Inlyta 3 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Inlyta 1 mg comprimés pelliculés

Inlyta 3 mg comprimés pelliculés

Inlyta 5 mg comprimés pelliculés

Inlyta 7 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Inlyta 1 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d’axitinib.

Inlyta 3 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg d’axitinib.

Inlyta 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’axitinib.

Inlyta 7 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg d’axitinib.

Excipients à effet connu

Inlyta 1 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 33,6 mg de lactose monohydraté.

Inlyta 3 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 35,3 mg de lactose monohydraté.

Inlyta 5 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 58,8 mg de lactose monohydraté.

Inlyta 7 mg comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 82,3 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Inlyta 1 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale rouge portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «1 XNB» de l’autre.

Inlyta 3 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond rouge portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «3 XNB» de l’autre.

Inlyta 5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé triangulaire rouge portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «5 XNB» de l’autre.

Inlyta 7 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rouge en forme de losange portant l’inscription «Pfizer» d’un côté et «7 XNB» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Inlyta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (CCR) après l’échec d’un traitement antérieur par le sunitinib ou une cytokine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Inlyta doit être effectué par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

La dose recommandée d’axitinib est de 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi tant que des bénéfices cliniques sont observés ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable ne pouvant être prise en charge par des médicaments concomitants ou des adaptations posologiques.

Si le patient vomit ou manque une dose, une dose supplémentaire ne doit pas être prise. La prochaine dose prescrite doit être prise à l’heure habituelle.

Ajustements de dose

L’augmentation ou la réduction de la dose est recommandée en fonction de la sécurité individuelle et de la tolérabilité.

Les patients qui tolèrent la dose initiale d’axitinib de 5 mg deux fois par jour sans effets indésirables> Grade 2 (c.-à-d. Sans effets indésirables graves selon les critères de terminologie communs pour les effets indésirables [CTCAE] version 3.0) pendant deux semaines consécutives peuvent 7 mg deux fois par jour, sauf si la tension artérielle du patient est> 150/90 mmHg ou si le patient reçoit un traitement antihypertenseur. Par la suite, en utilisant les mêmes critères, les patients qui tolèrent une dose d’axitinib de 7 mg deux fois par jour peuvent voir leur dose augmentée jusqu’à un maximum de 10 mg deux fois par jour.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter un arrêt temporaire ou définitif et / ou une réduction de la dose du traitement par axitinib (voir rubrique 4.4). Lorsque la réduction de dose est nécessaire, la dose d’axitinib peut être réduite à 3 mg deux fois par jour et à 2 mg deux fois par jour.

L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire en fonction de l’âge, de la race, du sexe ou du poids corporel du patient.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5 concomitants

L’administration concomitante d’axitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5 peut augmenter les concentrations plasmatiques d’axitinib (voir rubrique 4.5). La sélection d’un autre médicament concomitant avec un potentiel d’inhibition du CYP3A4 / 5 minimal ou nul est recommandée.

Bien que l’ajustement de la posologie d’axitinib n’ait pas été étudié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5, si un inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 doit être co-administré, une diminution de la dose d’axitinib jusqu’à environ la moitié de la dose. mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour) est recommandé. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l’arrêt temporaire ou définitif du traitement par axitinib (voir rubrique 4.4). Si l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant est interrompue, un retour à la dose d’axitinib avant l’instauration de l’inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 doit être envisagé (voir rubrique 4.5).

Inducteurs concomitants forts CYP3A4 / 5

L’administration concomitante d’axitinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 / 5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d’axitinib (voir rubrique 4.5). La sélection d’un autre médicament concomitant avec un potentiel d’induction CYP3A4 / 5 nul ou minime est recommandée.

Bien que l’ajustement de la dose d’axitinib n’ait pas été étudié chez les patients recevant de puissants inducteurs du CYP3A4 / 5, si un inducteur puissant du CYP3A4 / 5 doit être co-administré, une augmentation progressive de la dose d’axitinib est recommandée. Une induction maximale avec des inducteurs puissants du CYP3A4 / 5 à forte dose a été rapportée dans la semaine suivant le traitement par l’inducteur. Si la dose d’axitinib est augmentée, le patient doit être surveillé attentivement pour la toxicité. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter un arrêt temporaire ou définitif et / ou une réduction de la dose du traitement par axitinib (voir rubrique 4.4). En cas d’arrêt de la co-administration de l’inducteur fort, la dose d’axitinib doit être immédiatement ramenée à la dose utilisée avant l’instauration de l’inducteur puissant du CYP3A4 / 5 (voir rubrique 4.5).

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2). Pratiquement aucune donnée n’est disponible concernant le traitement par axitinib chez les patients ayant une clairance de la créatinine <15 mL / min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis lors de l’administration d’axitinib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une diminution de la dose est recommandée lors de l’administration d’axitinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (par exemple, la dose initiale doit être réduite de 5 mg deux fois par jour à 2 mg deux fois par jour). L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Inlyta chez les enfants et les adolescents <18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Axitinib est destiné à un usage oral. Les comprimés doivent être pris par voie orale deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Ils doivent être avalés entiers avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’axitinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les événements d’innocuité spécifiques doivent être surveillés avant le début du traitement par axitinib et périodiquement pendant tout le traitement, tel que décrit ci-dessous.

