une étude menée chez des sujets âgés atteints de schizophrénie, le profil de sécurité était similaire à celui observé chez les sujets non-âgés. INVEGA n’a pas été étudié chez des patients âgés atteints de démence. Dans les essais cliniques avec certains autres antipsychotiques atypiques, des risques accrus de décès et d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Résumé du profil de sécurité

Lors d’une étude à court terme et de deux études à plus long terme sur des comprimés à libération prolongée de palipéridone chez des adolescents de 12 ans et plus atteints de schizophrénie, le profil de sécurité global était semblable à celui observé chez les adultes. Dans la population de schizophrènes adolescents regroupés (12 ans et plus, N = 545) exposés à INVEGA, la fréquence et le type d’effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les adultes, à l’exception des effets indésirables suivants chez les adolescents recevant INVEGA: INVEGA (et plus fréquemment que le placebo): sédation / somnolence, parkinsonisme, augmentation de poids, infection des voies respiratoires supérieures, akathisie et tremblements ont été signalés très fréquemment (≥ 1/10) chez les adolescents; douleurs abdominales, galactorrhée, gynécomastie, acné, dysarthrie, gastro-entérite, épistaxis, infection de l’oreille, augmentation du taux de triglycérides sanguins et vertiges (≥ 1/100, <1/10) chez les adolescents.

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

Dans l’étude à court terme, contrôlée par placebo chez des adolescents à dose fixe, l’incidence des SEP était plus élevée que le placebo pour toutes les doses d’INVEGA, avec une fréquence accrue de SEP à des doses plus élevées. Dans toutes les études sur les adolescents, le SEP était plus fréquent chez les adolescents que chez les adultes pour chaque dose d’INVEGA.

Gain de poids

Dans l’étude à court terme, contrôlée contre placebo chez les adolescents à dose fixe, un pourcentage plus élevé de sujets traités par INVEGA (6-19% selon la dose) a présenté une augmentation du poids corporel ≥ 7% par rapport aux sujets sous placebo ( 2%). Il n’y avait pas de relation dose-effet claire. Dans l’étude à long terme de 2 ans, les sujets qui ont été exposés à INVEGA au cours des études en double aveugle et en ouvert ont rapporté un gain de poids modeste (4,9 kg).

Chez les adolescents, le gain de poids devrait être évalué par rapport à celui attendu avec une croissance normale.

Prolactine

Dans l’étude de traitement ouverte d’un maximum de deux ans d’INVEGA chez des adolescents atteints de schizophrénie, l’incidence de taux élevés de prolactine sérique est survenue chez 48% des femmes et 60% des hommes. Des effets indésirables pouvant suggérer une augmentation des taux de prolactine (p. Ex. Aménorrhée, galactorrhée, troubles menstruels, gynécomastie) ont été signalés chez 9,3% des sujets.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables soupçonnés après l’autorisation du produit médical est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

4.9 Surdosage

En général, les signes et les symptômes attendus sont ceux qui résultent d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, soit la somnolence et la sédation, la tachycardie et l’hypotension, l’allongement de l’intervalle QT et les symptômes extrapyramidaux. Une torsade de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées en association avec un surdosage. En cas de surdosage aigu, la possibilité d’une implication multiple du médicament doit être envisagée.

La nature à libération prolongée du produit devrait être prise en considération lors de l’évaluation des besoins de traitement et du rétablissement. Il n’y a pas d’antidote spécifique à la palipéridone. Des mesures de soutien générales devraient être employées. Établir et maintenir une voie aérienne claire et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. La surveillance cardiovasculaire devrait commencer immédiatement et devrait inclure une surveillance électrocardiographique continue pour les arythmies possibles. L’hypotension et l’affaissement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que des agents intraveineux et / ou sympathomimétiques. L’administration de charbon activé avec un laxatif devrait être envisagée. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, des agents anticholinergiques doivent être administrés. Une surveillance et une surveillance rapprochées doivent être maintenues jusqu’à la guérison du patient.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacologique: Psycholeptiques, autres antipsychotiques Code ATC: N05AX13

INVEGA contient un mélange racémique de (+) – et (-) – palipéridone.

