Introna 25 millions d’ui / 2,5 ml solution pour injection ou perfusion


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1. Nom du médicament

IntronA® 10 millions UI / mL solution injectable ou pour perfusion

IntronA® 25 millions UI / 2,5 ml solution injectable ou perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

IntronA 10 millions UI / mL solution injectable ou perfusion

Un flacon de solution pour injection ou perfusion contient 10 millions d’UI d’interféron alfa-2b recombinant produit dans E. coli par la technique de l’ADN recombinant, dans 1 mL de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

IntronA 25 millions d’UI / 2,5 ml solution pour injection ou perfusion

Un flacon de solution pour injection ou perfusion contient 25 millions d’UI d’interféron alfa-2b recombinant produit dans E. coli par la technique de l’ADN recombinant, dans 2,5 ml de solution.

Un mL de solution contient 10 millions d’UI d’interféron alfa-2b.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection ou infusion.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hépatite chronique B

Traitement des patients adultes atteints d’hépatite B chronique associée à une réplication virale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite B (ADN-VHB) et de l’antigène de l’hépatite B (HBeAg), élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) / ou fibrose.

Hépatite chronique C

Avant de commencer le traitement par IntronA, il convient de prendre en compte les résultats des essais cliniques comparant IntronA à l’interféron pégylé (voir rubrique 5.1).

Patients adultes

IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite C chronique qui présentent des taux élevés de transaminases sans décompensation hépatique et qui sont positifs pour l’ARN du virus de l’hépatite C (ARN-VHC) (voir rubrique 4.4).

La meilleure façon d’utiliser IntronA dans cette indication est en association avec la ribavirine.

Enfants de 3 ans et plus et adolescents

IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants de 3 ans et plus et des adolescents atteints d’hépatite C chronique, non traités antérieurement, sans décompensation hépatique, et qui sont positifs à l’ARN du VHC.

Au moment de décider de ne pas reporter le traitement jusqu’à l’âge adulte, il est important de considérer que la thérapie combinée a induit une inhibition de la croissance qui a entraîné une réduction de la taille adulte finale chez certains patients.

La décision de traiter devrait être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).

Leucémie à tricholeucocytes

Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.

Leucémie myéloïde chronique

Monothérapie

Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome de Philadelphie ou translocation bcr / abl positive.

L’expérience clinique indique qu’une réponse majeure / mineure hématologique et cytogénétique peut être obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par <34% de cellules leucémiques Ph + dans la moelle osseuse, alors qu’une réponse mineure est ≥ 34%, mais <90% de cellules Ph + dans la moelle osseuse.

Thérapie de combinaison

La combinaison d’interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée au cours des 12 premiers mois de traitement a démontré une augmentation significative du taux de réponses cytogénétiques majeures et une prolongation significative de la survie globale à trois ans par rapport à l’interféron alfa. 2b en monothérapie.

Le myélome multiple

Comme traitement d’entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (réduction de plus de 50% de la protéine du myélome) après une chimiothérapie d’induction initiale.

L’expérience clinique actuelle indique que le traitement d’entretien par l’interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau; Cependant, les effets sur la survie globale n’ont pas été démontrés de façon concluante.

Lymphome folliculaire

Traitement d’un lymphome folliculaire à charge tumorale élevée en complément d’une chimiothérapie d’induction combinée appropriée telle qu’un schéma de type CHOP. Une masse tumorale élevée est définie comme présentant au moins l’une des caractéristiques suivantes: masse tumorale volumineuse (> 7 cm), atteinte de trois sites nodaux ou plus (> 3 cm), symptômes systémiques (perte de poids> 10%, pyrexie> 38 °) C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie au-delà de l’ombilic, obstruction majeure ou syndrome de compression, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchement séreux ou leucémie.

Tumeur carcinoïde

Traitement des tumeurs carcinoïdes avec ganglion lymphatique ou métastases hépatiques et avec “syndrome carcinoïde”.

Mélanome malin

Comme traitement adjuvant chez les patients qui sont exempts de la maladie après la chirurgie, mais qui présentent un risque élevé de récidive systémique, par exemple les patients présentant une atteinte ganglionnaire primaire ou récidivante (clinique ou pathologique).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.

Toutes les formes posologiques et tous les dosages ne sont pas appropriés pour certaines indications. La dose appropriée et la force doivent être sélectionnées.

Si des effets indésirables se manifestent au cours du traitement par IntronA, quelle que soit l’indication, modifiez la dose ou interrompez temporairement le traitement jusqu’à ce que les effets indésirables diminuent. Si une intolérance persistante ou récidivante se développe après un ajustement posologique adéquat ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. À la discrétion du médecin, le patient peut s’auto-administrer la dose pour les schémas posologiques d’entretien administrés par voie sous-cutanée.

Hépatite chronique B

La dose recommandée est comprise entre 5 et 10 millions d’UI par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours) pendant une période de 4 à 6 mois.

La dose administrée doit être réduite de 50% en cas d’apparition de troubles hématologiques (globules blancs <1500 / mm 3 , granulocytes <1000 / mm 3 , thrombocytes <100 000 / mm 3 ). Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (<1 200 / mm 3 ), de neutropénie sévère (<750 / mm 3 ) ou de thrombocytopénie sévère (<70 000 / mm 3 ).

Pour tous les patients, si aucune amélioration de l’ADN-VHB sérique n’est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement par IntronA.

Hépatite chronique C

Adultes

IntronA est administré par voie sous-cutanée à raison de 3 millions d’UI trois fois par semaine (tous les deux jours) aux patients adultes, qu’ils soient administrés en monothérapie ou en association avec la ribavirine.

Enfants de 3 ans ou plus et adolescents

IntronA 3 MUI / m 2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec des capsules de ribavirine ou une solution orale administrée par voie orale en deux prises quotidiennes avec de la nourriture (matin et soir).

(Voir les capsules de ribavirine SPC pour la dose de capsules de ribavirine et les directives de modification de dose pour la thérapie de combinaison.Pour les patients de pédiatrie qui pèsent <47 kilogrammes ou ne peuvent pas avaler des capsules, voient la solution orale ribavirin SPC.)

Patients rechuteurs (adultes)

IntronA est administré en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, dans lesquels les données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités par IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.

Patients naïfs (adultes)

L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il est administré en association avec la ribavirine. IntronA doit être administré seul principalement en cas d’intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

– IntronA en association avec la ribavirine

Sur la base des résultats des essais cliniques, dans lesquels les données sont disponibles pour 12 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités par IntronA en association avec la ribavirine pendant au moins 6 mois.

Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois supplémentaires (12 mois au total) chez les patients présentant un ARN-VHC négatif au 6ème mois et avec le génotype viral 1 (déterminé dans un échantillon prétraitement) et un taux élevé de pré-traitement. traitement de la charge virale.

D’autres facteurs pronostiques négatifs (âge> 40 ans, sexe masculin, fibrose de pontage) doivent être pris en compte afin d’étendre la thérapie à 12 mois.

Pendant les essais cliniques, les patients n’ayant pas présenté de réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des répondeurs virologiques soutenus (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection).

– IntronA seul

La durée optimale du traitement par IntronA seul n’est pas encore totalement établie, mais une thérapie de 12 à 18 mois est conseillée.

Il est recommandé que les patients soient traités par IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, à quel moment l’état du VHC-ARN doit être déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients présentant un ARN-VHC négatif.

Patients naïfs (enfants et adolescents)

L’efficacité et l’innocuité d’IntronA en association avec la ribavirine ont été étudiées chez les enfants et les adolescents qui n’ont pas été traités auparavant pour l’hépatite C chronique.