Evénements d’insuffisance cardiaque

Dans les études cliniques avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des événements d’insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonction ventriculaire gauche, diminution de la fraction d’éjection et insuffisance ventriculaire droite) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque doivent être surveillés périodiquement tout au long du traitement par axitinib. La prise en charge des événements d’insuffisance cardiaque peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif et / ou une réduction de la dose du traitement par axitinib.

Hypertension

Dans les études cliniques avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, l’hypertension était très fréquemment rapportée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée, le délai médian d’apparition de l’hypertension (tension artérielle systolique> 150 mmHg ou pression artérielle diastolique> 100 mmHg) était dans le premier mois du traitement par axitinib et des augmentations de la pression artérielle ont été observées dès 4 jours. après le début axitinib.

La pression artérielle doit être bien contrôlée avant d’initier l’axitinib. Les patients doivent être surveillés pour l’hypertension et traités au besoin avec un traitement antihypertenseur standard. En cas d’hypertension persistante, malgré l’utilisation de médicaments antihypertenseurs, la dose d’axitinib doit être réduite. Pour les patients qui développent une hypertension sévère, interrompre temporairement l’axitinib et recommencer à une dose plus faible une fois que le patient est normotendu. En cas d’interruption de l’axitinib, les patients sous antihypertenseurs doivent faire l’objet d’un suivi de l’hypotension (voir rubrique 4.2).

En cas d’hypertension artérielle sévère ou persistante et de symptômes évocateurs du syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) (voir ci-dessous), une imagerie diagnostique par résonance magnétique cérébrale (IRM) doit être envisagée.

Dysfonction thyroïdienne

Dans les études cliniques avec l’axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des cas d’hypothyroïdie et, dans une moindre mesure, d’hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le début du traitement par axitinib et périodiquement pendant toute la durée du traitement. L’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale standard pour maintenir l’état euthyroïdien.

Événements emboliques et thrombotiques artériels

Lors d’études cliniques avec l’axitinib, des événements emboliques et thrombotiques artériels (y compris une crise ischémique transitoire, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral et une occlusion de l’artère rétinienne) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou ayant des antécédents de ces événements. L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement embolique ou thrombotique artériel au cours des 12 mois précédents.

Evénements emboliques et thrombotiques veineux

Lors d’études cliniques sur l’axitinib, des événements emboliques et thrombotiques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion / thrombose de la veine rétinienne) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou ayant des antécédents de ces événements. L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement embolique veineux ou thrombotique au cours des 6 derniers mois.

Élévation de l’hémoglobine ou de l’hématocrite

Des augmentations de l’hémoglobine ou de l’hématocrite, reflétant une augmentation de la masse des globules rouges, peuvent survenir pendant le traitement par l’axitinib (voir rubrique 4.8, polycythémie). Une augmentation de la masse de globules rouges peut augmenter le risque d’événements emboliques et thrombotiques.

L’hémoglobine ou l’hématocrite doivent être surveillés avant le début du traitement par l’axitinib et périodiquement tout au long de celui-ci. Si l’hémoglobine ou l’hématocrite devient élevé au-dessus du niveau normal, les patients doivent être traités conformément à la pratique médicale standard pour réduire l’hémoglobine ou l’hématocrite à un niveau acceptable.

Hémorragie

Lors d’études cliniques avec l’axitinib, des événements hémorragiques ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

L’axitinib n’a pas été étudié chez des patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des saignements gastro-intestinaux évolutifs récents et ne devant pas être utilisés chez ces patients. Si un saignement nécessite une intervention médicale, interrompez temporairement la dose d’axitinib.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules

Lors d’études cliniques avec l’axitinib, des cas de perforation gastro-intestinale et de fistules ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule doivent être surveillés périodiquement tout au long du traitement par axitinib.

Complications de la cicatrisation

Aucune étude formelle de l’effet de l’axitinib sur la cicatrisation n’a été menée.

Le traitement par axitinib doit être arrêté au moins 24 heures avant la chirurgie programmée. La décision de reprendre le traitement par axitinib après la chirurgie doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Dans les études cliniques avec axitinib, des événements de PRES ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

PRES est un trouble neurologique qui peut se manifester par des maux de tête, des convulsions, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. L’imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de PRES. Chez les patients présentant des signes ou des symptômes de PRES, interrompez temporairement ou interrompez définitivement le traitement par axitinib. L’innocuité de la réinitiation du traitement par l’axitinib chez les patients ayant déjà eu une PRES n’est pas connue.

Protéinurie

Dans les études cliniques avec l’axitinib, une protéinurie, y compris celle de grade 3 et 4, a été rapportée (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de surveiller la protéinurie avant l’instauration du traitement par axitinib et périodiquement pendant celui-ci. Chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère, réduire la dose ou interrompre temporairement le traitement par axitinib (voir rubrique 4.2). L’axitinib doit être arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.

Réactions indésirables liées au foie

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des effets indésirables hépatiques ont été rapportés. Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés ont été l’augmentation des taux d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST) et de bilirubine sanguine (voir rubrique 4.8). Aucune élévation concomitante d’ALAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine (> 2 fois la LSN) n’a été observée.

Dans une étude clinique de détermination de la dose, des augmentations concomitantes d’ALT (12 fois la LSN) et de bilirubine (2,3 fois la LSN), considérée comme une hépatotoxicité liée au médicament, ont été observées chez 1 patient ayant reçu l’axitinib à une dose initiale de 20 mg. deux fois par jour (4 fois la dose initiale recommandée).

Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés avant le début du traitement par l’axitinib et périodiquement pendant celui-ci.

