Intuniv 3 mg comprimés à libération prolongée


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Intuniv 1 mg comprimés à libération prolongée

Intuniv 2 mg comprimés à libération prolongée

Intuniv 3 mg comprimés à libération prolongée

Intuniv 4 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Comprimé Intuniv 1 mg

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de guanfacine équivalant à 1 mg de guanfacine.

Comprimé Intuniv 2 mg

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de guanfacine équivalent à 2 mg de guanfacine.

Comprimé Intuniv 3 mg

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de guanfacine équivalent à 3 mg de guanfacine.

Comprimé Intuniv 4 mg

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de guanfacine équivalent à 4 mg de guanfacine.

Excipient (s) à effet connu

Chaque comprimé de 1 mg contient 22,41 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé de 2 mg contient 44,82 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé de 3 mg contient 37,81 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Chaque comprimé de 4 mg contient 50,42 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

Comprimé Intuniv 1 mg

Comprimés ronds de 7,14 mm, blancs à blanc cassé portant l’inscription «1MG» d’un côté et «503» de l’autre.

Comprimé Intuniv 2 mg

Comprimés de forme oblongue de 12,34 mm x 6,10 mm, de couleur blanche à blanc cassé portant l’inscription «2MG» d’un côté et «503» de l’autre.

Comprimé Intuniv 3 mg

Comprimés verts ronds de 7,94 mm portant l’inscription «3MG» d’un côté et «503» de l’autre.

Comprimé Intuniv 4 mg

Comprimés verts de 12,34 mm x 6,10 mm de forme oblongue, portant l’inscription «4MG» d’un côté et «503» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Intuniv est indiqué pour le traitement du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (TDAH) chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans pour lesquels les stimulants ne sont pas appropriés, ne sont pas tolérés ou se sont révélés inefficaces.

Intuniv doit être utilisé dans le cadre d’un programme complet de traitement du TDAH, incluant généralement des mesures psychologiques, éducatives et sociales.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un spécialiste approprié des troubles du comportement de l’enfance et / ou de l’adolescent.

Dépistage pré-traitement:

Avant de prescrire, il est nécessaire d’effectuer une évaluation de référence pour identifier les patients à risque accru de somnolence et de sédation, d’hypotension et de bradycardie, d’arythmie due au prolongement de l’intervalle QT et d’augmentation du poids / risque d’obésité. Cette évaluation doit porter sur l’état cardiovasculaire du patient, y compris la pression artérielle et la fréquence cardiaque, la documentation de l’historique complet des médicaments concomitants, les troubles et symptômes comorbides et psychologiques passés et présents, les antécédents familiaux de mort subite et inexpliquée et l’enregistrement précis du traitement préalable. hauteur et poids sur une courbe de croissance (voir section 4.4).

Posologie

Une titration et une surveillance prudentes de la dose sont nécessaires au début du traitement par Intuniv puisque l’amélioration clinique et les risques de plusieurs effets indésirables cliniquement significatifs (syncope, hypotension, bradycardie, somnolence et sédation) sont liés à la dose et à l’exposition. Les patients doivent être informés qu’une somnolence et une sédation peuvent survenir, en particulier au début du traitement ou en cas d’augmentation de la dose. Si la somnolence et la sédation sont jugées cliniquement préoccupantes ou persistantes, une diminution ou un arrêt de la dose doit être envisagé.

Pour tous les patients, la dose initiale recommandée est de 1 mg de guanfacine, pris par voie orale une fois par jour.

La dose peut être ajustée par paliers de pas plus de 1 mg par semaine. La dose doit être individualisée en fonction de la réponse du patient et de sa tolérabilité.

Selon la réponse du patient et la tolérabilité pour Intuniv, la gamme de doses d’entretien recommandées est de 0,05 à 0,12 mg / kg / jour. La posologie recommandée pour les enfants et les adolescents est indiquée ci-dessous (voir les tableaux 1 et 2). Les ajustements posologiques (augmentation ou diminution) à une dose maximale tolérée dans les limites de la plage de doses optimales recommandées en fonction du jugement clinique de la réponse et de la tolérabilité peuvent survenir à n’importe quel intervalle hebdomadaire après la dose initiale.

Surveillance pendant le titrage

Pendant la titration de la dose, une surveillance hebdomadaire des signes et des symptômes de la somnolence et de la sédation, de l’hypotension et de la bradycardie doit être effectuée.

Surveillance continue

Au cours de la première année de traitement, le patient doit être évalué au moins tous les 3 mois pour:

• Signes et symptômes de:

o somnolence et sédation

o hypotension

o bradycardie

• augmentation du poids / risque d’obésité

Il est recommandé que le jugement clinique soit exercé durant cette période. Une surveillance mensuelle devrait ensuite suivre, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose (voir rubrique 4.4).

Tableau 1

Calendrier de titration de dose pour les enfants âgés de 6 à 12 ans

Groupe de poids

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

25 kg et plus

Dose maximale = 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

Tableau 2

Calendrier de titration de la dose pour les adolescents (13-17 ans)

Groupe de poids a

Semaine 1

Semaine 2

Semaine 3

Semaine 4

Semaine 5

Semaine 6

Semaine 7

34-41,4 kg

Dose maximale = 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

41.5-49.4 kg

Dose maximale = 5 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

49.5-58.4 kg

Dose maximale = 6 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

58,5 kg et plus

Dose maximale = 7 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

7 mg b

a Les sujets adolescents doivent peser au moins 34 kg.

b Les adolescents pesant 58,5 kg et plus peuvent être titrés à 7 mg / jour après avoir administré au moins 1 semaine de traitement à raison de 6 mg / jour et le médecin a examiné en profondeur la tolérabilité et l’efficacité du sujet. .