Mécanisme d’action

La palipéridone est un agent de blocage sélectif des effets de la monoamine, dont les propriétés pharmacologiques sont différentes de celles des neuroleptiques traditionnels. La palipéridone se lie fortement aux récepteurs D2 sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques. La palipéridone bloque également les récepteurs alfa1-adrénergiques et bloque, dans une moindre mesure, les récepteurs H1-histaminergiques et alfa2-adrénergiques. L’activité pharmacologique des énantiomères (+) – et (-) – palipéridones est qualitativement et quantitativement similaire.

La palipéridone n’est pas liée aux récepteurs cholinergiques. Même si la palipéridone est un puissant antagoniste du D2, dont on pense qu’elle soulage les symptômes positifs de la schizophrénie, elle provoque moins de catalepsie et diminue les fonctions motrices dans une moindre mesure que les neuroleptiques traditionnels. L’antagonisme dominant de la sérotonine centrale peut réduire la tendance de la palipéridone à provoquer des effets secondaires extrapyramidaux.

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité d’INVEGA dans le traitement de la schizophrénie a été établie dans le cadre de trois essais multicentriques, contrôlés par placebo, en double aveugle, d’une durée de six semaines chez des sujets qui répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. Les doses d’INVEGA, qui variaient entre les trois études, allaient de 3 à 15 mg une fois par jour. Le critère principal d’efficacité a été défini comme une diminution des scores PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) totaux, comme indiqué dans le tableau suivant. Le PANSS est un inventaire validé de plusieurs items composé de cinq facteurs permettant d’évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l’hostilité / excitation incontrôlée et l’anxiété / dépression. Toutes les doses testées d’INVEGA se sont séparées du placebo au jour 4 (p <0,05). Les critères d’évaluation secondaires prédéfinis comprenaient l’échelle des performances personnelles et sociales (PSP) et l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). Dans les trois études, INVEGA était supérieur au placebo sur PSP et CGI-S. L’efficacité a également été évaluée par le calcul de la réponse au traitement (définie comme une diminution du score PANSS total ≥ 30%) en tant que critère d’évaluation secondaire.

Études sur la schizophrénie: Échelle du syndrome positif et négatif de la schizophrénie (PANSS) – Évolution du point de départ au point final – LOCF pour les études R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 et R076477-SCH-305: Intention de traiter Ensemble d’analyse

Placebo

INVEGA

3 mg

INVEGA

6 mg

INVEGA

9 mg

INVEGA

12 mg

R076477-SCH-303

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

P-valeur (vs, Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

(N = 126)

94,1 (10,74)

-4,1 (23,16)

(N = 123)

94,3 (10,48)

-17,9 (22,23)

<0,001

-13,7 (2,63)

(N = 122)

93,2 (11,90)

-17,2 (20,23)

<0,001

-13,5 (2,63)

(N = 129)

94,6 (10,98)

-23,3 (20,12)

<0,001

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

P-valeur (vs, Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

(N = 105)

93,6 (11,71)

-8,0 (21,48)

(N = 111)

92,3 (11,96)

-15,7 (18,89)

0,006

-7,0 (2,36)

(N = 111)

94,1 (11,42)

-17,5 (19,83)

<0,001

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

P-valeur (vs, Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

(N = 120)

93,9 (12,66)

-2,8 (20,89)

(N = 123)

91,6 (12,19)

-15,0 (19,61)

<0,001

-11,6 (2,35)

(N = 123)

93,9 (13,20)

-16,3 (21,81)

<0,001

-12,9 (2,34)

Remarque: un changement négatif dans le score indique une amélioration. Pour les 3 études, un contrôle actif (olanzapine à la dose de 10 mg) a été inclus. LOCF = dernière observation reportée. La version 1-7 de PANSS a été utilisée. Une dose de 15 mg a également été incluse dans l’étude R076477-SCH-305, mais les résultats ne sont pas présentés puisque cette dose est supérieure à la dose quotidienne maximale recommandée de 12 mg.