Insuffisance hépatique

Dans les études cliniques sur l’axitinib, l’exposition systémique à l’axitinib était environ deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Une diminution de la dose est recommandée lors de l’administration d’axitinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique 4.2).

L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé dans cette population.

Personnes âgées (≥ 65 ans) et race

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, 34% des patients traités par axitinib avaient ≥ 65 ans. La majorité des patients étaient blancs (77%) ou asiatiques (21%). Bien qu’une plus grande sensibilité à développer des effets indésirables chez certains patients âgés et chez les patients asiatiques ne puisse être exclue, aucune différence majeure n’a été observée dans la sécurité et l’efficacité de l’axitinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et entre Blancs patients et patients d’autres races.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge ou de la race du patient (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données in vitro indiquent que l’axitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 / 5 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2, le CYP2C19 et l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Inhibiteurs du CYP3A4 / 5

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 / 5, administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours, a augmenté l’aire sous la courbe (AUC) de 2 fois et C max 1,5 fois d’une dose orale unique de 5 mg d’axitinib chez des volontaires sains. L’administration concomitante d’axitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 / 5 (p. Ex. Kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques d’axitinib. Le pamplemousse peut également augmenter les concentrations plasmatiques d’axitinib. La sélection de médicaments concomitants avec un potentiel d’inhibition du CYP3A4 / 5 minimal ou nul est recommandée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 doit être co-administré, un ajustement de la posologie de l’axitinib est recommandé (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP1A2 et du CYP2C19

Le CYP1A2 et le CYP2C19 constituent des voies mineures (<10%) dans le métabolisme de l’axitinib. L’effet des inhibiteurs puissants de ces isozymes sur la pharmacocinétique de l’axitinib n’a pas été étudié. Des précautions doivent être prises en raison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’axitinib chez les patients prenant des inhibiteurs puissants de ces isozymes.

Inducteurs du CYP3A4 / 5

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 / 5 administré à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 9 jours, a réduit l’ASC moyenne de 79% et la C max de 71% d’une seule dose de 5 mg d’axitinib chez des volontaires sains.

L’administration concomitante d’axitinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 / 5 (p. Ex. Rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]) peut diminuer les concentrations plasmatiques d’axitinib. La sélection de médicaments concomitants avec un potentiel d’induction CYP3A4 / 5 nul ou minime est recommandée. Si un inducteur puissant du CYP3A4 / 5 doit être co-administré, un ajustement de la dose d’axitinib est recommandé (voir rubrique 4.2).

Études in vitro sur l’inhibition et l’induction des CYP et UGT

Des études in vitro ont indiqué que l’axitinib n’inhibe pas le CYP2A6, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1, le CYP3A4 / 5 ou l’UGT1A1 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Des études in vitro ont indiqué que l’axitinib a le potentiel d’inhiber le CYP1A2. Par conséquent, l’administration concomitante d’axitinib et de substrats du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 (p. Ex., La théophylline).

Des études in vitro ont également indiqué que l’axitinib a le potentiel d’inhiber le CYP2C8. Cependant, l’administration concomitante d’axitinib et de paclitaxel, un substrat connu du CYP2C8, n’a pas entraîné d’augmentation des concentrations plasmatiques de paclitaxel chez les patients atteints d’un cancer avancé, ce qui indique une absence d’inhibition clinique du CYP2C8.

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont également indiqué que l’axitinib n’induit pas le CYP1A1, le CYP1A2 ou le CYP3A4 / 5. Par conséquent, l’administration concomitante d’axitinib ne devrait pas réduire in vivo la concentration plasmatique des substrats co-administrés CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4 / 5.

Études in vitro avec la glycoprotéine P

Des études in vitro ont indiqué que l’axitinib inhibe la glycoprotéine P. Cependant, l’axitinib ne devrait pas inhiber la glycoprotéine P à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Par conséquent, la co-administration d’axitinib ne devrait pas augmenter in vivo la concentration plasmatique de digoxine ou d’autres substrats de la glycoprotéine P.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d’axitinib chez les femmes enceintes. Basé sur les propriétés pharmacologiques de l’axitinib, il peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique 5.3). L’axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par ce médicament.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à une semaine après le traitement.

Allaitement maternel

On ignore si l’axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Axitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Sur la base de données non cliniques, l’axitinib a le potentiel d’altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’axitinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir des effets tels que des vertiges et / ou de la fatigue pendant le traitement par axitinib.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les risques suivants, y compris les mesures appropriées à prendre, sont discutés plus en détail à la section 4.4: insuffisance cardiaque, hypertension, dysfonction thyroïdienne, événements thromboemboliques artériels, événements thromboemboliques veineux, élévation de l’hémoglobine ou de l’hématocrite, hémorragie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules , les complications de la cicatrisation, la PRES, la protéinurie et l’élévation des enzymes hépatiques.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) observés après traitement par axitinib étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, diminution de l’appétit, nausées, perte de poids, dysphonie, syndrome érythrodysesthésie palmo-plantaire, hémorragie, hypothyroïdie, vomissements, protéinurie , toux et constipation.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans un ensemble de données regroupées de 672 patients ayant reçu l’axitinib dans les études cliniques pour le traitement des patients atteints de RCC (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique, catégorie de fréquence et degré de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1) / 1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). La base de données actuelle sur l’innocuité de l’axitinib est trop petite pour détecter des effets indésirables rares et très rares.