Le médecin qui décide d’utiliser la guanfacine pendant une période prolongée (plus de 12 mois) doit réévaluer l’utilité de la guanfacine tous les 3 mois pendant la première année et au moins une fois par an selon le jugement clinique (voir rubrique 4.4). un médicament pour évaluer le fonctionnement du patient sans pharmacothérapie, de préférence pendant les vacances scolaires.

Titrage vers le bas et arrêt

Les patients / soignants doivent être informés de ne pas arrêter la guanfacine sans consulter leur médecin.

Lors de l’arrêt d’Intuniv, la dose doit être diminuée de 1 mg tous les 3 à 7 jours et la tension artérielle et le pouls doivent être surveillés afin de minimiser les effets potentiels de sevrage, en particulier la tension artérielle et la fréquence cardiaque (voir section 4.4).

Dans une étude de maintien de l’efficacité, 7/158 patients (4,4%) ont présenté une augmentation de la pression artérielle à des valeurs supérieures à 5 mmHg et au-dessus du 95 e percentile pour l’âge, le sexe et la stature (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Dose oubliée

En cas de dose oubliée, le dosage d’Intuniv peut reprendre le jour suivant. Si deux doses consécutives ou plus sont manquées, une nouvelle titration est recommandée en fonction de la tolérance du patient à la guanfacine.

Passer d’autres formulations de guanfacine

Les comprimés de guanfacine à libération immédiate ne doivent pas être substitués en mg / mg, en raison de profils pharmacocinétiques différents.

Populations spéciales

Adultes et personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité de la guanfacine chez les adultes et les personnes âgées atteintes de TDAH n’ont pas été établies et ne devraient donc pas être utilisées dans ce groupe.

Insuffisance hépatique

La guanfacine est éliminée par le foie et les reins, et au moins 50% de la clairance de la guanfacine est hépatique. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique.

L’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la guanfacine chez les patients pédiatriques (enfants et adolescents de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.

Insuffisance rénale

La guanfacine est éliminée à la fois par le foie et les reins, environ 30% d’un médicament intact étant excrété dans l’urine. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 29-15 ml / min) et une maladie rénale en phase terminale (DFG <15 ml / min) ou nécessitant une dialyse. L’impact de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la guanfacine chez les patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.

Enfants de moins de 6 ans

Intuniv ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans, car l’efficacité et l’innocuité de cette population de patients n’ont pas été étudiées.

Patients traités avec des inhibiteurs / inducteurs du CYP3A4 et du CYP3A5

Il a été démontré que les inhibiteurs du CYP3A4 / 5 ont un effet significatif sur la pharmacocinétique de la guanfacine lorsqu’ils sont administrés en concomitance. L’ajustement posologique est recommandé en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés / puissants du CYP3A4 / 5 (p. Ex. Kétoconazole, jus de pamplemousse) ou d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex., Carbamazépine) (voir rubrique 4.5). En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A, une réduction de 50% de la dose de guanfacine est recommandée. En raison de la variabilité de l’effet d’interaction, une titration supplémentaire de la dose peut être nécessaire (voir ci-dessus). Si la guanfacine est associée à des inducteurs enzymatiques puissants, une réitération pour augmenter la dose jusqu’à une dose quotidienne maximale de 7 mg (voir rubrique 4.2) peut être envisagée si nécessaire. Si le traitement inducteur est terminé, une réitération pour réduire la dose de guanfacine est recommandée dans les semaines suivantes (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

Usage oral.

Intuniv est pris une fois par jour, matin ou soir. Intuniv ne doit pas être écrasé, mâché ou brisé avant d’être avalé car cela augmente le taux de libération de la guanfacine.

Le traitement est recommandé seulement pour les enfants qui sont capables d’avaler le comprimé entier sans problèmes.

Intuniv peut être administré avec ou sans nourriture, mais ne doit pas être administré avec des repas riches en graisses, en raison d’une exposition accrue (voir rubrique 5.2).

Intuniv ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension, bradycardie et syncope

Intuniv peut provoquer une syncope, une hypotension et une bradycardie. La syncope peut impliquer des risques de chutes ou d’accidents pouvant entraîner des dommages graves (voir rubriques 4.8 et 4.7).

Avant l’instauration du traitement, l’état cardiovasculaire du patient, y compris les paramètres cardiaques et de pression artérielle, les antécédents familiaux de mort subite et de mort inexpliquée doivent être évalués pour identifier les patients à risque accru d’hypotension, de bradycardie et d’allongement de l’intervalle QT. La surveillance des paramètres de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle doit se poursuivre chaque semaine pendant la titration et la stabilisation de la dose et au moins tous les trois mois pendant la première année, en tenant compte du jugement clinique. La surveillance mensuelle devrait suivre par la suite, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.