Études sur la schizophrénie: Proportion de sujets ayant le statut de répondeur au point final de la LOCF

Études R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 et R076477-SCH-305: Ensemble d’analyse en intention de traiter

Placebo

INVEGA

3 mg

INVEGA

6 mg

INVEGA

9 mg

INVEGA

12 mg

R076477-SCH-303

N

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

126

38 (30,2)

88 (69,8)

123

69 (56,1)

54 (43,9)

<0,001

122

62 (50,8)

60 (49,2)

0,001

129

79 (61,2)

50 (38,8)

<0,001

R076477-SCH-304

N

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

105

36 (34,3)

69 (65,7)

110

55 (50,0)

55 (50,0)

0,025

111

57 (51,4)

54 (48,6)

0,012

R076477-SCH-305

N

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

120

22 (18,3)

98 (81,7)

123

49 (39,8)

74 (60.2)

0,001

123

56 (45,5)

67 (54,5)

<0,001

Dans un essai à long terme visant à évaluer le maintien de l’effet, INVEGA était significativement plus efficace que le placebo pour maintenir le contrôle des symptômes et retarder la rechute de la schizophrénie. Après avoir été traité pour un épisode aigu pendant 6 semaines et stabilisé pendant 8 semaines supplémentaires avec INVEGA (doses allant de 3 à 15 mg une fois par jour), les patients ont ensuite été randomisés en double aveugle pour continuer sur INVEGA ou sur placebo jusqu’à ils ont connu une rechute dans les symptômes de la schizophrénie. L’essai a été arrêté tôt pour des raisons d’efficacité en montrant un temps significativement plus long de rechute chez les patients traités par INVEGA par rapport au placebo (p = 0,0053).

Trouble schizo-affectif

L’efficacité d’INVEGA dans le traitement aigu des symptômes psychotiques ou maniaques du trouble schizo-affectif a été établie lors de deux essais de six semaines contrôlés par placebo chez des sujets adultes non âgés. Les sujets inscrits 1) répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble schizo-affectif, tel que confirmé par l’entrevue clinique structurée pour les troubles du DSM-IV, 2) avaient un score total de PANSS (score positif et négatif) d’au moins 60 et 3) symptômes d’humeur tels que confirmés par un score d’au moins 16 sur l’échelle d’évaluation Young Mania (YMRS) et / ou l’échelle d’évaluation de Hamilton 21 pour la dépression (HAM-D 21). La population comprenait des sujets présentant des types bipolaires et dépressifs schizo-affectifs. Dans l’un de ces essais, l’efficacité a été évaluée chez 211 sujets ayant reçu des doses flexibles d’INVEGA (3 à 12 mg une fois par jour). Dans l’autre étude, l’efficacité a été évaluée chez 203 sujets qui ont été assignés à l’une des deux doses d’INVEGA: 6 mg avec possibilité de réduire à 3 mg (n = 105) ou 12 mg avec possibilité de réduire à 9 mg ( n = 98) une fois par jour. Les deux études incluaient des sujets ayant reçu INVEGA en monothérapie ou en association avec des stabilisateurs de l’humeur et / ou des antidépresseurs. Le dosage était le matin sans égard aux repas. L’efficacité a été évaluée en utilisant le PANSS.

Le groupe INVEGA dans l’étude à dose variable (dosé entre 3 et 12 mg / jour, dose modale moyenne de 8,6 mg / jour) et le groupe à dose plus élevée d’INVEGA dans l’étude à 2 doses (12 mg / jour avec possibilité de réduire à 9 mg / jour) étaient supérieurs au placebo dans la PANSS à 6 semaines. Dans le groupe à faible dose de l’étude à 2 doses (6 mg / jour avec possibilité de réduire à 3 mg / jour), INVEGA n’était pas significativement différent du placebo tel que mesuré par la PANSS. Seuls quelques sujets ont reçu la dose de 3 mg dans les deux études et l’efficacité de cette dose n’a pas pu être établie. Des améliorations statistiquement supérieures des symptômes maniaques telles que mesurées par YMRS (échelle d’efficacité secondaire) ont été observées chez les patients de l’étude à dose flexible et de la dose plus élevée d’INVEGA dans la deuxième étude.