Durée du traitement pour les enfants et les adolescents

Génotype 1: La durée de traitement recommandée est d’un an. Les patients qui n’atteignent pas la réponse virologique à 12 semaines sont très peu susceptibles de devenir des répondeurs virologiques soutenus (valeur prédictive négative de 96%). Par conséquent, il est recommandé d’interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l’association IntronA / ribavirine si l’ARN-VHC de la semaine 12 a chuté <2 log 10 comparativement au prétraitement ou s’ils ont un ARN-VHC détectable à la semaine 24 du traitement.

Génotype 2/3 : La durée de traitement recommandée est de 24 semaines.

Leucémie à tricholeucocytes

La dose recommandée est de 2 millions d’UI / m2 administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours) pour les patients splénectomisés et non splénectomisés. Pour la plupart des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’une ou de plusieurs variables hématologiques survient dans un délai d’un à deux mois de traitement par IntronA. L’amélioration des trois variables hématologiques (numération des granulocytes, numération plaquettaire et taux d’hémoglobine) peut nécessiter six mois ou plus. Ce régime doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’une sévère intolérance ne se manifeste.

Leucémie myéloïde chronique

La dose recommandée d’IntronA est de 4 à 5 millions d’UI / m2 administrés quotidiennement par voie sous-cutanée. Chez certains patients, IntronA a reçu 5 millions d’UI / m 2 par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg / m 2 administrés quotidiennement par voie sous-cutanée pendant 10 jours par mois (jusqu’à une dose quotidienne maximale de 40 mg). ). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d’IntronA (4 à 5 millions d’UI / m2 par jour) pour maintenir la rémission hématologique.

Le traitement par IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si au moins une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n’a pas été atteinte.

Le myélome multiple

Thérapie d’entretien

Chez les patients en phase plateau (réduction de plus de 50% de la protéine myélomateuse) suivant la chimiothérapie initiale, l’interféron alfa-2b peut être administré en monothérapie, par voie sous-cutanée, à raison de 3 millions d’UI / m2 trois fois par semaine ( tous les autres jours).

Lymphome folliculaire

En association avec la chimiothérapie, l’interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée, à raison de 5 millions d’UI trois fois par semaine (tous les deux jours) pendant une durée de 18 mois. Les schémas thérapeutiques de type CHOP sont conseillés, mais l’expérience clinique n’est disponible qu’avec le CHVP (combinaison de cyclophosphamide, de doxorubicine, de téniposide et de prednisolone).

Tumeur carcinoïde

La dose habituelle est de 5 millions d’UI (3 à 9 millions d’UI) administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients atteints d’une maladie avancée peuvent nécessiter une dose quotidienne de 5 millions d’UI. Le traitement doit être temporairement interrompu pendant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par l’interféron alfa-2b.

Mélanome malin

Comme traitement d’induction, l’interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à une dose de 20 millions d’UI / m2 par jour pendant cinq jours par semaine pendant une période de quatre semaines; la dose d’interféron alfa-2b calculée est ajoutée à une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En tant que traitement d’entretien, la dose recommandée est de 10 millions d’UI / m2 administrés par voie sous-cutanée trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.

Si des événements indésirables graves se développent pendant le traitement par interféron alfa-2b, en particulier si les granulocytes diminuent à <500 / mm 3 ou alanine aminotransférase / aspartate aminotransférase (ALT / ASAT) dépasse 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’à l’événement indésirable abaisse. Le traitement par l’interféron alfa-2b doit être repris à 50% de la dose précédente. Si l’intolérance persiste après l’ajustement de la dose ou si les granulocytes diminuent à <250 / mm 3 ou si ALT / AST augmente jusqu’à> 10 x la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par l’interféron alfa-2b.

Bien que la dose optimale (minimale) pour un bénéfice clinique complet soit inconnue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, avec une réduction de la dose pour la toxicité telle que décrite.

IntronA peut être administré à l’aide de seringues jetables en verre ou en plastique.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Un antécédent de maladie cardiaque sévère préexistante, par exemple une insuffisance cardiaque congestive incontrôlée, un infarctus du myocarde récent, des troubles arythmiques graves.

– Dysfonction rénale ou hépatique sévère y compris celle causée par des métastases.

– Epilepsie et / ou altération de la fonction du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).

– Hépatite chronique avec cirrhose décompensée du foie.

– L’hépatite chronique chez les patients traités ou traités récemment avec des agents immunosuppresseurs, à l’exclusion du sevrage des corticostéroïdes à court terme.

– L’hépatite auto-immune; ou un antécédent de maladie auto-immune; receveurs de greffe immunosupprimés.

Maladie thyroïdienne préexistante sauf si elle peut être contrôlée par un traitement conventionnel.

Association d’IntronA avec la telbivudine.

Enfants et adolescents

– Existence ou antécédents de troubles psychiatriques graves, en particulier dépression sévère, idéation suicidaire ou tentative de suicide.

Thérapie combinée avec la ribavirine

Voir également ribavirine SPC si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système psychiatrique et système nerveux central (SNC)

Des effets graves sur le SNC, en particulier la dépression, des idées suicidaires et des tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par IntronA, et même après l’arrêt du traitement, principalement pendant la période de suivi de six mois. Chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou des tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4% vs 1%) pendant le traitement et pendant le suivi après 6 mois. Comme chez les adultes, les enfants et les adolescents ont connu d’autres effets indésirables psychiatriques (p. Ex. Dépression, instabilité émotionnelle et somnolence). D’autres effets sur le système nerveux central, y compris un comportement agressif (parfois dirigé contre d’autres idées telles que des idées d’homicide), des troubles bipolaires, de la manie, de la confusion et des altérations de l’état mental ont été observés avec les interférons alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. Si de tels symptômes apparaissent, la gravité potentielle de ces effets indésirables doit être prise en compte par le médecin prescripteur et la nécessité d’une prise en charge thérapeutique adéquate doit être envisagée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires ou homicides sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par IntronA et de suivre le patient, avec une intervention psychiatrique appropriée.

Les patients avec l’existence de, ou des antécédents de conditions psychiatriques graves:

Si un traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes ayant des antécédents de troubles psychiatriques graves, il ne doit être initié qu’après avoir assuré une prise en charge diagnostique et thérapeutique individualisée appropriée de l’état psychiatrique.

– L’utilisation de l’interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques graves est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Patients toxicomanes / abus:

Les patients infectés par le VHC qui ont un trouble concomitant d’utilisation de substances (alcool, cannabis, etc.) courent un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d’exacerber des troubles psychiatriques déjà existants lorsqu’ils sont traités avec l’interféron alpha. Si un traitement par l’interféron alpha est jugé nécessaire chez ces patients, la présence de comorbidités psychiatriques et la possibilité d’utiliser d’autres substances doivent être soigneusement évaluées et gérées adéquatement avant de commencer le traitement. Au besoin, une approche interdisciplinaire comprenant un fournisseur de soins de santé mentale ou un spécialiste de la toxicomanie devrait être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et même après l’arrêt du traitement. Une intervention précoce en ré-émergence ou en développement de troubles psychiatriques et de consommation de substances est recommandée.

Population d’enfants et d’adolescents: Croissance et développement (hépatite C chronique)

Au cours de l’association d’interféron (standard et pégylé) / ribavirine pouvant durer jusqu’à 48 semaines chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient courantes (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants traités par l’association interféron / ribavirine standard indiquent également un retard de croissance important (diminution du percentile> 15 percentile en pourcentage par rapport au départ) chez 21% des enfants (n = 20) traitement pour plus de 5 ans. La taille adulte finale était disponible pour 14 de ces enfants et a démontré que 12 ont continué à montrer des déficits de taille> 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement.

Évaluation des avantages / risques au cas par cas chez les enfants

Le bénéfice attendu du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux résultats de sécurité observés chez les enfants et les adolescents dans les essais cliniques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Il est important de considérer que la thérapie combinée a induit une inhibition de la croissance qui a entraîné une réduction de la taille adulte finale chez certains patients.