La prudence est recommandée chez les patients traités par Intuniv qui ont des antécédents d’hypotension, de bloc cardiaque, de bradycardie ou de maladie cardiovasculaire, ou qui ont des antécédents de syncope ou une affection pouvant les prédisposer à une syncope, comme hypotension, hypotension orthostatique, bradycardie, ou déshydratation. La prudence est également recommandée lors du traitement de patients traités par Intuniv en association avec des antihypertenseurs ou d’autres médicaments pouvant réduire la tension artérielle ou la fréquence cardiaque ou augmenter le risque de syncope. Les patients doivent être avisés de boire beaucoup de liquide.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent à l’arrêt

La pression artérielle et le pouls peuvent augmenter après l’arrêt d’Intuniv. Au cours de la commercialisation, l’encéphalopathie hypertensive a été très rarement signalée lors de l’arrêt brutal d’Intuniv (voir rubrique 4.8). Afin de minimiser le risque d’augmentation de la tension artérielle à l’arrêt du traitement, la dose quotidienne totale d’Intuniv doit être diminuée par paliers de 1 mg maximum tous les 3 à 7 jours (voir rubrique 4.2). La pression artérielle et le pouls doivent être surveillés lors de la réduction de la dose ou de l’arrêt d’Intuniv.

Intervalle QTc

Dans les études en monothérapie à double insu de phase II-III, les augmentations respectives de la prolongation de l’intervalle QT c dépassant les valeurs supérieures à 60 ms Fridericia-correction et Bazett-correction étaient de 0 (0,0%) et 2 (0,3%) chez les patients sous placebo et 1 (0,1%) et 1 (0,1%) parmi les patients Intuniv. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.

La guanfacine doit être prescrite avec prudence aux patients ayant des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QT, aux facteurs de risque de torsade de pointes (bloc cardiaque, bradycardie, hypokaliémie) ou aux patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Ces patients doivent recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire basée sur un jugement clinique (voir rubrique 4.8).

Sédation et somnolence

Intuniv peut provoquer une somnolence et une sédation principalement au début du traitement et peut durer de 2 à 3 semaines et plus dans certains cas. Il est donc recommandé que les patients soient étroitement surveillés chaque semaine pendant la titration et la stabilisation de la dose (voir rubrique 4.2), et tous les 3 mois pendant la première année, en tenant compte du jugement clinique. Avant d’utiliser Intuniv avec d’autres dépresseurs actifs au niveau central (tels que l’alcool, les sédatifs, les phénothiazines, les barbituriques ou les benzodiazépines), le potentiel d’effets sédatifs additifs doit être pris en compte. Les patients ne doivent pas boire d’alcool pendant le traitement par Intuniv. Il est déconseillé aux patients d’utiliser de l’équipement lourd, de conduire ou de faire du vélo jusqu’à ce qu’ils sachent comment ils réagissent au traitement par Intuniv (voir rubrique 4.7).

Idées suicidaires

Les patients présentant une idéation ou un comportement suicidaire émergent pendant le traitement du TDAH doivent être évalués immédiatement par leur médecin. Le traitement d’un état psychiatrique sous-jacent peut être nécessaire et il faut envisager un changement possible dans le programme de traitement du TDAH.

Effets sur la taille, le poids et l’indice de masse corporelle (IMC)

Les enfants et les adolescents traités par Intuniv peuvent montrer une augmentation de leur IMC. Par conséquent, la surveillance de la taille, du poids et de l’IMC doit être effectuée avant le début du traitement, puis tous les trois mois pendant la première année, en tenant compte du jugement clinique. La surveillance mensuelle devrait suivre par la suite, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.

Excipients

Intuniv contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Lorsque Intuniv est utilisé de façon concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 / 5, les concentrations plasmatiques de guanfacine peuvent être élevées ou diminuées, ce qui pourrait affecter l’efficacité et la tolérance d’Intuniv. Intuniv peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments administrés en concomitance et métabolisés par le CYP3A4 / 5 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

La guanfacine est un substrat in vitro d’OCT1. Les interactions médicamenteuses potentielles avec des médicaments qui inhibent l’OCT1 ne peuvent être exclues.

La guanfacine est un inhibiteur in vitro de MATE1 et la pertinence clinique de l’inhibition de MATE1 ne peut être exclue. L’administration concomitante de guanfacine et de substrats MATE1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. De plus, d’après des études in vitro , la guanfacine pourrait être un inhibiteur de l’OCT1 aux concentrations maximales de la veine porte. L’administration concomitante de guanfacine avec des substrats OCT1 avec une T max similaire (par exemple, la metformine) peut entraîner une augmentation de la C max de ces médicaments.

L’effet pharmacodynamique d’Intuniv peut avoir un effet additif lorsqu’il est pris avec d’autres produits connus pour provoquer une sédation, une hypotension ou un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4).

Toutes les études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des adultes, mais le résultat devrait être similaire dans la tranche d’âge pédiatrique indiquée.

QT Prolonger les médicaments

Intuniv provoque une diminution de la fréquence cardiaque. Compte tenu de l’effet d’Intuniv sur la fréquence cardiaque, l’utilisation concomitante d’Intuniv avec des médicaments allongeant l’intervalle QT n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5

La prudence est de mise lorsque Intuniv est administré à des patients prenant du kétoconazole et d’autres inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 / 5, une diminution de la dose d’Intuniv dans la gamme de doses recommandée est proposée (voir rubrique 4.2). La co-administration d’Intuniv avec des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 / 5 augmente les concentrations plasmatiques de guanfacine et augmente le risque de réactions indésirables telles que l’hypotension, la bradycardie et la sédation. Il y a eu une augmentation substantielle du taux et de l’étendue de l’exposition à la guanfacine lors de l’administration de kétoconazole; les concentrations plasmatiques maximales de la guanfacine (C max ) et l’exposition (ASC) ont augmenté respectivement de 2 et 3 fois. D’autres inhibiteurs du CYP3A4 / 5 peuvent avoir un effet comparable, voir le tableau 3 pour une liste d’exemples d’inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 / 5, cette liste n’est pas définitive.