En prenant les résultats des deux études ensemble (données d’étude regroupées), INVEGA a amélioré les symptômes psychotiques et maniaques du trouble schizo-affectif au point final par rapport au placebo lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association avec des stabilisateurs de l’humeur et / ou des antidépresseurs. Cependant, dans l’ensemble, l’ampleur de l’effet sur la PANSS et le YMRS observé en monothérapie était plus grande que celle observée avec les antidépresseurs et / ou les stabilisateurs de l’humeur concomitants. De plus, dans la population regroupée, INVEGA n’était pas efficace chez les patients recevant simultanément un stabilisateur de l’humeur et des antidépresseurs vis-à-vis des symptômes psychotiques, mais cette population était faible (30 répondeurs dans le groupe palipéridone et 20 répondeurs dans le groupe placebo). De plus, dans l’étude SCA-3001 de la population ITT, l’effet sur les symptômes psychotiques mesurés par PANSS était nettement moins prononcé et n’atteignait pas la signification statistique pour les patients recevant de façon concomitante des stabilisateurs de l’humeur et / ou des antidépresseurs. Un effet d’INVEGA sur les symptômes dépressifs n’a pas été démontré dans ces études, mais a été démontré dans une étude à long terme avec la formulation injectable à action prolongée de la palipéridone (décrite plus bas dans cette section).

Un examen des sous-groupes de la population n’a révélé aucune preuve de réactivité différentielle fondée sur le sexe, l’âge ou la région géographique. Les données étaient insuffisantes pour explorer les effets différentiels selon la race. L’efficacité a également été évaluée par le calcul de la réponse au traitement (définie comme une diminution du score PANSS total ≥ 30% et du score CGI-C ≤ 2) comme critère d’évaluation secondaire.

Études sur les troubles schizo-affectifs: paramètre d’efficacité primaire, variation du score total PANSS par rapport aux données de base des études R076477-SCA-3001 et R076477-SCA-3002: Ensemble d’analyse en intention de traiter

Placebo

Dose inférieure d’INVEGA (3-6 mg)

INVEGA dose plus élevée (9-12 mg)

Dose flexible INVEGA (3-12 mg)

R076477-SCA-3001

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

P-valeur (contre Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

(N = 107)

91,6 (12,5)

-21,7 (21,4)

(N = 105)

95,9 (13,0)

-27,4 (22,1)

0,187

-3,6 (2,7)

(N = 98)

92,7 (12,6)

-30,6 (19,1)

0,003

-8,3 (2,8)

R076477-SCA-3002

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

P-valeur (contre Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

(N = 93)

91,7 (12,1)

-10,8 (18,7)

(N = 211)

92,3 (13,5)

-20,0 (20,23)

<0,001

-13,5 (2,63)

Remarque: un changement négatif dans le score indique une amélioration. LOCF = dernière observation reportée.

Études sur les troubles schizo-affectifs: paramètre d’efficacité secondaire, proportion de sujets ayant le statut de répondeur au point final de la LOCF: Études R076477-SCA-3001 et R076477-SCA-3002: Ensemble d’analyse en intention de traiter

Placebo

Dose inférieure d’INVEGA (3-6 mg)

INVEGA dose plus élevée (9-12 mg)

Dose flexible INVEGA (3-12 mg)

R076477-SCA-3001

N

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

107

43 (40,2)

64 (59,8)

104

59 (56,7)

45 (43,3)

0,008

98

61 (62,2)

37 (37,8)

0,001

R076477-SCA-3002

N

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

93

26 (28,0)

67 (72,0)

210

85 (40,5)

125 (59,5)

0,046

Réponse définie comme une diminution par rapport à la ligne de base de la note totale PANSS ≥ 30% et du score CGI-C ≤ 2