Ce risque doit être pondéré par rapport aux caractéristiques de l’enfant, telles que la progression de la maladie (notamment la fibrose), les comorbidités pouvant influencer négativement la progression de la maladie (comme la co-infection VIH), ainsi que les facteurs pronostiques de réponse, (génotype du VHC et charge virale).

Autant que possible, l’enfant doit être traité après la poussée de croissance pubertaire, afin de réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données sur les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité aiguë (p. Ex. Urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) à l’interféron alfa-2b ont été observées rarement pendant le traitement par IntronA. Si une telle réaction se développe, arrêtez le médicament et instaurez un traitement médical approprié. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.

Les expériences défavorables comprenant la prolongation des marqueurs de coagulation et des anomalies de foie

Des expériences défavorables modérées à sévères peuvent nécessiter une modification de la posologie du patient ou, dans certains cas, l’arrêt du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de décompensation hépatique et de décès chez les patients atteints de cirrhose.

Interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’hépatite chronique qui développent une prolongation des marqueurs de coagulation pouvant indiquer une décomposition hépatique.

Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement par IntronA doit être étroitement surveillé et le traitement doit être interrompu si les signes et les symptômes progressent.

Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients cirrhotiques.

Hypotension

Une hypotension peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu’à deux jours après le traitement et peut nécessiter un traitement de soutien.

Besoin d’une hydratation adéquate

Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients sous traitement par IntronA, car une hypotension liée à une déplétion liquidienne a été observée chez certains patients. Le remplacement du liquide peut être nécessaire.

Pyrexie

Alors que la pyrexie peut être associée au syndrome pseudo-grippal communément rapporté lors d’un traitement par interféron, d’autres causes de pyrexie persistante doivent être exclues.

Les patients avec des conditions médicales débilitantes

IntronA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles médicaux débilitants, tels que ceux ayant des antécédents de maladie pulmonaire (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique) ou de diabète sucré sujet à l’acidocétose. La prudence doit également être observée chez les patients présentant des troubles de la coagulation (thrombophlébite, embolie pulmonaire, par exemple) ou une myélosuppression sévère.

Conditions pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies et des pneumonies, entraînant parfois la mort, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été définie. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque shosaikoto, un phytothérapie chinoise, est administré en concomitance avec l’interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient qui développe une pyrexie, une toux, une dyspnée ou d’autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie du thorax montre des infiltrats pulmonaires ou s’il y a des signes d’altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être surveillé de près et, s’il y a lieu, cesser l’interféron alpha. Bien que cela ait été rapporté plus souvent chez les patients atteints d’hépatite C chronique traités par l’interféron alpha, il a également été rapporté chez des patients atteints de maladies oncologiques traitées par interféron alpha. L’arrêt rapide de l’administration de l’interféron alpha et le traitement par les corticostéroïdes semblent être associés à la résolution des événements indésirables pulmonaires.

Événements indésirables oculaires

Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8), y compris des hémorragies rétiniennes, des taches de coton, un décollement séreux de la rétine et une obstruction de l’artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas après un traitement par interférons alpha. Tous les patients doivent subir un examen de la vue de base. Tout patient se plaignant de changements dans l’acuité visuelle ou les champs visuels, ou rapportant d’autres symptômes ophtalmologiques pendant le traitement par IntronA, doit subir un examen oculaire rapide et complet. Des examens visuels périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés en particulier chez les patients présentant des troubles pouvant être associés à une rétinopathie, comme le diabète sucré ou l’hypertension. L’arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients qui développent des troubles ophtalmologiques nouveaux ou qui s’aggravent.

Obtundation, coma et encéphalopathie

Des cas plus importants d’obtus et de coma, y compris des cas d’encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, habituellement des personnes âgées, traités à des doses plus élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients, la résolution complète prenait jusqu’à trois semaines. Très rarement, des crises d’épilepsie ont été observées avec de fortes doses d’IntronA.

Patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes

Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et / ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels nécessitant un traitement par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients qui présentent des anomalies cardiaques préexistantes et / ou qui sont à un stade avancé du cancer reçoivent des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l’arrêt du traitement par IntronA. Il n’y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Hypertriglycéridémie

Une hypertriglycéridémie et une aggravation de l’hypertriglycéridémie, parfois sévères, ont été observées. La surveillance des taux de lipides est donc recommandée.

Patients atteints de psoriasis et de sarcoïdose

En raison de rapports d’interféron alpha exacerbant la maladie psoriasique préexistante et la sarcoïdose, l’utilisation d’IntronA chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose est recommandée seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel.

Rejet de greffe de rein et de foie

Les données préliminaires indiquent que l’interféron alpha peut être associé à un taux accru de rejet de greffe rénale. Le rejet du greffon hépatique a également été signalé.

Auto-anticorps et troubles auto-immuns

Le développement d’auto-anticorps et de troubles auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec des interférons alpha. Les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes peuvent présenter un risque accru. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec les troubles auto-immuns doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice-risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir également rubrique 4.4, Hépatite C chronique, Monothérapie (anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et la corticothérapie doit être discutée (voir rubrique 4.8).

Chimiothérapie concomitante

L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques (p. Ex. Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut augmenter le risque de toxicité (gravité et durée), qui peut être mortelle ou mortelle en raison de l’administration concomitante. médicament. Les effets indésirables potentiellement mortels ou mortels les plus fréquemment rapportés incluent la mucosité, la diarrhée, la neutropénie, l’insuffisance rénale et la perturbation électrolytique. En raison du risque de toxicité accrue, IntronA et les agents chimiothérapeutiques concomitants doivent être ajustés avec soin (voir rubrique 4.5). Lorsque IntronA est utilisé avec l’hydroxyurée, la fréquence et la sévérité de la vascularite cutanée peuvent être augmentées.

Hépatite chronique C

Thérapie combinée avec la ribavirine

Voir également ribavirine SPC si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C.

Tous les patients dans les études chroniques sur l’hépatite C ont eu une biopsie du foie avant inclusion, mais dans certains cas (patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être possible sans confirmation histologique. Les lignes directrices de traitement actuelles doivent être consultées quant à savoir si une biopsie du foie est nécessaire avant de commencer le traitement.

Monothérapie

Rarement, les patients adultes traités avec IntronA pour l’hépatite C chronique ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie, soit une hyperthyroïdie. Dans les essais cliniques utilisant IntronA, 2,8% des patients ont développé des anomalies thyroïdiennes. Les anomalies ont été contrôlées par une thérapie conventionnelle pour un dysfonctionnement thyroïdien. Le mécanisme par lequel IntronA peut altérer le statut thyroïdien est inconnu. Avant l’instauration du traitement par IntronA pour le traitement de l’hépatite C chronique, évaluer les taux sériques d’hormone thyréostimulante (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. IntronA traitement peut être initié si les niveaux de TSH peuvent être maintenus dans la plage normale par des médicaments. Déterminer les niveaux de TSH si, au cours de la thérapie IntronA, un patient développe des symptômes compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien possible. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans la plage normale par des médicaments. L’arrêt du traitement par IntronA n’a pas inversé le dysfonctionnement thyroïdien survenant pendant le traitement (voir également Surveillance supplémentaire de la thyroïde spécifique aux enfants et aux adolescents).

Surveillance supplémentaire de la thyroïde spécifique aux enfants et adolescents

Environ 12% des enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine ont développé une augmentation de la thyréostimuline (TSH). Un autre 4% avait une diminution transitoire au-dessous de la limite inférieure de la normale. Avant l’instauration du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA peut être initié si les niveaux de TSH peuvent être maintenus dans la plage normale par des médicaments. Un dysfonctionnement thyroïdien au cours du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine a été observé. Si des anomalies thyroïdiennes sont détectées, l’état thyroïdien du patient doit être évalué et traité comme cliniquement approprié. Les enfants et les adolescents doivent être surveillés tous les 3 mois afin de déceler tout signe de dysfonction thyroïdienne (TSH par exemple).