Inducteurs du CYP3A4

Lorsque les patients prennent Intuniv en concomitance avec un inducteur du CYP3A4, une augmentation de la dose d’Intuniv dans la gamme de doses recommandée est proposée (voir rubrique 4.2). Il y a eu une diminution significative du taux et de l’étendue de l’exposition à la guanfacine lors de l’administration concomitante avec la rifampine, un inducteur du CYP3A4. Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) et l’exposition (ASC) de la guanfacine ont diminué respectivement de 54% et de 70%. D’autres inducteurs du CYP3A4 peuvent avoir un effet comparable, voir le tableau 3 pour une liste d’exemples d’inducteurs du CYP3A4 / 5, cette liste n’est pas définitive.

Tableau 3

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 / 5

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5

Inducteurs du CYP3A4

Aprépitant

Bocéprévir

Bosentan

Atazanavir

Chloramphénicol

Carbamazépine

Ciprofloxacine

Clarithromycine

Efavirenz

Crizotinib

Indinavir

Etravirine

Diltiazem

Itraconazole

Modafinil

Erythromycine

Kétoconazole

Nevirapine

Fluconazole

Posaconazole

Oxcarbazépine

Fosamprenavir

Ritonavir

Phénobarbital

Imatinib

Saquinavir

Phénytoïne

Vérapamil

Suboxone

Primidone

Jus de pamplemousse

Telaprevir

Rifabutine

Télithromycine

Rifampicine

Millepertuis

Voir la section 4.2 pour d’autres recommandations de dosage

Acide valproïque

La co-administration d’Intuniv et de l’acide valproïque peut entraîner une augmentation des concentrations d’acide valproïque. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, bien que la guanfacine et l’acide valproïque soient tous deux métabolisés par glucuronidation, ce qui peut entraîner une inhibition compétitive. Lorsque Intuniv est co-administré avec l’acide valproïque, les patients doivent être surveillés afin de détecter d’éventuels effets additifs sur le système nerveux central (SNC) et la surveillance des concentrations sériques d’acide valproïque doit être envisagée. Des ajustements de la dose d’acide valproïque et d’Intuniv peuvent être indiqués lors de la coadministration.

Médicaments antihypertenseurs

Des précautions doivent être prises lorsque Intuniv est administré en concomitance avec des médicaments antihypertenseurs, en raison du risque d’effets pharmacodynamiques additifs tels que l’hypotension et la syncope.

Médicaments dépresseurs du SNC

Des précautions doivent être prises lorsque Intuniv est administré en concomitance avec des médicaments dépresseurs du SNC (alcool, sédatifs, hypnotiques, benzodiazépines, barbituriques et antipsychotiques) en raison du risque d’effets pharmacodynamiques additifs tels que la sédation et la somnolence.

Méthylphénidate oral

Dans une étude d’interaction médicamenteuse, ni Intuniv, ni le système oral de libération osmotique (OROS) -méthylphénidate HCl à libération prolongée ne se sont avérés affecter la pharmacocinétique des autres médicaments lorsqu’ils sont pris en combinaison.

Lisdexamfetamine dimesylate

Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’administration d’Intuniv en association avec le dimésylate de lisdexamfétamine a induit une augmentation de 19% des concentrations plasmatiques maximales de guanfacine, alors que l’exposition (ASC) a augmenté de 7%. Ces petits changements ne devraient pas avoir de signification clinique. Dans la présente étude, aucun effet sur l’exposition à la d-amphétamine n’a été observé après l’association d’Intuniv et de dimésylate de lisdexamfétamine.

Interactions alimentaires

Intuniv ne doit pas être administré avec des repas riches en graisses en raison d’une exposition accrue, car il a été démontré que les repas riches en graisses ont un effet significatif sur l’absorption de la guanfacine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la guanfacine chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Intuniv n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la guanfacine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la guanfacine et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre et / ou de s’abstenir du traitement par Intuniv en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas ou peu de données concernant l’effet sur la fertilité de l’utilisation de la guanfacine chez l’homme.

Les études chez l’animal indiquent un effet sur la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Intuniv peut causer des étourdissements et de la somnolence. Ces effets surviennent principalement au début du traitement et peuvent survenir moins fréquemment à mesure que le traitement se poursuit. Une syncope a également été observée. Il peut avoir une influence modérée à sévère sur l’aptitude à conduire, à utiliser des machines ou à faire du vélo. Les patients doivent être avertis de ces effets possibles et être informés que s’ils sont affectés, ils doivent éviter ces activités (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques contrôlées, en double aveugle et en ouvert avec Intuniv, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: somnolence (40,6%), céphalée (27,4%), fatigue (18,1%), douleur abdominale supérieure ( 12,0%) et la sédation (10,2%). Les réactions défavorables sérieuses communément annoncées incluent hypotension (3.2%), augmentation de poids (2.9%), bradycardia (1.5%) et syncope (peu commun) (0.7%). Les effets indésirables de la somnolence et de la sédation sont survenus principalement au début du traitement et peuvent durer généralement de deux à trois semaines et même plus dans certains cas.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant présente tous les effets indésirables d’après les essais cliniques et les déclarations spontanées. Tous les effets indésirables de l’expérience post-commercialisation sont en italique.