Dans un essai à long terme conçu pour évaluer le maintien de l’effet, la formulation injectable à action prolongée de la palipéridone était significativement plus efficace que le placebo pour maintenir le contrôle des symptômes et retarder la récidive des symptômes psychotiques, maniaques et dépressifs du trouble schizo-affectif. Après avoir été traités avec succès pour un épisode psychotique ou d’humeur aiguë pendant 13 semaines et stabilisés pendant 12 semaines supplémentaires avec la formulation injectable à action prolongée de palipéridone (doses allant de 50 à 150 mg), les patients ont ensuite été randomisés pour un double de 15 mois. la période de prévention de la rechute par intubation de l’étude soit continuer sur la formulation injectable à action prolongée de la palipéridone, soit sur le placebo, jusqu’à ce qu’ils connaissent une rechute des symptômes schizo-affectifs. L’étude a montré un délai de rechute significativement plus long chez les patients traités par la formulation injectable à action prolongée de palipéridone par rapport au placebo (p <0,001).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec INVEGA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des troubles schizo-affectifs. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

L’efficacité d’INVEGA dans le traitement de la schizophrénie chez les adolescents âgés de 12 à 14 ans n’a pas été établie.

L’efficacité d’INVEGA chez des sujets adolescents atteints de schizophrénie (INVEGA N = 149, placebo N = 51) a été étudiée dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 6 semaines la gamme de doses de 1,5 mg / jour à 12 mg / jour. Les sujets étaient âgés de 12 à 17 ans et répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. L’efficacité a été évaluée en utilisant PANSS. Cette étude a démontré l’efficacité d’INVEGA du groupe à dose moyenne chez des sujets adolescents atteints de schizophrénie. L’analyse secondaire par dose a démontré l’efficacité des doses de 3 mg, 6 mg et 12 mg administrées une fois par jour.

Étude sur la schizophrénie chez les adolescents: R076477-PSZ-3001: Ensemble d’analyse de l’intention de traiter, à doses fixes et contrôlées par placebo pendant 6 semaines. Modification du point de terminaison LOCF par rapport à la ligne de base

Placebo

N = 51

INVEGA

Petite dose

1,5 mg

N = 54

INVEGA

Dose moyenne

3 ou 6 mg *

N = 48

INVEGA

Haute dose

6 ou 12 mg **

N = 47

Changement dans le score PANSS

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

Valeur P (vs Placebo)

Diff. de LS Means (SE)

90,6 (12,13)

-7,9 (20,15)

91,6 (12,54)

-9,8 (16,31)

0,508

-2,1 (3,17)

90,6 (14,01)

-17,3 (14,33)

0,006

-10,1 (3,27)

91,5 (13,86)

-13,8 (15,74)

0,086

-6,6 (3,29)

Analyse du répondeur

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs Placebo)

17 (33,3)

34 (66,7)

21 (38,9)

33 (61,1)

0.479

31 (64,6)

17 (35,4)

0,001

24 (51,1)

23 (48,9)

0.043

Réponse définie comme une diminution par rapport à la ligne de base de la note totale PANSS ≥ 20%

Remarque: un changement négatif dans le score indique une amélioration. LOCF = dernière observation reportée.

* Groupe à dose moyenne: 3 mg pour les sujets <51 kg, 6 mg pour les sujets ≥ 51 kg

** Groupe à dose élevée: 6 mg pour les sujets <51 kg, 12 mg pour les sujets ≥ 51 kg

L’efficacité d’INVEGA sur une gamme de doses flexibles de 3 mg / jour à 9 mg / jour chez des sujets adolescents (12 ans et plus) atteints de schizophrénie (INVEGA N = 112, aripiprazole N = 114) a également été évaluée en double aveugle. , étude à contrôle actif incluant une phase aiguë en double aveugle de 8 semaines et une phase de maintien en double aveugle de 18 semaines. Les changements dans les scores totaux de PANSS entre le début de la semaine et les semaines 8 et 26 étaient numériquement similaires entre les groupes de traitement INVEGA et aripiprazole. En outre, la différence dans le pourcentage de patients présentant une amélioration ≥ 20% du score total PANSS à la semaine 26 entre les deux groupes de traitement était numériquement similaire.

