Indivina 2 mg / 5 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Indivina 2 mg / 5 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé Indivina 2 mg / 5 mg contient:

Estradiol valérate

Acétate de médroxyprogestérone

Excipient à effet notoire: Lactose monohydraté

2 mg

5 mg

79,5 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Blanc, rond, biseauté-bord, diamètre 7 mm, comprimés plats avec un code d’un côté avec, 2 + 5.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’hormonothérapie substitutive (HTS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes dont l’utérus est intact plus de trois ans après la ménopause .

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir aussi les sections 4.4 et 5.1)

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Indivina est un schéma combiné de traitement hormonal substitutif continu dans lequel les œstrogènes et les progestatifs sont administrés tous les jours sans interruption.

Posologie

Un comprimé par jour par voie orale sans intervalle sans comprimés. Le comprimé doit être pris approximativement au même moment de la journée.

Il est recommandé de commencer le traitement par Indivina 1 mg / 2,5 mg comprimé. Selon la réponse clinique au traitement, le dosage peut alors être ajusté aux besoins individuels.

L’acétate de médroxyprogestérone (MPA) 2,5 mg est généralement suffisant pour prévenir les saignements intermenstruels. Si un saignement intermenstruel survient et persiste, et qu’une anomalie de l’endomètre a été exclue, la dose peut être augmentée à 5 mg (Indivina 1 mg / comprimé à 5 mg).

Si 1 mg de valérate d’œstradiol (E 2 V) n’est pas suffisant pour soulager les symptômes de carence en œstrogènes, la dose peut être augmentée à 2 mg (Indivina 2 mg / comprimé à 5 mg).

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne prenant pas d’hormonothérapie substitutive ou les femmes qui passent d’un autre traitement d’hormonothérapie substitutive continu, un traitement par Indivina peut être commencé n’importe quel jour. Les femmes qui abandonnent le traitement hormonal substitutif doivent commencer le traitement par Indivina une semaine après la fin du cycle.

L’effet de l’œstrogène sur la densité minérale osseuse dépend de la dose et, par conséquent, l’effet de 1 mg E 2 V peut être moindre qu’avec 2 mg (voir rubrique 5.1).

Si le patient a oublié de prendre un comprimé, la tablette oubliée doit être jetée. L’oubli d’une dose peut augmenter la probabilité d’hémorragies et de saignements intermenstruels.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée.

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

– Saignement génital non diagnostiqué

– Hyperplasie endométriale non traitée

– Thromboembolie veineuse idiopathique ou actuelle [thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire]

– Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

– Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde)

– Une maladie hépatique aiguë ou des antécédents de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale

– Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation.

Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Indivina, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Un historique ou des facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Le lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

– L’angiodème héréditaire

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

– Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

– L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / 28 jours ou d’un traitement œstroprogestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène.

– Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si des saignements intermenstruels ou des saignotements surviennent après un certain temps de traitement ou se poursuivent après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

• L’étude randomisée contrôlée par placebo (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné à un THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8). ).

Thérapie aux œstrogènes seulement

• L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt. Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

– Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenance d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir la section 4.8).

– Les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse ou d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et l’hormonothérapie substitutive peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

– Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une intervention chirurgicale majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

– Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, un arrêt temporaire de l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

– Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après un conseil soigneux sur ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage).

Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

– Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont au courant d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

– Il n’y a aucune preuve provenant d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS combiné estrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation combinée d’œstrogène + progestagène est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

– La combinaison œstrogène-progestatif et œstrogénothérapie seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

D’autres conditions

– Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

– Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans cette pathologie.

– Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunoessai) ou les taux de T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

– Chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance à chloasma devraient minimiser l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant HRT.

– L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes et des progestagènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les cytochromes P450, tels que les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, etc.). éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestagènes peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Indivina n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant un traitement par Indivina, le traitement doit être arrêté immédiatement. Les données sur le nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de l’acétate de médroxyprogestérone sur le fœtus. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire du fœtus à des associations d’œstrogènes et de progestagènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Indivina n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Indivina n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé au cours du traitement par Indivina dans les essais cliniques était la sensibilité des seins, qui est survenue chez 10,6% des utilisateurs.