Les catégories ont été attribuées en fonction des fréquences absolues dans les données d’études cliniques regroupées. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables de même fréquence sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études RCC chez les patients ayant reçu l’axitinib (N = 672)

Classe d’organe de système

Catégorie de fréquence

Les réactions indésirables a

Toutes les notes b

%

Grade 3 b

%

Grade 4 b

%

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie

6.3

1,2

0,4

Thrombocytopénie

1.6

0.1

0

Polycythémie c

1,5

0.1

0

Rare

Neutropénie

0,3

0.1

0

Leucopénie

0,4

0

0

Troubles endocriniens

Très commun

Hypothyroïdie c

24,6

0,3

0

Commun

Hyperthyroïdie c

1.6

0.1

0.1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

39,0

3.6

0,3

Commun

Déshydratation

6.7

3.1

0,3

Hyperkaliémie

2,7

1,2

0.1

Hypercalcémie

2,2

0.1

0,3

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

16.2

0,7

0

Dysgueusie

11,5

0

0

Commun

Vertiges

9.1

0,6

0

Rare

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

0,3

0.1

0

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Acouphène

3.1

0

0

Troubles cardiaques

Commun

Evénements d’insuffisance cardiaque c, d, f

1.8

0,3

0,7

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension g

51.2

22,0

1.0

Hémorragie c, d, h

25,7

3,0

1.0

Commun

Evénements emboliques et thrombotiques veineux c, d, i

2,8

0,9

1,2

Événements emboliques et thrombotiques artériels c, d, j

2,8

1,2

1,3

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Dyspnée

17,1

3.6

0,6

La toux

20,4

0,6

0

Dysphonie

32,7

0

0.1

Commun

Douleur oropharyngée

7.4

0

0

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La diarrhée

55,4

10,1

0.1

Vomissement

23,7

2,7

0.1

La nausée

33,0

2,2

0.1

Douleur abdominale

14,7

2,5

0,3

Constipation

20,2

1.0

0

Stomatite

15.5

1.8

0

Dyspepsie

11.2

0.1

0

Commun

Douleur abdominale supérieure

9.4

0,9

0

Flatulence

4,5

0

0

Hémorroïdes

3,3

0

0

Glossodynie

2,8

0

0

Perforation gastro-intestinale et fistule c, k

1,9

0,9

0,3

Troubles hépatobiliaires

Commun

Hyperbilirubinémie

1,3

0.1

0.1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied)

32,1

7.6

0

Téméraire

14,3

0.1

0

Peau sèche

10,1

0.1

0

Commun

Prurit

6.0

0

0

Érythème

3,7

0

0

Alopécie

5,7

0

0

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie

17,7

1,9

0,3

Douleur aux extrémités

14,1

1.0

0,3

Commun

Myalgie

8.2

0,6

0.1

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Protéinurie l

21,1

4,8

0.1

Commun

Insuffisance rénale m

1.6

0,9

0.1

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

45,1

10,6

0,3

Asthaenia d

13,8

2,8

0,3

Inflammation muqueuse

13,7

1.0

0

Enquêtes

Très commun

Poids diminué

32,7

4,9

0

Commun

Lipase augmentée

3,7

0,7

0,7

Alanine aminotransférase accrue

6.5

1,2

0

Amylase augmentée

3,4

0,6

0,4

L’aspartate aminotransférase a augmenté

6.1

1.0

0

La phosphatase alcaline a augmenté

4,8

0,3

0

Créatinine augmentée

5,7

0,4

0

L’hormone stimulante thyroïdienne a augmenté

7,9

0

0

Les réactions défavorables sont selon le traitement-émergent, toute la fréquence de causalité.

b Critères communs de terminologie de l’Institut national du cancer pour les événements indésirables, version 3.0

c Voir la section Description des effets indésirables sélectionnés.

d Des cas mortels (grade 5) ont été signalés.

e Y compris la leucoencéphalopathie.

f Y compris insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, diminution de la fraction d’éjection, dysfonction ventriculaire gauche et insuffisance ventriculaire droite.

g Y compris hypertension accélérée, augmentation de la tension artérielle, hypertension et crise hypertensive.

h Y compris thromboplastine partielle activée, hémorragie anale prolongée, hémorragie artérielle, urine sanguine présente, hémorragie du système nerveux central, hémorragie cérébrale, temps de coagulation prolongé, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, saignements utérins anormaux, épistaxis, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gingivale, hématémèse, hématochézie, hématocrite diminuée, hématome, hématurie, hémoglobine diminuée, hémoptysie, hémorragie, hémorragie artère coronaire, hémorragie urinaire, hémorragie hémorragique, hémostase, tendance accrue aux ecchymoses, rapport international normalisé augmenté, hémorragie digestive basse, méléna, pétéchies, hémorragie pharyngée, temps de prothrombine prolongé, hémorragie pulmonaire, purpura, hémorragie rectale, diminution du nombre de globules rouges, hémorragie rénale, hémorragie sclérale, hématocèle scrotale, hématome splénique, hémorragie splinter, hémorragie sous-arachnoïdienne, langue hémorragie, hémorragie digestive haute et hémorragie vaginale.

y Comprend le syndrome de Budd-Chiari, la thrombose veineuse profonde, la thrombose veineuse jugulaire, la thrombose veineuse pelvienne, l’embolie pulmonaire, l’occlusion veineuse rétinienne, la thrombose veineuse rétinienne, la thrombose veineuse sous-clavière, la thrombose veineuse et la thrombose veineuse.