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie de fréquence utilisée ci-après:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 4. Réactions indésirables rapportées avec Intuniv

Système / Classe d’organe

Réaction indésirable

Catégorie d’incidence

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Commun

Troubles psychiatriques

Dépression

Commun

Anxiété

Commun

Affecter la labilité

Commun

Insomnie

Commun

Insomnie moyenne

Commun

Cauchemar

Commun

Agitation

Rare

Hallucination

Rare

Troubles du système nerveux

Somnolence

Très commun

Mal de tête

Très commun

Sédation

Commun

Vertiges

Commun

Léthargie

Commun

Convulsion

Rare

Syncope / perte de conscience

Rare

Vertiges postural

Rare

Hypersomnie

Rare

Troubles cardiaques

Bradycardie

Commun

Bloc auriculo-ventriculaire premier degré

Rare

Tachycardie

Rare

Arythmie sinusale

Rare

Troubles vasculaires

Hypotension

Commun

Hypotension orthostatique

Commun

Pâleur

Rare

Hypertension

Rare

Encéphalopathie hypertensive

Très rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Asthme

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Très commun

Vomissement

Commun

La diarrhée

Commun

La nausée

Commun

Constipation

Commun

Inconfort abdominal / gastrique

Commun

Bouche sèche

Commun

Dyspepsie

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Commun

Prurit

Rare

Troubles rénaux et urinaires

Énurésie

Commun

Pollakiurie

Rare

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Pas connu

Troubles généraux

Fatigue

Très commun

Irritabilité

Commun

Asthénie

Rare

Douleur de poitrine

Rare

Malaise

Rare

Enquêtes

La pression artérielle a diminué

Commun

Poids augmenté

Commun

La pression artérielle a augmenté

Rare

La fréquence cardiaque a diminué

Rare

Alanine aminotransférase accrue

Rare

Description des effets indésirables sélectionnés

Somnolence / sédation, hypotension, bradycardie et syncope

Dans l’ensemble des patients traités par la guanfacine, une somnolence est survenue chez 40,6% et une sédation chez 10,2% des patients traités par la guanfacine. Une bradycardie est survenue chez 1,5% des patients, une hypotension chez 3,2% et une syncope chez 0,7% de tous les patients traités par la guanfacine. L’apparition de la somnolence / sédation et de l’hypotension était plus marquée au cours des premières semaines de traitement et diminuait progressivement par la suite.

Effets sur la taille, le poids et l’indice de masse corporelle (IMC)

Un suivi attentif du poids suggère que les enfants et les adolescents qui ont pris Intuniv dans l’étude (c.-à-d. 7 jours par semaine tout au long de l’année) ont démontré une variation moyenne normalisée selon l’âge et le sexe 1 an (percentiles moyens à l’inclusion et 12 mois à 68,3 et 73,1, respectivement). Par conséquent, dans le cadre de la surveillance systématique, la taille, le poids et l’IMC doivent être surveillés au début du traitement et tous les 3 mois pendant la première année, puis 6 mois en tenant compte du jugement clinique et du maintien d’une courbe de croissance.

Étude approfondie QT / QTc

L’effet de 2 doses de guanfacine à libération immédiate (4 mg et 8 mg) sur l’intervalle QT a été évalué dans le cadre d’une étude croisée en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo et contrôlée par un agent actif chez des adultes en bonne santé. Une augmentation apparente du QTc moyen a été observée pour les deux doses. Cette découverte n’a aucune pertinence clinique connue.

Dans les études en monothérapie randomisées en phase II-III en double aveugle, la prolongation de l’intervalle QTc dépassait 60 ms. La correction de Fridericia et la correction de Bazett étaient 0 (0,0%) et 2 (0,3%) chez les placebo et 1 ( 0,1%) et 1 (0,1%) parmi les patients Intuniv. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque augmentent à l’arrêt d’Intuniv

La pression artérielle et le pouls peuvent augmenter après l’arrêt d’Intuniv. Au cours de la commercialisation, l’encéphalopathie hypertensive a été très rarement signalée lors de l’arrêt brutal d’Intuniv (voir rubrique 4.4).

Dans une étude de maintien de l’efficacité chez les enfants et les adolescents, des augmentations de la pression artérielle systolique et diastolique moyennes d’environ 3 mmHg et 1 mmHg, respectivement, au-dessus de la ligne de base initiale ont été observées après l’arrêt d’Intuniv. Cependant, les individus peuvent avoir des augmentations plus importantes que celles reflétées par les changements moyens. Les augmentations de la pression artérielle ont été observées chez certains individus à la fin de la période de suivi, qui se situait entre 3 et 26 semaines après la dernière dose (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients adultes

Intuniv n’a pas été étudié chez les adultes atteints de TDAH.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni:

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande:

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Les signes et les symptômes d’un surdosage peuvent comprendre une hypotension, une hypertension initiale, une bradycardie, une léthargie et une dépression respiratoire. L’instabilité hémodynamique a également été associée à un surdosage en guanfacine 3 fois la dose quotidienne recommandée. La prise en charge d’un surdosage par Intuniv doit inclure la surveillance et le traitement de ces signes et symptômes.