Les effets indésirables selon la classe de système d’organe associée au traitement par HRT sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Classe de système d’organes

ADRs communs, ≥1 / 100 <10

ADRs peu communs, ≥1 / 1000 <1/100

ADR rares, ≥1 / 10 000 <1/1 000

Les événements indésirables rapportés après la commercialisation avec une fréquence inconnue (ne peuvent pas être estimés à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Tumeur mammaire bénigne, néoplasme bénin de l’endomètre

Fibromes utérins

Troubles du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Exacerbation de l’angio-œdème héréditaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Oedème, augmentation de poids, diminution de poids

Augmentation de l’appétit, hypercholestérolémie 1

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, troubles de la concentration, changements d’humeur ou de libido, euphorie 1 , agitation 1

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Migraine, paresthésie, tremblements 1

Troubles oculaires

Déficience visuelle, sécheresse oculaire 1

Intolérance aux lentilles de contact

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension 1 , phlébite superficielle 1 , purpura 1

Thromboembolie veineuse (c.-à-d. Thrombose veineuse profonde ou pelvienne veineuse et embolie pulmonaire) 2

Evénements ischémiques cérébraux

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 1 , rhinite 1

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulences

Constipation, dyspepsie 1 , diarrhée 1 , trouble rectal 1

Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)

Troubles hépatobiliaires

Altérations de la fonction hépatique et du flux biliaire

Ictère cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné, alopécie, peau sèche, trouble des ongles 1 , nodule cutané 1 , hirsutisme 1 , érythème noueux, urticaire

Téméraire

Eczéma

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles articulaires, crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Augmentation de la fréquence / de l’urgence urinaire, de l’incontinence urinaire 1 , de la cystite 1 , de la décoloration urinaire 1 , de l’hématurie 1

Système reproducteur et troubles mammaires

Douleurs / tensions mammaires, saignements ou saignements vaginaux non programmés, pertes vaginales, troubles de la vulve / du vagin, troubles menstruels

L’élargissement du sein, la sensibilité des seins, l’hyperplasie de l’endomètre, les troubles utérins 1

Dysménorrhée, syndrome pseudo-menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Transpiration accrue

Fatigue, test de laboratoire anormal 1 , asthénie 1 , fièvre 1 , syndrome de grippe 1 , malaise 1

1) Ont été rapportés dans des cas uniques dans des essais cliniques. Étant donné la petite population de l’étude (n = 611), il ne peut être déterminé en fonction de ces résultats si les événements sont rares ou rares.

2) Voir les sections 4.3 et 4.4

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestagen:

– Infarctus du myocarde

– Maladie de la vésicule biliaire

– Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe

– Démence probable de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4)

– Pancréatite (voir rubrique 4.4)

Risque de cancer du sein

– Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement associant œstrogène-progestatif pendant plus de 5 ans.

– Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

– Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

– Les résultats du plus grand essai contrôlé randomisé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

#Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

* Pris des taux d’incidence de base dans les pays développés

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

* WHI étudie chez les femmes sans utérus, qui n’ont pas montré une augmentation du risque de cancer du sein

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT. Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

– Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS estroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

– L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

– Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 1,6)

3 (1-5)

* aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage en œstrogènes peut provoquer des nausées, des maux de tête et des saignements utérins. De nombreux rapports sur de fortes doses de contraceptifs oraux contenant des œstrogènes ingérés par de jeunes enfants indiquent que des effets nocifs graves ne se produisent pas. Le traitement de l’overdose d’oestrogène est symptomatique. Des doses élevées d’acétate de médroxyprogestérone (AMP) utilisées pour le traitement du cancer n’ont pas entraîné d’effets indésirables graves.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Progestagènes et œstrogènes, associations fixes;

Code ATC: G03FA12.

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

L’acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-alpha-hydroxy-6-méthylprogestérone. L’acétate de médroxyprogestérone se lie aux récepteurs spécifiques des progestatifs et agit sur l’endomètre pour convertir le statut de l’endomètre de prolifératif à sécrétoire.

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non compensés augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’acétate de médroxyprogestérone réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre induite par l’œstrogène chez les femmes non hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques

Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements

– Soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

– Une aménorrhée a été observée chez 91% des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 80% des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol après 10-12 mois de traitement. Des saignements irréguliers et / ou des saignotements sont apparus chez 41% des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et 51% des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol pendant les trois premiers mois de traitement et chez 9% des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et 20 % de femmes recevant 2 mg de valérate d’œstradiol pendant 10 à 12 mois de traitement.

Prévention de l’ostéoporose

– La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse (DMO) dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

– Les résultats de l’essai WHI et des méta-analyses montrent que l’utilisation actuelle de HRT, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

– Après 4 ans de traitement avec des associations d’Indivina contenant la dose de 1 mg, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire était de 6,2 ± 0,5% (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO dans la zone lombaire pendant le traitement était de 86,6%.