Étude sur la schizophrénie chez les adolescents: R076477-PSZ-3003: Ensemble d’analyse de l’intention de traiter, à dose variable, contrôlée pendant 26 semaines. Modification du point de terminaison LOCF par rapport à la ligne de base

INVEGA

3-9 mg

N = 112

Aripiprazole

5-15 mg

N = 114

Changement dans le score PANSS

8 semaines, critère d’évaluation aigu

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

Valeur P (vs aripiprazole)

Diff. de LS Means (SE)

89,6 (12,22)

-19,3 (13,80)

0,935

0,1 (1,83)

92,0 (12,09)

-19,8 (14,56)

Changement dans le score PANSS

Point final de 26 semaines

Ligne de base moyenne (SD)

Changement moyen (SD)

Valeur P (vs aripiprazole)

Diff. de LS Means (SE)

89,6 (12,22)

-25,6 (16,88)

0,877

-0,3 (2,20)

92,0 (12,09)

-26,8 (18,82)

Analyse du répondeur

Point final de 26 semaines

Répondeur, n (%)

Non-répondeur, n (%)

Valeur P (vs aripiprazole)

86 (76,8)

26 (23,2)

0.444

93 (81,6)

21 (18,4)

Réponse définie comme une diminution par rapport à la ligne de base de la note totale PANSS ≥ 20%

Remarque: un changement négatif dans le score indique une amélioration. LOCF = dernière observation reportée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la palipéridone après l’administration d’INVEGA est proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses disponibles.

Absorption

À la suite d’une dose unique, INVEGA présente un taux de libération progressive progressif, permettant aux concentrations plasmatiques de palipéridone d’augmenter régulièrement pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax) environ 24 heures après l’administration. Avec une dose uniquotidienne d’INVEGA, les concentrations de palipéridone à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 4 à 5 jours suivant l’administration chez la plupart des sujets.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Les caractéristiques de libération d’INVEGA se traduisent par des fluctuations maximales minimales par rapport à celles observées avec la rispéridone à libération immédiate (indice de fluctuation de 38% contre 125%).

La biodisponibilité orale absolue de la palipéridone après l’administration d’INVEGA est de 28% (IC à 90% de 23% à 33%).

L’administration de comprimés de palipéridone à libération prolongée avec un repas standard riche en matières grasses et en calories augmente la C max et l’ASC de la palipéridone de 50 à 60% par rapport à l’administration à jeun.

Distribution

La palipéridone est rapidement distribuée. Le volume de distribution apparent est de 487 l. La liaison de la palipéridone aux protéines plasmatiques est de 74%. Il se lie principalement à la glycoprotéine α1-acide et à l’albumine.

Biotransformation et élimination

Une semaine après l’administration d’une dose orale unique de 1 mg de 14 C-palipéridone à libération immédiate, 59% de la dose ont été excrétés inchangés dans l’urine, ce qui indique que la palipéridone n’est pas métabolisée de façon importante par le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l’urine et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo , dont aucune ne représentait plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et scission du benzisoxazole. Bien que des études in vitro aient suggéré un rôle du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n’y a aucune preuve in vivo que ces isozymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses de pharmacocinétique de population n’ont indiqué aucune différence discernable sur la clairance apparente de la palipéridone après l’administration d’INVEGA entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n’inhibe pas sensiblement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, notamment le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2C8 / 9/10, le CYP2D6, le CYP2E1, le CYP3A4 et le CYP3A5. La demi-vie d’élimination terminale de la palipéridone est d’environ 23 heures.

Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un inhibiteur faible de la P-gp à des concentrations élevées. Aucune donnée in vivo n’est disponible et la pertinence clinique est inconnue.