Co-infection par le VHC et le VIH

Les patients co-infectés par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque accru de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lors de l’ajout d’IntronA et de ribavirine à un traitement HAART (voir RCP ribavirine). Les patients traités par l’association IntronA et ribavirine et la zidovudine pourraient présenter un risque accru de développer une anémie.

Les patients co-infectés atteints d’une cirrhose avancée recevant une multithérapie peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique et de décès. L’ajout d’un traitement par des interférons alfa seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque dans ce sous-groupe de patients.

Co-infection VHC / VHB

Des cas de réactivation de l’hépatite B (certains avec des conséquences graves) ont été rapportés chez des patients co-infectés par des virus de l’hépatite B et C traités par interféron. La fréquence d’une telle réactivation semble être faible.

Tous les patients doivent subir un test de dépistage de l’hépatite B avant de commencer le traitement par l’interféron pour l’hépatite C; les patients co-infectés par l’hépatite B et C doivent ensuite être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques actuelles.

Troubles dentaires et parodontaux

Des troubles dentaires et parodontaux, pouvant entraîner une perte de dents, ont été rapportés chez des patients traités par IntronA et ribavirine. De plus, la sécheresse de la bouche pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d’un traitement à long terme par l’association d’IntronA et de ribavirine. Les patients doivent se brosser les dents soigneusement deux fois par jour et subir des examens dentaires réguliers. En outre, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cette réaction se produit, il faut leur conseiller de bien se rincer la bouche ensuite.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standard et des analyses sanguines (numération formule sanguine complète et numération plaquettaire, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement pendant le traitement systémique par IntronA.

Pendant le traitement de l’hépatite B ou C, le calendrier de test recommandé est aux semaines 1, 2, 4, 8, 12, 16 et tous les deux mois, par la suite, tout au long du traitement. Si le traitement par IntronA provoque des poussées d’ALT supérieures ou égales à 2 fois la valeur initiale, le traitement par IntronA peut être poursuivi à moins que des signes et des symptômes d’insuffisance hépatique ne soient observés. Au cours de la poussée d’ALT, les tests de la fonction hépatique suivants doivent être surveillés à des intervalles de deux semaines: ALT, temps de prothrombine, phosphatase alcaline, albumine et bilirubine.

Chez les patients traités pour un mélanome malin, la numération leucocytaire et la numération leucocytaire doivent être surveillées une fois par semaine pendant la phase d’induction du traitement et une fois par mois pendant la phase d’entretien du traitement.

Effet sur la fertilité

L’interféron peut altérer la fertilité (voir rubrique 4.6 et rubrique 5.3).

Informations importantes concernant certains composants d’IntronA

IntronA 10 millions UI / mL solution injectable ou perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

IntronA 25 millions d’UI / 2,5 mL de solution injectable ou d’injection

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 2,5 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Les narcotiques, les hypnotiques ou les sédatifs doivent être administrés avec prudence lorsqu’ils sont utilisés en même temps qu’InconA.

Les interactions entre IntronA et d’autres médicaments n’ont pas été complètement évaluées. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’IntronA en association avec d’autres agents potentiellement myélosuppresseurs.

Les interférons peuvent affecter le processus métabolique oxydatif. Cela doit être pris en compte lors d’un traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels que les dérivés xanthiques, la théophylline ou l’aminophylline. Au cours d’un traitement concomitant avec des xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être surveillés et ajustés en fonction de la dose si nécessaire.

Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies et des pneumonies, entraînant parfois la mort, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été définie. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administrée en concomitance avec l’interféron alpha (voir rubrique 4.4).

L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques (par exemple, Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut augmenter le risque de toxicité (gravité et durée) (voir rubrique 4.4).

Voir également ribavirine SPC si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C.

Un essai clinique portant sur l’association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l’interféron alfa-2a pégylé, 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée, indique que cette association est associée à un risque accru de développer une neuropathie périphérique. Le mécanisme à l’origine de ces événements n’est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la telbivudine). De plus, l’innocuité et l’efficacité de la telbivudine en association avec des interférons pour le traitement de l’hépatite B chronique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, la combinaison d’IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées d’estradiol et de progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées par interféron leucocytaire humain.

IntronA doit être utilisé avec prudence chez les hommes fertiles.

Thérapie combinée avec la ribavirine

La ribavirine provoque de graves malformations congénitales lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter la grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins prenant IntronA en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un contraceptif efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent utiliser un contraceptif efficace pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement (voir ribavirine RCP).

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de l’interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. IntronA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Thérapie combinée avec la ribavirine

Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, les soins infirmiers doivent être interrompus avant le début du traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’ils peuvent développer de la fatigue, de la somnolence ou de la confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent, il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Voir ribavirine SPC pour les effets indésirables liés à la ribavirine si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite chronique C.

Dans les essais cliniques menés dans un large éventail d’indications et à un large éventail de doses (de 6 MUI / m 2 / semaine dans la leucémie à tricholeucocytes jusqu’à 100 MUI / m 2 / semaine dans le mélanome), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été pyrexie, fatigue, mal de tête et myalgie. La pyrexie et la fatigue étaient souvent réversibles dans les 72 heures suivant l’interruption ou l’arrêt du traitement.

Adultes

Dans les essais cliniques menés dans la population de l’hépatite C, les patients ont été traités par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais ont reçu 3 MUI d’IntronA trois fois par semaine. Dans le Tableau 1, la fréquence des patients rapportant des effets indésirables (liés au traitement) est présentée à partir d’essais cliniques chez des patients naïfs traités pendant un an. La gravité était généralement légère à modérée. Les effets indésirables listés dans le tableau 1 sont basés sur l’expérience des essais cliniques et post-commercialisation. Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rarement (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rarement (<1/10 000); pas connu. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou à la suite de la commercialisation d’IntronA seul ou en association avec la ribavirine

System Organ Class

Effets indésirables

Infections et infestations

Très commun:

Commun:

Rare:

Rarement:

Pas connu:

Pharyngite *, infection virale *

Bronchite, sinusite, herpès simplex (résistance), rhinite

Infection bactérienne

Pneumonie § , septicémie

Réactivation de l’hépatite B chez les patients co-infectés VHC / VHB

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Pas connu:

Leucopénie

Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie

L’anémie aplasique

Aplasie érythrocytaire pure, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du système immunitaire §

Très rarement:

Pas connu:

Sarcoïdose, exacerbation de la sarcoïdose

Lupus érythémateux systémique, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, réactions d’hypersensibilité aiguë, y compris urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie §

Troubles endocriniens

Commun:

Très rarement:

Hypothyroïdie § , hyperthyroïdie §

Diabète, diabète aggravé

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Anorexie

Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif

Hyperglycémie, hypertriglycéridémie § , augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques §

Très commun:

Commun:

Rarement:

Très rarement:

Pas connu:

Dépression, insomnie, anxiété, labilité émotionnelle *, agitation, nervosité

Confusion, trouble du sommeil, diminution de la libido

Idée de suicide

Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), psychose, y compris les hallucinations

Idées homicidaires, changement d’état mental § , manie, troubles bipolaires

Troubles du système nerveux §

Très commun:

Commun:

Rare:

Très rarement:

Pas connu:

Vertiges, maux de tête, troubles de la concentration, bouche sèche

Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées de chaleur, somnolence, perversion du goût

Neuropathie périphérique

Hémorragie cérébrovasculaire, ischémie cérébrovasculaire, convulsions, troubles de la conscience, encéphalopathie

Mononeuropathies, coma §

Troubles oculaires

Très commun:

Commun:

Rarement:

Pas connu:

Vision floue

Conjonctivite, anomalie de la vision, trouble de la glande lacrymale, douleur oculaire

Hémorragies rétiniennes § , rétinopathies (y compris œdème maculaire), artère rétinienne ou obstruction veineuse § , névrite optique, œdème papillaire, perte d’acuité visuelle ou de champ visuel, taches de coton §

Décollement séreux de la rétine

Oreille et labyrinthe

Commun:

Très rarement:

Vertiges, acouphènes

Perte auditive, trouble de l’ouïe

Troubles cardiaques

Commun:

Rare:

Rarement:

Très rarement:

Pas connu:

Palpitation, tachycardie

Péricardite

Cardiomyopathie

Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque

Insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie

Troubles vasculaires

Commun:

Très rarement:

Hypertension

Ischémie périphérique, hypotension §

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Pas connu:

Dyspnée *, toussant *

Épistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale, rhinorrhée, toux non productive

Infiltrations pulmonaires § , pneumonite §

Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire #

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Pas connu:

Nausées / vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, stomatite, dyspepsie

Stomatite ulcéreuse, douleur du quadrant supérieur droit, glossite, gingivite, constipation, selles molles

Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement gingival

Trouble parodontal SAI, trouble dentaire SAI § , pigmentation de la langue

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Très rarement:

Hépatomégalie

Hépatotoxicité (y compris la fatalité)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Alopécie, prurit *, peau sèche *, éruption cutanée *, transpiration accrue

Psoriasis (nouveau ou aggravé) § , éruption maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, eczéma, érythème, troubles cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Myalgie, arthralgie, douleurs musculo-squelettiques

Arthrite

Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, mal de dos

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Très rarement:

Fréquence de la miction

Insuffisance rénale, insuffisance rénale, syndrome néphrotique

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Commun:

Très rarement:

Inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection *, fatigue, rigueurs, pyrexie § , symptômes grippaux § , asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise

Douleur au site d’injection

Nécrose au site d’injection, œdème du visage

Enquêtes

Très commun:

Diminution du poids

* Ces événements étaient seulement communs avec IntronA seul

§ Voir la section 4.4

# Etiquette de classe pour les produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire

Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.

Les effets indésirables observés avec l’hépatite C sont représentatifs de ceux signalés lorsque IntronA est administré dans d’autres indications, avec certaines augmentations anticipées de l’incidence liées à la dose. Par exemple, dans un essai de traitement adjuvant à forte dose IntronA chez des patients atteints de mélanome, altération de la fatigue, pyrexie, myalgie, neutropénie / anémie, anorexie, nausées et vomissements, diarrhée, frissons, symptômes pseudogrippaux, dépression, alopécie, altération le goût et les vertiges étaient plus grands que dans les essais sur l’hépatite C. La sévérité a également augmenté avec le traitement à forte dose (OMS, grade 3 et 4, chez 66% et 14% des patients, respectivement), en comparaison avec la sévérité légère à modérée généralement associée à des doses plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement pris en charge par ajustement de la dose.

Les événements indésirables cardiovasculaires (CVS), en particulier l’arythmie, semblent être corrélés principalement avec une maladie CVS préexistante et un traitement antérieur avec des agents cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). Une cardiomyopathie, qui peut être réversible à l’arrêt de l’interféron alpha, a été rarement rapportée chez des patients sans signes cardiaques antérieurs (voir rubrique 4.4).

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés avec des produits interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d’HTAP (tels que l’hypertension portale, l’infection par le VIH, la cirrhose). Des événements ont été signalés à divers moments, en général plusieurs mois après le début du traitement par l’interféron alfa.

Une grande variété de troubles auto-immuns et immunitaires ont été rapportés avec les interférons alpha incluant les troubles thyroïdiens, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), le purpura thrombocytopénique idiopathique et thrombotique, les vascularites, les neuropathies incluant les mononeuropathies (voir rubrique 4.4).

Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives, le plus souvent survenant à des doses supérieures à 10 millions d’UI par jour, comprennent la réduction du nombre de granulocytes et de globules blancs; diminution du taux d’hémoglobine et du nombre de plaquettes; augmentation des taux de phosphatase alcaline, de LDH, de créatinine sérique et d’azote uréique sérique. Une pancytopénie modérée et habituellement réversible a été rapportée. Une augmentation des taux sériques d’ALAT / ASAT (SGPT / SGOT) a été notée comme une anomalie chez certains sujets non-hépatites et également chez certains patients atteints d’hépatite B chronique coïncidant avec la clairance de l’ADNp viral.

Enfants et adolescents

Hépatite C chronique – Thérapie de combinaison avec la ribavirine

Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (de 3 à 16 ans), 6% ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. En général, le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation pédiatrique spécifique concernant l’inhibition de la croissance: diminution du centile de la taille (diminution moyenne du percentile 9) et percentile de poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentile) ont été observés pendant le traitement. Au cours de la période post-traitement de suivi de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne de 44 e centile, qui était inférieure à la médiane de la population normative et inférieure à leur taille moyenne initiale (48 e centile). Vingt (21%) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille supérieure à 15 percentiles, parmi lesquels 10 des 20 enfants présentaient une diminution du percentile en hauteur de plus de 30% depuis le début du traitement jusqu’à la fin du suivi à long terme. (jusqu’à 5 ans). La taille adulte finale était disponible pour 14 de ces enfants et a démontré que 12 ont continué à montrer des déficits de taille> 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Au cours d’un traitement d’association pendant jusqu’à 48 semaines avec IntronA et la ribavirine, on a observé une inhibition de la croissance qui a entraîné une diminution de la taille adulte finale chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile de la hauteur moyenne entre le début et la fin du suivi à long terme était plus marquée chez les enfants prépubères (voir rubrique 4.4).

De plus, des idées ou des tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment par rapport aux patients adultes (2,4% vs 1%) pendant le traitement et pendant le suivi de 6 mois après le traitement. Comme chez les adultes, les enfants et les adolescents ont également présenté d’autres effets indésirables psychiatriques (par exemple dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4). De plus, les troubles du site d’injection, la pyrexie, l’anorexie, les vomissements et la labilité émotionnelle sont plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. Des modifications de dose ont été nécessaires chez 30% des patients, le plus souvent pour l’anémie et la neutropénie.

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 sont basés sur l’expérience des deux essais cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent. Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine

System Organ Class

Effets indésirables

Infection et infestations

Très commun:

Commun:

Infection virale, pharyngite

Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpès simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun:

Néoplasme (non spécifié)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Commun:

Anémie, neutropénie

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Troubles endocriniens

Très commun:

Commun:

Hypothyroïdie § ,

Hyperthyroïdie § , virilisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Commun:

Anorexie

Hypertriglycéridémie § , hyperuricémie, augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques §

Très commun:

Commun:

Dépression, labilité émotionnelle, insomnie

Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, trouble du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, rêves anormaux, apathie

Troubles du système nerveux §

Très commun:

Commun:

Maux de tête, vertiges

Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, troubles de la concentration, somnolence

Troubles oculaires

Commun:

Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales

Troubles vasculaires

Commun:

Flushing, pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuement

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

Diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale

Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans le quadrant supérieur droit, dyspepsie, glossite, reflux gastro-œsophagien, trouble rectal, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, mal de dents, troubles dentaires

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Commun:

Alopécie, éruption cutanée

Réactions de photosensibilité, éruption maculopapuleuse, eczéma, acné, troubles de la peau, troubles de l’ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, ecchymose, transpiration accrue

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Arthralgie, myalgie, douleurs musculo-squelettiques

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Énurésie, trouble de la miction, incontinence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal

Homme : douleur testiculaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Commun:

Inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection, fatigue, rigueurs, pyrexie § , symptômes grippaux § , malaise, irritabilité

Douleur thoracique, asthénie, œdème, douleur au point d’injection

Enquêtes

Très commun:

Diminution du taux de croissance (diminution de la taille et / ou du poids selon l’âge) §

Blessure et empoisonnement

Commun:

Lacération de la peau

§ Voir la section 4.4

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage ayant entraîné des manifestations cliniques aiguës n’a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, un traitement symptomatique avec surveillance fréquente des signes vitaux et observation étroite du patient est indiqué.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: interféron alfa-2b, code ATC: L03A B05

IntronA est une formulation stérile et stable d’interféron alfa-2b hautement purifié produite par des techniques de recombinaison de l’ADN. L’interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d’environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d’un clone de E. coli, qui héberge un hybride plasmidique génétiquement modifié englobant un gène de l’interféron alfa-2b provenant de leucocytes humains.