Les patients pédiatriques (enfants et adolescents de 6 à 17 ans inclusivement) qui développent une léthargie doivent être observés pour développer une toxicité plus grave, y compris le coma, la bradycardie et l’hypotension pendant 24 heures, en raison de la possibilité d’un retard de ces symptômes.

Le traitement d’un surdosage peut comprendre un lavage gastrique s’il est effectué peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La guanfacine n’est pas dialysable en quantités cliniquement significatives (2,4%).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antihypertenseurs, antiadrénergiques, code ATC central: C02AC02.

Mécanisme d’action

La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha 2A -adrénergiques en ce sens qu’elle a une affinité 15 à 20 fois plus élevée pour ce sous-type de récepteur que pour les sous-types alpha 2B ou alpha 2C . La guanfacine est un non-stimulant. Le mode d’action de la guanfacine dans le TDAH n’est pas complètement établi. La recherche préclinique suggère que la guanfacine module la signalisation dans le cortex préfrontal et les ganglions de la base par une modification directe de la transmission de la noradrénaline synaptique au niveau des récepteurs alpha-2-adrénergiques.

Effets pharmacodynamiques

La guanfacine est un agent antihypertenseur connu. En stimulant les récepteurs alpha 2A -adrénergiques, la guanfacine réduit les impulsions nerveuses sympathiques du centre vasomoteur vers le cœur et les vaisseaux sanguins. Cela entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle, ainsi qu’une réduction de la fréquence cardiaque.

Efficacité clinique et sécurité

Les effets de la guanfacine dans le traitement du TDAH ont été examinés dans 5 études contrôlées chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), 3 essais contrôlés à court terme chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, 1 étude contrôlée à court terme sur adolescents âgés de 13 à 17 ans, et 1 essai de retrait randomisé chez les enfants et les adolescents âgés de 6-17 ans, qui répondaient tous aux critères DSM-IV-TR pour le TDAH. La majorité des patients ont atteint une dose optimisée comprise entre 0,05 et 0,12 mg / kg / jour.

Trois cent trente-sept patients âgés de 6-17 ans ont été évalués dans l’étude pivotale de phase 3 SPD503-316, afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’une dose uniquotidienne (enfants: 1-4 mg / jour, adolescents: 1-7 mg / journée). Dans cette étude de 12 semaines (6-12 ans) ou de 15 semaines (13-17 ans), randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, placebo- et active-référence (atomoxétine), titrage de dose, la guanfacine a montré une plus grande efficacité que le placebo sur les symptômes du TDAH basé sur les évaluations des investigateurs sur l’échelle d’évaluation du TDAH (ADHD-RS). L’échelle d’évaluation du TDAH est une mesure des principaux symptômes du TDAH. Les résultats relatifs à l’étude du critère principal sont présentés au tableau 5.

Tableau 5. Résumé de l’efficacité primaire de l’étude SPD503-316: ADHD-RS-IV

Groupes de traitement

N

ADHD-RS-IV de base (SD)

Changement de base (SD)

Différence par rapport au placebo (IC à 95%)

Taille de l’effet

Répondeurs

Différence par rapport au placebo (IC à 95%)

Guanfacine

Atomoxetine

Placebo

114

112

111

43,1 (5,5)

43,7 (5,9)

43,2 (5,6)

-23,9 (12,4)

-18,6 (11,9)

-15,0 (13,1)

-8,9 (-11,9, -5,8)

0,8

-3,8 (-6,8, -0,7)

0,3

N / A

64,3%

55,4%

42,3%

21,9% (9,2; 34,7)

13,0% (0,0; 26,0)

N / A

Les résultats des critères d’évaluation secondaires concordaient avec ceux du critère principal. Les pourcentages de sujets répondant aux critères de réponse (≥ 30% de réduction du score total ADHD-RS-IV et une valeur CGI-I de 1 ou 2) étaient de 64,3% pour la guanfacine, 55,4% pour l’atomoxétine et 42,3% pour le placebo. La guanfacine a également montré une amélioration significative de l’apprentissage, du fonctionnement de l’école et de la famille telle que mesurée avec le score (WFIRS-P).

En outre, une étude de 15 semaines, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, d’optimisation de dose (SPD503-312) menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n = 314) pour confirmer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de la guanfacine (1-7 mg / jour) dans le traitement du TDAH. La guanfacine a montré une amélioration significative du score total ADHD-RS-IV par rapport aux sujets recevant le placebo. Les patients traités par la guanfacine se sont retrouvés dans des conditions statistiquement significativement meilleures sur le résultat fonctionnel, tel que mesuré par l’impression clinique globale de gravité (CGI-S) au point final comparé aux patients traités par placebo. La supériorité (signification statistique) par rapport au placebo sur la famille et l’école et les domaines d’apprentissage du score WFIRS-P n’ont pas été établis dans cette étude.