Insuffisance hépatique

La palipéridone n’est pas largement métabolisée dans le foie. Dans une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient similaires à celles de sujets sains. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

L’élimination de la palipéridone a diminué avec la diminution de la fonction rénale. La clairance totale de la palipéridone était réduite de 32% chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine [Cr Cl] = 50 à <80 ml / min), 64% modérée (CrCl = 30 à <50 ml / min), et 71% dans l’insuffisance rénale sévère (CrCl = <30 ml / min). La demi-vie d’élimination terminale moyenne de la palipéridone était respectivement de 24, 40 et 51 heures chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparativement à 23 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale (CrCl ≥ 80 ml / min).

Personnes âgées

Les données d’une étude pharmacocinétique chez des sujets âgés (≥ 65 ans, n = 26) ont indiqué que la clairance apparente de la palipéridone à la suite de l’administration d’INVEGA était inférieure de 20% à celle des sujets adultes (18-45 ans, n = 28). Cependant, il n’y avait aucun effet discernable de l’âge dans l’analyse pharmacocinétique de population impliquant des sujets de schizophrénie après la correction des diminutions liées à l’âge dans CrCl.

Adolescents

L’exposition systémique à la palipéridone chez les sujets adolescents (15 ans et plus) était comparable à celle observée chez les adultes. Chez les adolescents pesant moins de 51 kg, une exposition plus élevée de 23% a été observée que chez les adolescents pesant ≥ 51 kg. L’âge seul n’a pas influencé l’exposition à la palipéridone.

Course

L’analyse de la pharmacocinétique de la population n’a révélé aucun signe de différences liées à la race dans la pharmacocinétique de la palipéridone après l’administration d’INVEGA.

Le genre

La clairance apparente de la palipéridone après l’administration d’INVEGA est environ 19% plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cette différence s’explique en grande partie par les différences dans la masse corporelle maigre et la clairance de la créatinine entre les hommes et les femmes.

Statut de fumeur

D’après des études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n’est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Une analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition légèrement plus faible à la palipéridone chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Cependant, il est peu probable que la différence soit cliniquement pertinente.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées de la palipéridone chez le rat et le chien ont montré des effets principalement pharmacologiques, tels que la sédation et les effets induits par la prolactine sur les glandes mammaires et les organes génitaux. La palipéridone n’était pas tératogène chez le rat et le lapin. Dans les études de reproduction chez le rat utilisant la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat et l’homme, une réduction du poids à la naissance et de la survie de la progéniture a été observée. D’autres antagonistes de la dopamine, lorsqu’ils sont administrés à des animaux gravides, ont eu des effets négatifs sur l’apprentissage et le développement moteur de la progéniture. La palipéridone n’était pas génotoxique dans une batterie de tests. Dans les études de cancérogénicité par voie orale de la rispéridone chez le rat et la souris, on a observé des augmentations des adénomes de la glande pituitaire (souris), des adénomes du pancréas endocrinien (rat) et des adénomes des glandes mammaires (les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être liées à un antagonisme prolongé de la dopamine D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnue.

Dans une étude de toxicité juvénile de 7 semaines sur des rats recevant des doses orales de palipéridone jusqu’à 2,5 mg / kg / jour, correspondant à une exposition approximativement égale à l’exposition clinique basée sur l’ASC, aucun effet sur la croissance, la maturation sexuelle et la reproduction n’a été observé. . La palipéridone n’a pas altéré le développement neurocomportemental chez les mâles à des doses allant jusqu’à 2,5 mg / kg / jour. À 2,5 mg / kg / jour chez les femelles, un effet sur l’apprentissage et la mémoire a été observé. Cet effet n’a pas été observé après l’arrêt du traitement. Dans une étude de toxicité juvénile de 40 semaines chez des chiens ayant reçu des doses orales de rispéridone (largement converties en palipéridone) jusqu’à 5 mg / kg / jour, des effets sur la maturation sexuelle, la croissance osseuse et la densité minérale du fémur ont été observés. exposition clinique basée sur l’ASC.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

3 mg

Coeur

Oxyde de polyéthylène 200K

Chlorure de sodium

Povidone (K29-32)

Acide stéarique

Butyl hydroxytoluène (E321)