L’activité d’IntronA est exprimée en UI, avec 1 mg de protéine interféron alfa-2b recombinante correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par comparaison de l’activité de l’interféron alfa-2b recombinant avec l’activité de la préparation internationale de référence d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisation Mondiale de la Santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques ayant des poids moléculaires d’environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à divers inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d’interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent contenir plusieurs espèces moléculaires différentes d’interféron. Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement distincts ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques sur la surface cellulaire. Les récepteurs de l’interféron humain, tels qu’isolés des cellules lymphoblastoïdes humaines (Daudi), semblent être des protéines hautement asymétriques. Ils présentent une sélectivité pour les interférons humains mais non murins, suggérant une spécificité d’espèce. Des études avec d’autres interférons ont démontré une spécificité d’espèce. Cependant, certaines espèces de singes, par exemple les singes rhésus, sont sensibles à la stimulation pharmacodynamique lors d’une exposition à des interférons de type 1 humains.

Les résultats de plusieurs études suggèrent que, une fois lié à la membrane cellulaire, l’interféron initie une séquence complexe d’événements intracellulaires qui comprennent l’induction de certaines enzymes. On pense que ce processus, au moins en partie, est responsable des diverses réponses cellulaires à l’interféron, y compris l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par le virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages. augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. L’une ou l’ensemble de ces activités peuvent contribuer aux effets thérapeutiques de l’interféron.

L’interféron alfa-2b recombinant a présenté des effets antiprolifératifs dans des études employant à la fois des systèmes de culture cellulaire animale et humaine ainsi que des xénogreffes de tumeurs humaines chez les animaux. Il a démontré une activité immunomodulatrice significative in vitro .

L’interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo . Bien que le mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa-2b recombinant soit inconnu, il semble modifier le métabolisme des cellules hôtes. Cette action inhibe la réplication virale ou si la réplication se produit, les virions descendants sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite chronique B

L’expérience clinique actuelle chez les patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l’ADN-VHB sérique. Une amélioration de l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes présentant une perte de l’AgHBe et de l’ADN du VHB, une réduction significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.

L’interféron alfa-2b (6 MUI / m 2 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été administré à des enfants atteints d’hépatite B chronique active. En raison d’un défaut méthodologique, l’efficacité n’a pu être démontrée. De plus, les enfants traités par interféron alfa-2b ont connu un taux de croissance réduit et certains cas de dépression ont été observés.

L’hépatite C chronique chez les patients adultes

Chez les patients adultes recevant de l’interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse soutenue est de 47%. Une efficacité supérieure a été démontrée avec l’association de l’interféron pégylé avec la ribavirine (taux de réponse soutenue de 61% obtenu dans une étude réalisée chez des patients naïfs ayant une dose de ribavirine> 10,6 mg / kg, p <0,01).

IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié dans 4 essais cliniques de phase III randomisés chez 2 552 patients atteints d’hépatite C chronique naïfs d’interféron. Les essais ont comparé l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité a été définie comme une réponse virologique soutenue, 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles à ces essais présentaient une hépatite C chronique confirmée par un test de réaction en chaîne de la polymérase (PCR) du VHC (> 100 copies / mL), une biopsie hépatique compatible avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique et ALT sérique anormale.

IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques ont été traités pendant un an. Tous les patients ont été suivis pendant 6 mois supplémentaires après la fin du traitement pour la détermination de la réponse virologique soutenue. Les taux de réponse virologique soutenus pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (à partir de deux études) sont présentés dans le tableau 3.

La co-administration d’IntronA avec la ribavirine a augmenté l’efficacité d’IntronA d’au moins deux fois pour le traitement de l’hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale de base sont des facteurs pronostiques connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse accru à la combinaison d’IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, est maintenu dans tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif du traitement combiné par IntronA + ribavirine est particulièrement important dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) ( Tableau 3 ).

Les taux de réponse dans ces essais ont augmenté avec la conformité. Indépendamment du génotype, les patients recevant IntronA en association avec la ribavirine et recevant ≥ 80% de leur traitement ont eu une réponse prolongée plus élevée 6 mois après 1 an de traitement que ceux qui ont reçu moins de 80% de leur traitement (56% vs 32% essai C / I98-580).

La table 3 les taux soutenus de réponse virologique avec IntronA + ribavirin (une année de traitement) par le génotype et la charge virale

Génotype du VHC

je

N = 503

C95-132 / I95-143

I / R

N = 505

C95-132 / I95-143

I / R

N = 505

C / I98-580

Tous les génotypes

16%

41%

47%

Génotype 1

9%

29%

33%

Génotype 1

≤ 2 millions de copies / mL

25%

33%

45%

Génotype 1

> 2 millions d’exemplaires / ml

3%

27%

29%

Génotype 2/3

31%

65%

79%

I IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)

I / R IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg / jour)

Patients co-infectés par le VHC et le VIH

Deux essais ont été réalisés chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans les deux études, les patients ayant reçu IntronA plus ribavirine étaient moins susceptibles de répondre que les patients ayant reçu l’interféron alfa-2b pégylé avec la ribavirine. La réponse au traitement dans ces deux essais est présentée dans le tableau 4. L’ étude 1 (RIBAVIC; P01017) était une étude multicentrique randomisée qui a inclus 412 patients adultes non traités auparavant atteints d’hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’interféron pégylé alfa-2b (1,5 μg / kg / semaine) plus ribavirine (800 mg / jour) ou IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirine (800 mg / jour) pendant 48 semaines avec un suivi période de 6 mois. L’étude 2 (P02080) était une étude randomisée à un seul centre portant sur 95 patients adultes non traités auparavant atteints d’hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 μg / semaine en poids) plus de la ribavirine (800-1,200 mg / jour en poids) ou IntronA (3 MIU TIW) plus de la ribavirine (800-1,200 mg / jour basé sur le poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois sauf pour les patients infectés par les génotypes 2 ou 3 et une charge virale <800 000 UI / mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec un suivi de 6 mois période.

La table 4 la réponse virologique soutenue basée sur le génotype après IntronA en combination avec ribavirin contre l’interféron pégylé alfa-2b en combination avec ribavirin dans les patients co-infectés de VHC / HIV

Étude 1 1

Étude 2 2

interféron alfa-2b pégylé (1,5 μg / kg / semaine) + ribavirine (800 mg)

IntronA (3 MIU TIW) + ribavirine (800 mg)

p valeur un

interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 μg / semaine) + ribavirine (800-1200 mg) d

IntronA (3 MIU TIW) + ribavirine (800-1200 mg) d

p valeur b

Tout

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Génotype 1, 4

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

Génotype 2, 3

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

MIU = millions d’unités internationales; TIW = trois fois par semaine.

a: valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel Haenszel Chi carré.

b: valeur p basée sur le test du chi-carré.

c: sujets <75 kg ont reçu 100 μg / semaine d’interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg ont reçu 150 μg / semaine d’interféron alfa-2b pégylé.

d: la dose de ribavirine était de 800 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 1 000 mg pour les patients de 60 à 75 kg et de 1 200 mg pour les patients de plus de 75 kg.