L’étude (SPD503-315) était une étude de maintien de l’efficacité à long terme de 41 semaines comprenant une phase ouverte (jusqu’à 13 semaines) suivie d’une phase de retrait aléatoire à double insu, contrôlée par placebo (jusqu’à 26 semaines), menées chez des enfants (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans inclusivement) (n = 526 en phase ouverte et n = 315 en phase de sevrage randomisé en double aveugle) pour évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des administration une fois par jour de guanfacine (enfants: 1-4 mg / jour, adolescents: 1-7 mg / jour) dans le traitement du TDAH. La guanfacine était supérieure au placebo dans le maintien à long terme du traitement chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH, mesurée par les échecs cumulatifs du traitement (49,3% pour Intuniv et 64,9% pour le placebo, p = 0,006). L’échec du traitement a été défini comme une augmentation de 50% du score total ADHD-RS-IV et une augmentation de 2 points du score CGI-S par rapport aux scores respectifs lors de la visite de référence en double aveugle. À la fin de leur traitement en double aveugle, une proportion significativement plus élevée de sujets dans la guanfacine que dans le groupe placebo étaient des malades mentaux normaux ou limites selon l’impression clinique globale de sévérité (CGI-S) incluant l’évaluation du fonctionnement. La supériorité (signification statistique) par rapport au placebo sur la famille et l’école, et les domaines d’apprentissage du score WFIRS-P n’étaient pas systématiquement établis dans cette étude.

Des résultats similaires pour l’efficacité de la guanfacine dans le traitement du TDAH ont été établis dans 2 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, à dose fixe (plage de 1 à 4 mg / jour) en pédiatrie (enfants et adolescents 6- 17 ans inclus). Les études SPD503-301 et SPD503-304 duraient respectivement 8 et 9 semaines, toutes deux menées aux États-Unis. La guanfacine a montré une amélioration significativement plus importante par rapport au placebo lors du passage de l’évaluation initiale à l’évaluation finale du score ADHD-Rating (ADHD-RS-IV) dans les deux études (réduction ajustée du placebo de 5,4 à 10,0, p < 0,02).

L’étude SPD503-314 a été menée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans afin d’évaluer l’efficacité d’une administration quotidienne de guanfacine (1-4 mg) administrée le matin ou le soir. Il s’agissait d’une étude à double insu, randomisée, contrôlée par placebo, portant sur l’optimisation de la dose, d’une durée de neuf semaines menée aux États-Unis et au Canada. Les symptômes du TDAH ont été évalués en tant que changement de la ligne de base à la semaine 8 (évaluation finale du traitement) dans les scores totaux de l’échelle d’évaluation du TDAH (ADHD-RS-IV). La guanfacine a montré une amélioration significativement plus importante par rapport au placebo indépendamment du temps (AM ou PM) de l’administration (différence moyenne LS ajustée par placebo de -9,4 et -9,8 pour la dose AM et PM, respectivement, p <0,001).

Co-administration avec des psychostimulants

L’effet de la co-administration avec des psychostimulants a été examiné dans une étude complémentaire chez des répondeurs partiels aux psychostimulants. L’étude a été menée en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec optimisation de la dose sur 9 semaines. Il a été conçu pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la guanfacine (1, 2, 3 et 4 mg / jour) en association avec des psychostimulants à action prolongée (amphétamine, lisdexamphétamine, méthylphénidate, dexméthylphénidate) chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans. années avec un diagnostic de TDAH et une réponse suboptimale partielle aux psychostimulants. La réponse sous-optimale a été définie comme un score total ADHD-RS-IV ≥ 24 et un score CGI-S ≥ 3 au dépistage et à l’inclusion. L’évaluation primaire de l’efficacité était le score total ADHD-RS-IV.

Les résultats ont montré que les patients traités avec de la guanfacine ajoutée ont amélioré davantage le TDAH-RS-IV par rapport à ceux traités avec un placebo (20,7 (12,6) points vs 15,9 (11,8), différence: 4,9 IC à 95% 2,6, 7.2). Aucune différence d’âge n’a été observée en ce qui concerne la réponse au TDAH-RS-IV.

TDAH avec étude des symptômes oppositionnels

L’étude SPD503-307 était une étude de 9 semaines, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, portant sur l’optimisation de la dose de guanfacine (1-4 mg / jour) chez des enfants âgés de 6 à 12 ans présentant un TDAH et des symptômes oppositionnels (n = 217). Les symptômes oppositionnels ont été évalués en tant que changement de la ligne de base à l’extrémité dans la sous-échelle d’opposition de l’échelle d’évaluation des parents de Conners – version révisée de la forme longue (CPRS-R: L). Les résultats montrent des réductions moyennes statistiquement significatives (p≤0,05) supérieures au point final de la ligne de base (indiquant une amélioration) dans la sous-échelle oppositionnelle des scores CPRS-R: L dans le groupe guanfacine par rapport au placebo (10,9 vs 6,8 vs guanfacine ) et la taille de l’effet était de 0,6 (p <0,001). Ces réductions représentent un pourcentage de réduction de 56% contre 33% pour la guanfacine par rapport au placebo, respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La guanfacine est facilement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales atteignant environ 5 heures après l’administration orale chez les enfants (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans inclusivement). Chez les adultes, l’exposition moyenne à la guanfacine a augmenté (C max ~ 75% et ASC ~ 40%) lorsque Intuniv était pris avec un repas riche en graisses, comparé à l’ingestion à jeun (voir rubrique 4.2).

Distribution

La guanfacine est modérément liée aux protéines plasmatiques (environ 70%), indépendamment de la concentration du médicament.