Oxyde ferrique (jaune) (E172)

Oxyde de polyéthylène 7000K

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Hydroxyéthylcellulose

Polyéthylène glycol 3350

Acétate de cellulose

Pardessus

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Triacétine

Cire de carnauba

Encre à imprimer

Oxyde de fer (noir) (E172)

Propylène glycol

Hypromellose

6 mg

Coeur

Oxyde de polyéthylène 200K

Chlorure de sodium

Povidone (K29-32)

Acide stéarique

Butyl hydroxytoluène (E321)

Oxyde de polyéthylène 7000K

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Hydroxyéthylcellulose

Polyéthylène glycol 3350

Acétate de cellulose

Pardessus

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol 400

Oxyde ferrique (jaune) (E172)

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Cire de carnauba

Encre à imprimer

Oxyde de fer (noir) (E172)

Propylène glycol

Hypromellose

9 mg

Coeur

Oxyde de polyéthylène 200K

Chlorure de sodium

Povidone (K29-32)

Acide stéarique

Butyl hydroxytoluène (E321)

Oxyde de polyéthylène 7000K

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Oxyde de fer (noir) (E172)

Hydroxyéthylcellulose

Polyéthylène glycol 3350

Acétate de cellulose

Pardessus

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol 400

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Cire de carnauba

Encre à imprimer

Oxyde de fer (noir) (E172)

Propylène glycol

Hypromellose

12 mg

Coeur

Oxyde de polyéthylène 200K

Chlorure de sodium

Povidone (K29-32)

Acide stéarique

Butyl hydroxytoluène (E321)

Oxyde de polyéthylène 7000K

Oxyde ferrique (rouge) (E172)

Oxyde ferrique (jaune) (E172)

Hydroxyéthylcellulose

Polyéthylène glycol 3350

Acétate de cellulose

Pardessus

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol 400

Oxyde ferrique (jaune) (E172)

Cire de carnauba

Encre à imprimer

Oxyde de fer (noir) (E172)

Propylène glycol

Hypromellose

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Bouteilles: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

Ampoules: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles:

Bouteille blanche en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture par induction et fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque flacon contient deux sachets de 1 g de gel de silice dessicant (dioxyde de silicone) (le sachet est en polyéthylène approuvé pour les aliments).

Boîtes de 30 et 350 comprimés à libération prolongée.

Blisters:

Polychlorure de vinyle (PVC) stratifié avec une couche de polychloro-trifluoroéthylène (PCTFE) / aluminium.

Conditionnements de 14, 28, 30, 49, 56 et 98 comprimés à libération prolongée.

Ou

Polychlorure de vinyle blanc (PVC) laminé avec une couche de polychloro-trifluoroéthylène (PCTFE) / aluminium.

Conditionnements de 14, 28, 30, 49, 56 et 98 comprimés à libération prolongée.

Ou

Polyamide orienté (OPA) -aluminium-polychlorure de vinyle (PVC) / couche de pénétration en aluminium.

Conditionnements de 14, 28, 49, 56 et 98 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

3 mg

EU / 1/07/395/001 – 005

EU / 1/07/395/021 – 025

EU / 1/07/395/041 – 044

EU / 1/07/395/057 – 058

EU / 1/07/395/065 – 067

6 mg

EU / 1/07/395/006 – 010

EU / 1/07/395/026 – 030

EU / 1/07/395/045 – 048

EU / 1/07/395/059 – 060

EU / 1/07/395/068 – 070

9 mg

EU / 1/07/395/011 – 015

EU / 1/07/395/031 – 035

EU / 1/07/395/049 – 052

EU / 1/07/395/061 – 062

EU / 1/07/395/071 – 073

12 mg

EU / 1/07/395/016 – 020

EU / 1/07/395/036 – 040

EU / 1/07/395/053 – 056

EU / 1/07/395/063 – 064

EU / 1/07/395/074 – 076

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 juin 2007

Date du dernier renouvellement: 14 mai 2012

10. Date de révision du texte

24 août 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.