– Les associations indiviniques contenant la dose de 1 mg ont également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation après 4 ans était de 2,9 ± 0,4% (moyenne ± écart-type) au niveau du col fémoral. Le pourcentage de femmes ayant acquis une DMO dans la zone de la hanche pendant le traitement était de 80,4%.

– Après 4 ans de traitement avec les associations d’Indivina contenant la dose de 2 mg, l’augmentation de la DMO du rachis lombaire était de 7,4 ± 0,4% (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes qui ont eu une DMO dans la zone lombaire pendant le traitement était de 95,8%.

– Les associations indiviniques contenant la dose de 2 mg ont également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation après 4 ans était de 2,9 ± 0,4% (moyenne ± écart-type) au niveau du col fémoral. Le pourcentage de femmes ayant acquis une DMO dans la zone de la hanche pendant le traitement était de 72,3%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le valérate d’œstradiol est absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement hydrolysé en œstradiol par les estérases. Chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale d’œstradiol dans le sérum (C max ) a été atteinte dans les 4 à 6 heures suivant l’administration répétée de 1 mg ou de 2 mg de valérate d’œstradiol. Après 1 mg, la C max était d’environ 166 pmol / l, la concentration minimale ( Cmin ) d’environ 101 pmol / l et la concentration moyenne ( moyenne C) d’environ 123 pmol / l. Pour une dose de 2 mg, Cmax était de 308 pmol / l, Cmin 171 pmol / l et C était de 228 pmol / l. Des concentrations comparables d’estradiol ont été observées chez les femmes de plus de 65 ans.

L’œstradiol circulant est lié aux protéines plasmatiques, principalement à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à la sérumalbumine. Estradiol subit une biotransformation extensive. Ses métabolites sont excrétés dans l’urine sous la forme de glucuroconjugués et de sulfoconjugués conjugués à une faible proportion d’œstradiol inchangé. Outre l’excrétion urinaire, les métabolites œstrogéniques subissent une circulation entéro-hépatique. Seule une petite quantité d’une dose est excrétée dans les fèces.

L’absorption de l’acétate de médroxyprogestérone après l’administration orale est faible en raison de la faible solubilité et il y a une grande variation individuelle. L’acétate de médroxyprogestérone ne subit pratiquement aucun métabolisme de premier passage. Après administration répétée de 2,5 mg ou de 5 mg d’acétate de médroxyprogestérone à des femmes âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale dans le sérum a été atteinte en moins de deux heures. Après une dose de 2,5 mg, Cmax était d’environ 0,37 ng / ml, Cmin d’ environ 0,05 ng / ml et C d’environ 0,11 ng / ml. Après une dose de 5 mg, Cmax était d’environ 0,64 ng / ml, Cmin d’ environ 0,12 ng / ml et C d’environ 0,21 ng / ml. Des concentrations comparables d’acétate de médroxyprogestérone ont été observées chez les femmes de plus de 65 ans.

L’acétate de médroxyprogestérone est lié à plus de 90% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. La demi-vie d’élimination de l’acétate de médroxyprogestérone par voie orale est d’environ 24 heures. L’acétate de médroxyprogestérone est largement métabolisé par l’hydroxylation hépatique et la conjugaison et excrété dans l’urine et la bile. Le métabolisme est mal documenté et l’activité pharmacologique des métabolites n’est pas connue.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études chez l’animal avec l’estradiol et l’acétate de médroxyprogestérone ont montré un effet estrogénique et gestagène attendu. Les deux composés ont induit des effets indésirables dans les études de toxicité pour la reproduction. Principalement, l’estradiol a montré des effets embryotoxiques et induit une féminisation des fœtus mâles.

La médroxyprogestérone a montré des effets embryotoxiques et induit des effets anti-androgènes chez les fœtus mâles et une masculinisation chez les fœtus femelles. La pertinence de ces données pour l’exposition humaine est inconnue (voir rubrique 4.6). En ce qui concerne les autres effets précliniques, les profils de toxicité du valérate d’œstradiol et de l’acétate de médroxyprogestérone sont bien connus et ne révèlent aucun risque particulier pour la santé humaine outre ceux décrits dans d’autres sections du RCP et qui s’appliquent généralement au traitement hormonal substitutif.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

28 comprimés en PVC / PVDC / Aluminium blister. Pack de 1×28 comprimés et 3×28 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL27925 / 0013

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 10 décembre 1999

Date du dernier renouvellement: 10 décembre 2009

10. Date de révision du texte

18 janvier 2016