j Y compris l’infarctus aigu du myocarde, l’embolie, l’infarctus du myocarde, l’occlusion de l’artère rétinienne et l’attaque ischémique transitoire.

k La perforation gastro-intestinale et la fistule comprennent les termes préférés suivants: abcès abdominal, abcès anal, fistule anale, fistule, fuite anastomotique gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale, perforation du gros intestin, fistule oesophagobronchique et péritonite.

l La protéinurie comprend les termes préférés suivants: urine de protéines, urine de protéines présentes et protéinurie.

m Y compris insuffisance rénale aiguë

Description des effets indésirables sélectionnés

Evénements d’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib (N = 359) pour le traitement des patients atteints de RCC, des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez 1,7% des patients recevant axitinib, y compris insuffisance cardiaque (0,6%), insuffisance cardiopulmonaire (0,6%), dysfonction ventriculaire gauche (0,3%) et l’insuffisance ventriculaire droite (0,3%). Des effets indésirables de grade 4 ont été rapportés chez 0,6% des patients sous axitinib. Une insuffisance cardiaque fatale a été rapportée chez 0,6% des patients recevant l’axitinib.

Dans les études en monothérapie avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, des événements d’insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonction ventriculaire gauche, diminution de la fraction d’éjection et insuffisance ventriculaire droite) ont été rapportés. % de patients recevant axitinib. Des cas d’insuffisance cardiaque de grade 3/4 ont été rapportés chez 1,0% des patients et des événements d’insuffisance cardiaque fatale ont été rapportés chez 0,3% des patients recevant l’axitinib .

Dysfonction thyroïdienne (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, une hypothyroïdie a été rapportée chez 20,9% des patients et une hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,1% des patients. La thyréostimuline (TSH) a augmenté chez 5,3% des patients sous axitinib. Au cours des évaluations de laboratoire de routine, chez les patients qui avaient une TSH <5 μU / mL avant le traitement, une élévation de la TSH à ≥ 10 μU / mL est survenue chez 32,2% des patients recevant l’axitinib.

Dans les études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, une hypothyroïdie a été rapportée chez 24,6% des patients recevant axitinib. Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,6% des patients recevant l’axitinib.

Evénements emboliques et thrombotiques veineux (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des effets indésirables emboliques veineux et thrombotiques ont été rapportés chez 3,9% des patients sous axitinib, dont embolie pulmonaire (2,2%), occlusion / thrombose veineuse rétinienne (0,6%) et thrombose veineuse (0,6%). Des effets indésirables emboliques et thrombotiques veineux de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,1% des patients sous axitinib. Une embolie pulmonaire fatale a été rapportée chez un patient (0,3%) recevant l’axitinib.

Dans des études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, des événements emboliques veineux et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8% des patients recevant axitinib. Des cas d’embolie veineuse et de thrombose de grade 3 ont été rapportés chez 0,9% des patients. Des événements emboliques et thrombotiques veineux de grade 4 ont été rapportés chez 1,2% des patients. Des événements emboliques et thrombotiques veineux mortels ont été rapportés chez 0,1% des patients recevant l’axitinib.

Événements emboliques et thrombotiques artériels (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des effets indésirables emboliques et thrombotiques artériels ont été rapportés chez 4,7% des patients sous axitinib, y compris infarctus du myocarde (1,4%), accident ischémique transitoire (0,8%) et accident cérébrovasculaire ( 0,6%). Des effets indésirables emboliques et thrombotiques artériels de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,3% des patients sous axitinib. Un infarctus aigu du myocarde mortel et un accident cérébrovasculaire ont été rapportés chez un patient (0,3%). Dans les études en monothérapie avec l’axitinib (N = 850), des effets indésirables emboliques et thrombotiques artériels (y compris une ischémie transitoire, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) ont été rapportés chez 5,3% des patients sous axitinib.

Dans des études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, des événements emboliques artériels et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8% des patients recevant axitinib. Des événements emboliques et thrombotiques artériels de grade 3 ont été rapportés chez 1,2% des patients. Des événements emboliques et thrombotiques artériels de grade 4 ont été rapportés chez 1,3% des patients. Des événements emboliques et thrombotiques artériels mortels ont été rapportés chez 0,3% des patients recevant l’axitinib.

Polycythémie (voir Élévation de l’hémoglobine ou de l’hématocrite à la rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, une polycythémie a été rapportée chez 1,4% des patients recevant axitinib. Des analyses de routine ont révélé la présence d’hémoglobine élevée au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 9,7% des patients recevant l’axitinib. Dans quatre études cliniques portant sur l’axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC (n = 537), une concentration élevée d’hémoglobine au-dessus de la limite supérieure de la normale a été observée chez 13,6% des patients recevant l’axitinib.

Dans des études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, une polycythémie a été rapportée chez 1,5% des patients recevant axitinib.

Hémorragie (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC qui excluaient les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, des effets indésirables hémorragiques ont été rapportés chez 21,4% des patients recevant axitinib. Les effets indésirables hémorragiques observés chez les patients traités par axitinib ont été: épistaxis (7,8%), hématurie (3,6%), hémoptysie (2,5%), hémorragie rectale (2,2%), saignement gingival (1,1%), hémorragie gastrique (0,6%), cérébrale. hémorragie (0,3%) et hémorragie digestive basse (0,3%). Des effets indésirables hémorragiques de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,1% des patients sous axitinib (hémorragies cérébrales, hémorragies gastriques, hémorragies gastro-intestinales basses et hémoptysies). Une hémorragie mortelle a été rapportée chez un patient (0,3%) recevant l’axitinib (hémorragie gastrique). Dans les études en monothérapie avec l’axitinib (N = 850), une hémoptysie a été rapportée chez 3,9% des patients; Une hémoptysie de grade ≥ 3 a été rapportée chez 0,5% des patients.