1 Carrat F, F Bani-Sadr, Pol S et al. JAMA 2004; 292 (23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco JL et al. AIDS 2004; 18 (13): F27-F36.

Patients rechuteurs

Un total de 345 patients rechuteurs de l’interféron alpha ont été traités dans deux essais cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’addition de ribavirine à IntronA a augmenté jusqu’à 10 fois l’efficacité d’IntronA utilisé seul dans le traitement de l’hépatite C chronique (48,6% contre 4,7%). Cette amélioration de l’efficacité comprenait la perte de VHC sérique (<100 copies / mL par PCR), l’amélioration de l’inflammation hépatique et la normalisation de l’ALT, et était maintenue lorsqu’elle était mesurée 6 mois après la fin du traitement.

Données d’efficacité à long terme

Dans une étude de grande envergure, 1 071 patients ont été recrutés après un traitement par interféron alfa-2b non pégylé ou par interféron alfa-2b / ribavirine non pégylé pour évaluer la durabilité d’une réponse virologique soutenue et évaluer l’impact de la poursuite de la résultats 462 patients ont terminé au moins 5 ans de suivi à long terme et seulement 12 répondeurs soutenus sur 492 ont rechuté au cours de cette étude.

L’estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue continue sur 5 ans pour tous les patients est de 97% avec un intervalle de confiance à 95% de [95%, 99%].

La RVS après traitement du VHC chronique par l’interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) entraîne une clairance à long terme du virus, ce qui permet la résolution de l’infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n’empêche pas l’apparition d’événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l’hépatocarcinome).

L’hépatite C chronique chez les enfants et les adolescents

Trois essais cliniques ont été menés chez des enfants et des adolescents; deux avec l’interféron standard et la ribavirine et l’autre avec l’interféron pégylé et la ribavirine. Les patients ayant reçu IntronA plus ribavirine étaient moins susceptibles de répondre que les patients ayant reçu de l’interféron alfa-2b pégylé et de la ribavirine.

Des enfants et des adolescents de 3 à 16 ans atteints d’hépatite C chronique compensée et d’ARN-VHC détectable (évalués par un laboratoire central utilisant un test de RT-PCR basé sur la recherche) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MIU / m 2 3 une fois par semaine plus 15 mg / kg de ribavirine par jour pendant 1 an, suivi d’un suivi post-traitement de 6 mois. Au total, 118 patients ont été inclus: 57% d’hommes, 80% de Caucasiens et 78% de génotype 1,64% ≤ 12 ans. La population recrutée était principalement constituée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique soutenue chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux observés chez les adultes. En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques pour les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d’effets indésirables, le bénéfice / risque de l’association ribavirine et interféron alfa-2b doit être soigneusement pris en compte dans cette population ( voir les sections 4.1, 4.4 et 4.8).

Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 5 .

Tableau 5 Réponse virologique soutenue chez les enfants et adolescents non traités

IntronA 3 MIU / m 2 3 fois par semaine

+

ribavirine 15 mg / kg / jour

Réponse globale a (n = 118)

54 (46%) *

Génotype 1 (n = 92)

33 (36%) *

Génotype 2/3/4 (n = 26)

21 (81%) *

* Nombre (%) de patients

a Défini comme ARN-VHC sous la limite de détection en utilisant un test de RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi

Données d’efficacité à long terme

Une étude observationnelle de suivi à long terme de cinq ans a inclus 97 patients atteints d’hépatite C chronique chez les enfants après traitement dans les essais standard multicentriques sur l’interféron. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude dont 75% (42/56) étaient des répondeurs soutenus. Le but de l’étude était d’évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d’évaluer l’impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui répondaient de manière continue 24 semaines après l’interféron alfa-2b de 48 semaines. traitement à la ribavirine. Tous les sujets pédiatriques sauf un sont demeurés des répondeurs virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après l’achèvement du traitement par interféron alfa-2b plus ribavirine. L’estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue continue sur 5 ans est de 98% [IC 95%: 95%, 100%] chez les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98% (51/52) avec des taux d’ALT normaux lors de la semaine de suivi 24 ont maintenu des taux d’ALT normaux lors de leur dernière visite.

La RVS après traitement du VHC chronique par l’interféron alfa-2b non pégylé avec la ribavirine entraîne une clairance à long terme du virus, ce qui permet la résolution de l’infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n’empêche pas l’apparition d’événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l’hépatocarcinome).

Résultats de l’essai clinique mené avec l’interféron alfa-2b pégylé et la ribavirine

Dans un essai multicentrique, les enfants et les adolescents de 3 à 17 ans atteints d’hépatite C chronique compensée et d’ARN-VHC détectables ont été traités par peginterféron alfa-2b 60 μg / m 2 plus ribavirine 15 mg / kg par jour une fois par semaine pendant 24 ou 48 semaines , basé sur le génotype du VHC et la charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont reçu un traitement, dont 52% de femmes, 89% de Caucasiens, 67% de VHC de génotype 1 et 63% de moins de 12 ans. La population recrutée était principalement constituée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. En raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et des effets indésirables potentiels, le rapport bénéfice / risque de l’association peginterféron alfa-2b avec ribavirine doit être soigneusement examiné dans cette population (voir les sous-groupes peginterféron alfa-2b et ribavirine, section 4.4). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6 Taux de réponse virologique soutenue (n a, b (%)) chez les enfants et les adolescents n’ayant jamais été traités, selon le génotype et la durée du traitement – Tous les sujets

n = 107

24 semaines

48 semaines

Tous les génotypes

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Génotype 1

38/72 (53%)

Génotype 2

14/15 (93%)

Génotype 3 c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Génotype 4

4/5 (80%)

a: La réponse au traitement a été définie comme un ARN-VHC indétectable à 24 semaines après le traitement, la limite inférieure de détection étant de 125 UI / mL.

b: n = nombre de répondeurs / nombre de sujets ayant un génotype donné et durée du traitement assignée.

c: Les patients ayant une charge virale faible de génotype 3 (<600 000 UI / mL) recevront 24 semaines de traitement tandis que ceux de génotype 3 et de charge virale élevée (≥ 600 000 UI / mL) recevront 48 semaines de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après une dose unique de 5 millions d’UI / m 2 et 10 millions d’UI par voie sous-cutanée, à 5 millions d’UI / m 2 administrés par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d’interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La Cmax s’est produite trois à 12 heures après la dose la plus faible et de six à huit heures après la dose la plus élevée. Les demi-vies d’élimination des injections d’interféron étaient respectivement de deux à trois heures et de six à sept heures. Les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de détection de 16 et 24 heures, respectivement, après l’injection. L’administration sous-cutanée et intramusculaire a entraîné des biodisponibilités supérieures à 100%.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron atteignaient un pic (135 à 273 UI / mL) à la fin de la perfusion, puis diminuaient légèrement plus rapidement qu’après l’administration sous-cutanée ou intramusculaire du médicament, devenant indétectables quatre heures après la perfusion. La demi-vie d’élimination était d’environ deux heures.

Les taux d’interféron dans l’urine étaient inférieurs à la limite de détection après chacune des trois voies d’administration.