Biotransformation

La guanfacine est métabolisée par l’oxydation médiée par le CYP3A4 / 5, suivie de réactions de phase II de sulfatation et de glucuronidation. Le principal métabolite circulant est le sulfate de 3-OH-guanfacine qui n’a pas d’activité pharmacologique.

La guanfacine est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 et l’exposition est affectée par les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5. Dans les microsomes hépatiques humains, la guanfacine n’inhibe pas les activités des autres isoenzymes majeures du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP3A5); La guanfacine ne devrait pas non plus être un inducteur du CYP3A, du CYP1A2 et du CYP2B6.

Transporteurs

D’après des études in vitro , la guanfacine est un substrat d’OCT1 et d’OCT2, mais pas de BCRP, d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OAT1, d’OAT3, de MATE1 ou de MATE2. La guanfacine n’est pas un inhibiteur de la BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ou MATE2K, mais elle est un inhibiteur de MATE1 et peut être un inhibiteur de OCT1 aux concentrations maximales de la veine porte.

Élimination

La guanfacine est éliminée par les reins via la filtration et la sécrétion active et le foie. La sécrétion rénale active est médiée par le transporteur OCT2. L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination (80%), la molécule mère représentant 30% de la radioactivité urinaire. Les principaux métabolites urinaires étaient le 3-hydroxy guanfacine glucuronide, la guanfacine dihydrodiol, le sulfate de 3-hydroxy guanfacine. La demi-vie d’élimination de la guanfacine est d’environ 18 heures.

La pharmacocinétique de la guanfacine est similaire chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH, et chez les volontaires adultes en bonne santé.

Populations spéciales

Aucune étude n’a été réalisée chez des enfants atteints de TDAH de moins de 6 ans avec Intuniv.

L’exposition systémique à la guanfacine est similaire chez les hommes et les femmes ayant reçu la même dose de mg / kg.

Des études pharmacocinétiques formelles n’ont pas été menées. Il n’y a aucune preuve de l’impact de l’appartenance ethnique sur la pharmacocinétique d’Intuniv.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucun effet cancérogène de la guanfacine n’a été observé dans les études de 78 semaines chez la souris à des doses allant jusqu’à 10 mg / kg / jour. Une augmentation significative de l’incidence des adénomes de l’îlot pancréatique a été observée chez des rats mâles traités avec 5 mg / kg / jour de guanfacine pendant 102 semaines, mais pas chez les rats femelles. La pertinence clinique est inconnue.

La guanfacine n’était pas génotoxique dans divers modèles d’essai, y compris le test d’Ames et un test d’aberration chromosomique in vitro .

La toxicité générale observée chez les animaux (rat, chien) après traitement par la guanfacine comprenait la prolongation de l’intervalle QT non corrigé (cœur), la rate atrophique et la diminution des globules blancs, le foie affecté – bilirubine augmentée et taux d’ALT inclus, intestins irrités et enflammés, augmentation de la créatinine et taux d’azote uréique sanguin (rein), opacification de la cornée (œil) chez le rat et la souris seulement, infiltration et pneumonite des macrophages alvéolaires et spermatogenèse réduite.

Aucun effet indésirable n’a été observé lors d’une étude de fertilité chez des rats femelles à des doses allant jusqu’à 22 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, exprimée en mg / m 2 .

La fertilité masculine a été affectée à 8 mg / kg / jour, la plus faible dose testée, équivalant à 10,8 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 0,12 mg / kg en mg / m 2 . En raison du manque de données toxicocinétiques appropriées, la comparaison avec l’exposition clinique chez l’humain n’a pas été possible.

La guanfacine a montré une toxicité embryonnaire sur le développement embryonnaire chez les souris et les rats (NOAEL 0,5 mg / kg / jour) et chez les lapins (NOAEL 3,0 mg / kg / jour) en présence d’une toxicité maternelle. En raison d’un manque de données toxicocinétiques appropriées, la comparaison avec l’exposition clinique humaine n’a pas été possible.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hypromellose 2208

Copolymère d’acide méthacrylique-acrylate d’éthyle

Lactose monohydraté

Povidone

Crospovidone Type A

La cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Laurilsulfate de sodium

Polysorbate 80

L’acide fumarique

Dibéhénate de glycérol

En outre, les comprimés à 3 mg et à 4 mg comprennent

Lac indigo carmin aluminium E 132

Oxyde de fer jaune E 172

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les bandes de blister comprennent 2 couches, un film rigide thermoformable transparent qui est stratifié avec du PCTFE sur un support en PVC sur lequel une feuille d’aluminium traversante est collée. Les ampoules sont contenues dans des cartons en carton.

Intuniv 1 mg tailles d’emballage: 7 ou 28 comprimés.

Comprimés d’Intuniv 2 mg: 7, 28 ou 84 comprimés.

Intuniv 3 mg tailles d’emballage: 28 ou 84 comprimés.

Intuniv 4 mg tailles d’emballage: 28 ou 84 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Bloc 2 et 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2,

IRLANDE

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Comprimé Intuniv 1 mg

EU / 1/15/1040 / 001-002

Comprimé Intuniv 2 mg

EU / 1/15/1040 / 003-005

Comprimé Intuniv 3 mg

EU / 1/15/1040 / 006-007

Comprimé Intuniv 4 mg

EU / 1/15/1040 / 008-009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17/09/2015

10. Date de révision du texte

16 octobre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.