Dans des études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, des événements hémorragiques ont été rapportés chez 25,7% des patients recevant axitinib. Des effets indésirables hémorragiques de grade 3 ont été rapportés chez 3% des patients. Des effets indésirables hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 1% des patients et des hémorragies fatales ont été rapportées chez 0,4% des patients sous axitinib.

Perforation gastro-intestinale et formation de fistules (voir rubrique 4.4)

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,7% des patients sous axitinib, dont fistule anale (0,6%), fistule (0,3%) et perforation gastro-intestinale (0,3%) . Dans des études en monothérapie avec l’axitinib (N = 850), des événements de type perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9% des patients et une perforation gastro-intestinale fatale a été rapportée chez un patient (0,1%).

Dans des études cliniques regroupées avec axitinib (N = 672) pour le traitement des patients atteints de RCC, une perforation gastro-intestinale et une fistule ont été rapportées chez 1,9% des patients recevant axitinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique pour le surdosage d’axitinib.

Dans une étude clinique contrôlée avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, un patient a reçu par inadvertance une dose de 20 mg deux fois par jour pendant 4 jours et a éprouvé des étourdissements (Grade 1).

Dans une étude clinique de détermination de la dose avec l’axitinib, les sujets ayant reçu des doses initiales de 10 mg deux fois par jour ou de 20 mg deux fois par jour ont présenté des effets indésirables comprenant hypertension, convulsions associées à l’hypertension et hémoptysie fatale.

En cas de suspicion de surdosage, l’axitinib doit être arrêté et des soins de soutien doivent être instaurés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE17

Mécanisme d’action

L’axitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) -1, VEGFR-2 et VEGFR-3. Ces récepteurs sont impliqués dans l’angiogenèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique du cancer. Il a été démontré que l’axitinib inhibe puissamment la prolifération et la survie des cellules endothéliales induites par le VEGF. L’axitinib a inhibé la phosphorylation de VEGFR-2 dans le système vasculaire tumoral de la xénogreffe qui exprimait la cible in vivo et produisait un retard de croissance tumorale, une régression et une inhibition des métastases dans de nombreux modèles expérimentaux de cancer.

Effet sur l’intervalle QTc

Dans une étude croisée randomisée à deux voies, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique d’axitinib (5 mg) en l’absence et en présence de 400 mg de kétoconazole pendant 7 jours. Les résultats de cette étude ont indiqué que l’exposition plasmatique de l’axitinib jusqu’à deux fois supérieure aux niveaux thérapeutiques attendus après l’administration d’une dose de 5 mg n’a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l’intervalle QT.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité de l’axitinib ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3 multicentrique randomisée en ouvert. Les patients (N = 723) atteints d’un RCC avancé dont la maladie avait progressé pendant ou après le traitement par un traitement systémique antérieur, y compris le sunitinib, le bevacizumab, le temsirolimus ou les schémas contenant des cytokines, ont été randomisés (1: 1) pour recevoir l’axitinib (N = 361) ou sorafénib (N = 362). Le critère principal, la survie sans progression (SSP), a été évalué à l’aide d’une revue centrale indépendante en aveugle. Les paramètres secondaires comprenaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS).

Parmi les patients inclus dans cette étude, 389 patients (53,8%) avaient reçu un traitement préalable à base de sunitinib, 251 patients (34,7%) avaient reçu un traitement antérieur par cytokines (interleukine-2 ou interféron alpha), 59 patients ( 8,2%) avaient déjà reçu un traitement à base de bevacizumab et 24 patients (3,3%) avaient déjà reçu un traitement à base de temsirolimus. Les caractéristiques démographiques et morbides initiales étaient similaires entre les groupes axitinib et sorafénib en ce qui concerne l’âge, le sexe, la race, le statut de performance du groupe coopératif d’oncologie orientale (ECOG), la région géographique et le traitement antérieur.

Dans l’ensemble de la population de patients et des deux sous-groupes principaux (traitement antérieur au sunitinib et traitement antérieur aux cytokines), l’axitinib présentait un avantage statistiquement significatif par rapport au sorafenib pour le critère principal de la SSP (voir Tableau 2 et Figures 1, 2 et 3). L’ampleur de l’effet médian de la SSP était différente dans les sous-groupes selon la thérapie antérieure. Deux des sous-groupes étaient trop petits pour donner des résultats fiables (traitement antérieur au temsirolimus ou traitement antérieur au bevacizumab). Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les bras dans OS dans la population globale ou dans les sous-groupes par thérapie antérieure.