Des dosages de facteurs neutralisant l’interféron ont été effectués sur des échantillons sériques de patients ayant reçu IntronA dans des essais cliniques contrôlés par Schering-Plough. Les facteurs neutralisant l’interféron sont des anticorps qui neutralisent l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique des facteurs neutralisants chez les patients cancéreux traités par voie systémique est de 2,9% et de 6,2% chez les patients atteints d’hépatite chronique. Les titres détectables sont faibles dans presque tous les cas et n’ont pas été régulièrement associés à une perte de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d’hépatite, aucune perte de réponse n’a été observée apparemment en raison des faibles titres.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples d’IntronA et des capsules de ribavirine chez les enfants et les adolescents atteints d’hépatite C chronique, âgés de 5 à 16 ans, sont résumées au tableau 7 . La pharmacocinétique d’IntronA et de la ribavirine (dose-normalisée) est similaire chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

Tableau 7 Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) à dose multiple pour les capsules IntronA et ribavirine administrées aux enfants ou aux adolescents atteints d’hépatite C chronique

Paramètre

Ribavirine

15 mg / kg / jour en 2 doses divisées

(n = 17)

IntronA

3 MUI / m 2 3 fois par semaine

(n = 54)

T max (hr)

1,9 (83)

5,9 (36)

C max (ng / ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC *

29 774 (26)

622 (48)

Dégagement apparent L / h / kg

0,27 (27)

Pas fini

* ASC 12 (ng.hr/mL) pour la ribavirine; ASC 0-24 (UI.hr/mL) pour IntronA

Transférer dans le liquide séminal

Le transfert séminal de la ribavirine a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est approximativement deux fois plus élevée que celle du sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de la ribavirine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Bien que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique à l’espèce, des études de toxicité chez les animaux ont été menées. Les injections d’interféron alfa-2b recombinant humain pendant trois mois n’ont montré aucune preuve de toxicité chez les souris, les rats et les lapins. L’administration quotidienne de singes cynomolgus à raison de 20 x 10 6 UI / kg / jour pendant 3 mois n’a pas provoqué de toxicité remarquable. La toxicité a été démontrée chez des singes ayant reçu 100 x 106 UI / kg / jour pendant 3 mois.

Dans les études sur l’utilisation de l’interféron chez les primates non humains, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).

Les résultats d’études sur la reproduction chez l’animal indiquent que l’interféron alfa-2b recombinant n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin et qu’il n’a pas nui à la grossesse, au développement fœtal ou à la capacité de reproduction des enfants traités. L’interféron alfa-2b a montré des effets abortifs chez Macaca mulatta (singes rhésus) à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’UI / m 2 . L’avortement a été observé dans tous les groupes de doses (7,5, 15 et 30 millions d’UI / kg) et statistiquement significatif par rapport aux groupes à dose moyenne et élevée (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée). 2 millions d’UI / m 2 ). Des doses élevées d’autres formes d’interférons alpha et bêta sont connues pour produire des effets anovulatoires et abortifs liés à la dose chez les singes rhésus.

Des études de mutagénicité avec l’interféron alfa-2b n’ont révélé aucun événement indésirable.

IntronA plus ribavirin

Aucune étude n’a été menée chez des animaux juvéniles pour examiner les effets du traitement par l’interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats de toxicité juvénile préclinique ont démontré une diminution mineure, liée à la dose, de la croissance globale chez les rats nouveau-nés recevant la ribavirine (voir rubrique 5.3 du Rebetol SPC si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique anhydre

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Edétate disodique

Chlorure de sodium

M-crésol

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

IntronA 10 millions UI / ml solution injectable ou perfusion

18 mois.

Dans le cadre de sa durée de conservation, aux fins de transport, la solution peut être maintenue à une température inférieure ou égale à 25 ° C pendant une période allant jusqu’à sept jours avant utilisation. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de sept jours. Si le produit n’est pas utilisé pendant la période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pendant une nouvelle période de stockage et doit être jeté.

IntronA 25 millions d’UI / 2,5 ml solution injectable ou perfusion

2 ans.

Après première ouverture du récipient: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2 ° C et 8 ° C.

D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours entre 2 ° C et 8 ° C. Les autres durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Dans le cadre de sa durée de conservation, aux fins de transport, la solution peut être maintenue à une température inférieure ou égale à 25 ° C pendant une période allant jusqu’à sept jours avant utilisation. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de sept jours. Si le produit n’est pas utilisé pendant la période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pendant une nouvelle période de stockage et doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

IntronA 10 millions UI / mL solution injectable ou perfusion

1 mL de solution (correspondant à 10 MUI) est contenu dans un flacon à dose unique (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyle) dans un joint flip-off (aluminium) avec un capot (polypropylène)

IntronA est fourni en tant que:

Pack de 1 flacon

Boîte de 1 flacon, 1 seringue d’injection de 2 ml, 1 aiguille d’injection et 1 tampon nettoyant

Boîte de 6 flacons, 6 seringues d’injection de 2 ml, 6 aiguilles d’injection et 6 écouvillons nettoyants

Paquet de 12 flacons, 12 seringues d’injection de 2 ml, 12 aiguilles d’injection et 12 écouvillons nettoyants

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

IntronA 25 millions d’UI / 2,5 ml solution pour injection ou perfusion

2,5 ml de solution (correspondant à 25 MUI) sont contenus dans un flacon multidose (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyle) dans un joint flip-off (aluminium) avec un capot (polypropylène).

IntronA est fourni en tant que:

Pack de 1 flacon

Boîte de 1 flacon, 6 seringues d’injection de 1 ml, 6 aiguilles d’injection et 12 écouvillons de nettoyage

Paquet de 1 flacon, 6 seringues d’injection avec aiguille jointe et dispositif de protection d’aiguille de 1 ml et 12 écouvillons de nettoyage

Paquet de 1 flacon, 6 seringues d’injection avec aiguille de 1 ml et 12 écouvillons nettoyants

Pack de 2 flacons

Lot de 2 flacons, 12 seringues d’injection de 1 ml, 12 aiguilles d’injection et 24 écouvillons nettoyants

Lot de 2 flacons, 12 seringues d’injection avec aiguille attachée et dispositif de protection de l’aiguille de 1 mL et 24 écouvillons de nettoyage

Lot de 2 flacons, 12 seringues d’injection avec aiguille de 1 ml et 24 écouvillons nettoyants

Pack de 12 flacons

Paquet de 12 flacons, 72 seringues d’injection de 1 ml, 72 aiguilles d’injection et 144 écouvillons de nettoyage

Paquet de 12 flacons, 72 seringues d’injection avec aiguille attachée et dispositif de protection de l’aiguille de 1 ml et 144 écouvillons de nettoyage

Paquet de 12 flacons, 72 seringues avec une aiguille de 1 ml et 144 tampons nettoyants

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Toutes les formes posologiques et tous les dosages ne sont pas appropriés pour certaines indications. S’il vous plaît assurez-vous de choisir une forme de dose appropriée et la force.

IntronA solution injectable ou de perfusion peut être injecté directement après le retrait des doses appropriées du flacon avec une seringue d’injection stérile.

Des instructions détaillées pour l’utilisation sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (voir “Comment s’injecter IntronA”).

Préparation d’IntronA pour perfusion intraveineuse: La perfusion doit être préparée immédiatement avant utilisation. Tout flacon de taille peut être utilisé pour mesurer la dose requise; toutefois, la concentration finale d’interféron dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d’UI / mL. La dose appropriée d’IntronA est retirée du (des) flacon (s), ajoutée à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans un sac de PVC ou une bouteille en verre pour administration intraveineuse et administrée pendant 20 minutes.

Aucun autre médicament ne peut être perfusé de manière concomitante avec IntronA.

Comme avec tous les médicaments parentéraux, avant l’administration, inspecter IntronA, solution injectable ou perfusion, visuellement pour les particules et la décoloration. La solution devrait être claire et incolore.

IntronA 10 millions UI / mL solution injectable ou perfusion

Tout médicament non utilisé doit être jeté après le retrait de la dose et conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

IntronA 10 millions UI / ml solution injectable ou perfusion

IntronA 25 millions d’UI / 2,5 ml solution injectable ou perfusion

:

:

EU / 1/99/127 / 019-022

EU / 1/99/127 / 027-030; 043-044; 048-053

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 9 mars 2000

Date du dernier renouvellement: 9 mars 2010

10. Date de révision du texte

18 septembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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