Tableau 2. Résultats d’efficacité

Endpoint / population étudiée

axitinib

sorafenib

HR (IC à 95%)

valeur p

Total ITT

N = 361

N = 362

PFS médiane a, b en mois

(IC à 95%)

6,8 (6,4, 8,3)

4,7 (4,6, 6,3)

0,67 (0,56, 0,81)

<0,0001 c

OS médian d en mois

(IC à 95%)

20,1 (16,7, 23,4)

19,2 (17,5, 22,3)

0,97 (0,80, 1,17)

NS

ORR b, e % (IC de 95%)

19,4 (15,4, 23,9)

9,4 (6,6, 12,9)

2,06 f (1,41, 3,00)

0,0001 g

Traitement antérieur au sunitinib

N = 194

N = 195

PFS médiane a, b en mois

(IC à 95%)

4,8 (4,5, 6,5)

3,4 (2,8, 4,7)

0,74 (0,58, 0,94)

0,0063 h

OS médian d en mois

(IC à 95%)

15,2 (12,8, 18,3)

16,5 (13,7, 19,2)

1,00 (0,78, 1,27)

NS

ORR b, e % (IC de 95%)

11,3 (7,2, 16,7)

7,7 (4,4, 12,4)

1,48 f (0,79, 2,75)

NS

Traitement antérieur aux cytokines

N = 126

N = 125

PFS médiane a, b en mois

(IC à 95%)

12,0 (10,1, 13,9)

6,6 (6,4, 8,3)

0,52 (0,38, 0,72)

<0,0001 h

OS médian d en mois

(IC à 95%)

29,4 (24,5, NE)

27,8 (23,1, 34,5)

0,81 (0,56, 1,19)

NS

ORR b, e % (IC de 95%)

32,5 (24,5, 41,5)

13,6 (8,1, 20,9)

2,39 f (1,43-3,99)

0,0002 i

IC = intervalle de confiance, HR = hazard ratio (axitinib / sorafenib); ITT: Intention de traiter; NE: non estimable; NS: pas statistiquement significatif; ORR: taux de réponse objective; OS: survie globale; PFS: Survie sans progression.

a Temps écoulé entre la randomisation et la progression ou la mort, quelle qu’en soit la cause, selon la première éventualité. Date limite: 03 juin 2011.

b Évalué par un examen radiologique indépendant selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

c Valeur p unilatérale d’après un test du log-rank du traitement, stratifié selon l’état de performance de l’ECOG et la thérapie antérieure.

d Date limite: 01 novembre 2011.

e Date limite: 31 août 2010.

f Le ratio de risque est utilisé pour l’ORR. Un rapport de risque> 1 indique une probabilité plus élevée de répondre dans le bras axitinib; un rapport de risque <1 indique une probabilité plus élevée de répondre dans le bras sorafenib.

g Valeur p unilatérale du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l’état de performance de l’ECOG et le traitement antérieur.

h Valeur p unilatérale d’un test de grade de traitement stratifié selon le statut de performance de l’ECOG.

i Valeur p unilatérale du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le statut de performance de l’ECOG.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par évaluation indépendante pour l’ensemble de la population

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression par évaluation indépendante pour le sous-groupe de sunitinib antérieur

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par évaluation indépendante pour le sous-groupe des cytokines antérieures

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’axitinib à tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des carcinomes rénaux et rénaux (à l’exclusion des néphroblastomes, néphroblastomatoses, sarcomes à cellules claires, néphromes mésoblastiques, carcinomes rénaux médullaires et tumeurs rhabdoïdes du rein) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration orale de comprimés d’axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 58% par rapport à l’administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique de l’axitinib varie de 2,5 à 6,1 heures. L’administration d’axitinib à raison de 5 mg deux fois par jour a entraîné une accumulation inférieure à deux fois par rapport à l’administration d’une dose unique. Sur la base de la demi-vie courte de l’axitinib, l’état d’équilibre est attendu dans les 2 à 3 jours suivant la dose initiale.

Absorption et distribution

Les concentrations maximales d’axitinib dans le plasma sont généralement atteintes dans les 4 heures suivant l’administration orale d’axitinib avec une T max médiane allant de 2,5 à 4,1 heures. L’administration d’axitinib avec un repas riche en graisses a réduit l’exposition de 10% comparativement au jeûne pendant la nuit. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition de 19% plus élevée que le jeûne pendant la nuit. Axitinib peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

La C max et l’ASC moyennes augmentaient proportionnellement à la dose d’axitinib de 5 à 10 mg. La liaison in vitro de l’axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99% avec une liaison préférentielle à l’albumine et une liaison modérée à la glycoprotéine α 1 -acide. À la dose de 5 mg deux fois par jour à l’état d’engraissement, la concentration plasmatique maximale moyenne et l’ASC de 24 heures étaient de 27,8 ng / mL et de 265 ng.h / mL, respectivement, chez les patients atteints de CCR avancé. La clairance géométrique moyenne et le volume de distribution apparent étaient de 38 L / h et de 160 L, respectivement.

Biotransformation et élimination

L’axitinib est métabolisé principalement dans le foie par le CYP3A4 / 5 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2, le CYP2C19 et l’UGT1A1.

Après l’administration orale d’une dose radioactive de 5 mg d’axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été récupérés dans les fèces et 23% de la radioactivité ont été récupérés dans l’urine. L’axitinib inchangé, représentant 12% de la dose, était le principal composant identifié dans les fèces. Axitinib inchangé n’a pas été détecté dans l’urine; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde représentent la majorité de la radioactivité dans l’urine. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide représentait le composant radioactif prédominant (50% de la radioactivité circulante) et l’axitinib inchangé et le métabolite sulfoxyde représentaient chacun environ 20% de la radioactivité circulante.

Les métabolites sulfoxyde et N-glucuronide montrent respectivement une activité in vitro d’ environ 400 fois et 8000 fois inférieure à VEGFR-2 par rapport à l’axitinib.

Populations spéciales

Personnes âgées, genre et race

Les analyses de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de cancer avancé (incluant un CCR avancé) et des volontaires sains indiquent qu’il n’y a aucun effet cliniquement significatif de l’âge, du sexe, du poids corporel, de la race, de la fonction rénale, du génotype UGT1A1 ou du génotype CYP2C19.

Population pédiatrique

L’axitinib n’a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance hépatique

Les données in vitro et in vivo indiquent que l’axitinib est principalement métabolisé par le foie.

Comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale, l’exposition systémique après une dose unique d’axitinib était similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et plus élevée (environ deux fois) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe de Child-Pugh). B). L’axitinib n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubrique 4.2 pour les recommandations d’ajustement posologique).

Insuffisance rénale

Axitinib inchangé n’est pas détecté dans l’urine.

L’axitinib n’a pas été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance rénale. Dans les études cliniques avec axitinib pour le traitement des patients atteints de RCC, les patients ayant une créatinine sérique> 1,5 fois la LSN ou une clairance de la créatinine calculée <60 mL / min ont été exclus. Des analyses de pharmacocinétique de population ont montré que la clairance de l’axitinib n’était pas altérée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale et qu’aucun ajustement posologique de l’axitinib n’est requis.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées

Les principaux résultats de toxicité chez les souris et les chiens après des doses répétées jusqu’à 9 mois étaient les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique, reproductif, squelettique et dentaire, avec des niveaux sans effet nocif observé (NOAEL) approximativement équivalents ou inférieurs à l’exposition humaine attendue au début clinique recommandé. dose (basée sur les niveaux d’AUC).

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec l’axitinib.

Génotoxicité

L’axitinib n’était pas mutagène ou clastogène dans les essais de génotoxicité classiques in vitro . Une augmentation significative de la polyploïdie a été observée in vitro à des concentrations> 0,22 μg / mL, et une élévation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été observée in vivo avec un niveau sans effet observé (NOEL) de 69 fois l’exposition humaine attendue. Les résultats de génotoxicité ne sont pas considérés cliniquement pertinents aux niveaux d’exposition observés chez les humains.

Toxicité de reproduction

Les résultats liés à l’axitinib dans les testicules et l’épididyme comprenaient une diminution du poids des organes, une atrophie ou une dégénérescence, une diminution du nombre de cellules germinales, une hypospermie ou des formes de spermatozoïdes anormales et une réduction de la densité et du nombre de spermatozoïdes. Ces résultats ont été observés chez des souris à des niveaux d’exposition environ 12 fois plus élevés que l’exposition humaine prévue, et chez les chiens à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition humaine attendue. Il n’y avait aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité chez les souris mâles à des niveaux d’exposition environ 57 fois l’exposition humaine attendue. Les observations chez les femelles comprenaient des signes de maturité sexuelle retardée, des corps jaunes réduits ou absents, une diminution du poids de l’utérus et une atrophie utérine à des expositions approximativement équivalentes à l’exposition humaine prévue. La fertilité réduite et la viabilité embryonnaire ont été observées chez les souris femelles à toutes les doses testées, avec des niveaux d’exposition à la plus faible dose environ 10 fois l’exposition humaine attendue.

Les souris gravides exposées à l’axitinib ont présenté une augmentation des malformations de la fente palatine et des variations squelettiques, y compris une ossification retardée, à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition humaine attendue. Aucune étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal n’a été menée.

Résultats de toxicité chez les animaux immatures

Une dysplasie réversible de la physiopathie a été observée chez des souris et des chiens ayant reçu l’axitinib pendant au moins 1 mois à des niveaux d’exposition environ six fois plus élevés que l’exposition humaine prévue. Des caries dentaires partiellement réversibles ont été observées chez des souris traitées pendant plus d’un mois à des niveaux d’exposition similaires à l’exposition humaine attendue. D’autres toxicités potentiellement préoccupantes pour les patients pédiatriques n’ont pas été évaluées chez les animaux juvéniles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Film-revêtement de tablette

Hypromellose 2910 (15 mPa · s)

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Triacétine (E1518)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Inlyta 1 mg comprimé pelliculé

Plaquette thermoformée en aluminium / aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec un dessiccant en gel de silice et une fermeture en polypropylène contenant 180 comprimés pelliculés.

Inlyta 3 mg comprimé pelliculé

Plaquette thermoformée en aluminium / aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec un dessiccant en gel de silice et une fermeture en polypropylène contenant 60 comprimés pelliculés.

Inlyta 5 mg comprimé pelliculé

Plaquette thermoformée en aluminium / aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec un dessiccant en gel de silice et une fermeture en polypropylène contenant 60 comprimés pelliculés.

Inlyta 7 mg comprimé pelliculé

Plaquette thermoformée en aluminium / aluminium contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec un dessiccant en gel de silice et une fermeture en polypropylène contenant 60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Inlyta 1 mg comprimés pelliculés

EU / 1/12/777/001

EU / 1/12/777/002

EU / 1/12/777/003

Inlyta 3 mg comprimés pelliculés

EU / 1/12/777/007

EU / 1/12/777/008

EU / 1/12/777/009

Inlyta 5 mg comprimés pelliculés

EU / 1/12/777/004

EU / 1/12/777/005

EU / 1/12/777/006

Inlyta 7 mg comprimés pelliculés

EU / 1/12/777/010

EU / 1/12/777/011

EU / 1/12/777/012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 3 septembre 2012

Date du dernier renouvellement:

10. Date de révision du texte

05/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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