Imuran injection


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1. Nom du médicament

Imuran Injection.

2. Composition qualitative et quantitative

Azathioprine EP 50 mg / flacon.

3. Forme pharmaceutique

Injection.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Imuran est utilisé comme antimétabolite immunosuppresseur seul ou, plus souvent, en combinaison avec d’autres agents (habituellement des corticostéroïdes) et des procédures qui influencent la réponse immunitaire. L’effet thérapeutique peut être évident seulement après des semaines ou des mois et peut inclure un effet d’épargne des stéroïdes, réduisant ainsi la toxicité associée à la dose élevée et à l’utilisation prolongée des corticostéroïdes.

Imuran, en association avec des corticostéroïdes et / ou d’autres agents immunosuppresseurs, est indiqué pour améliorer la survie des greffes d’organes, tels que les greffes rénales, les transplantations cardiaques et les greffes hépatiques, et pour réduire les besoins en corticostéroïdes des receveurs de greffe rénale.

L’imuran, seul ou plus souvent en combinaison avec des corticostéroïdes et / ou d’autres médicaments et procédures, a été utilisé avec un bénéfice clinique (qui peut inclure la réduction de la posologie ou l’arrêt des corticostéroïdes) chez une proportion de patients souffrant de:

arthrite rhumatoïde sévère;

le lupus érythémateux disséminé;

dermatomyosite et polymyosite;

hépatite active chronique auto-immune;

pemphigus vulgaris;

une polyartérite noueuse;

l’anémie hémolytique auto-immune;

purpura thrombocytopénique idiopathique chronique réfractaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Imuran Injection doit être utilisé UNIQUEMENT lorsque la voie orale est impraticable et doit être interrompu dès que le traitement par voie orale est toléré. Il doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

La littérature médicale spécialisée devrait être consultée pour des conseils quant à l’expérience clinique dans des conditions particulières.

Posologie en transplantation – adultes et enfants

Selon le régime immunosuppresseur utilisé, une dose allant jusqu’à 5 mg / kg de poids corporel / jour peut être administrée le premier jour du traitement, par voie orale ou intraveineuse.

La posologie d’entretien doit être comprise entre 1 et 4 mg / kg de poids corporel / jour et doit être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.

Les preuves indiquent que le traitement par Imuran doit être maintenu indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon.

Posologie dans d’autres conditions – adultes et enfants

En général, la posologie initiale est de 1 à 3 mg / kg de poids corporel / jour et doit être ajustée, dans ces limites, en fonction de la réponse clinique (qui peut ne pas être évidente pendant des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique.

Lorsque la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de réduire la dose d’entretien au plus bas niveau compatible avec le maintien de cette réponse. Si aucune amélioration ne se produit dans l’état du patient dans les 3 mois, il faut envisager de retirer Imuran.

La dose d’entretien requise peut aller de moins de 1 mg / kg de poids corporel / jour à 3 mg / kg de poids corporel / jour, selon l’état clinique traité et la réponse individuelle du patient, y compris la tolérance hématologique.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique, les doses doivent être administrées à l’extrémité inférieure de la plage normale (voir les précautions d’emploi spéciales pour plus de détails).

Utilisation chez les personnes âgées (voir Insuffisance rénale et / ou hépatique)

L’expérience de l’administration d’Imuran aux patients âgés est limitée. Bien que les données disponibles ne démontrent pas que l’incidence des effets secondaires chez les patients âgés est plus élevée que chez les autres patients traités par Imuran, il est recommandé que les doses utilisées soient dans la partie inférieure de la fourchette.

Un soin particulier doit être pris pour surveiller la réponse hématologique et réduire la dose d’entretien au minimum requis pour la réponse clinique.

Les patients avec NUDT15 variant

Les patients ayant un gène NUDT15 muté hérité présentent un risque accru de toxicité sévère à l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent généralement une réduction de la dose; en particulier ceux qui sont des variants homozygotes NUDT15 (voir 4.4). Le test génotypique des variantes de NUDT15 peut être envisagé avant d’initier un traitement par azathioprine. Dans tous les cas, une surveillance étroite de la numération sanguine est nécessaire.

Reconstitution et dilution d’Imuran Injection

Des précautions doivent toujours être prises lors de la manipulation d’Imuran Injection (voir rubrique 6.6 Instructions d’utilisation, de manipulation et de mise au rebut).

Aucun conservateur antimicrobien n’est inclus. Par conséquent, la reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions aseptiques complètes, de préférence immédiatement avant utilisation. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué par l’ajout de 5 ml à 15 ml d’eau pour préparations injectables BP. La solution reconstituée est stable jusqu’à 5 jours lorsqu’elle est conservée entre 5 ° C et 25 ° C.

Lorsque dilué sur la base de 5 ml de solution reconstituée à un volume compris entre 20 ml et 200 ml de l’une des solutions pour perfusion suivantes, Imuran est stable jusqu’à 24 heures à température ambiante (15 ° C à 25 ° C):

Infusion intraveineuse de chlorure de sodium BP (0,45% p / v et 0,9% p / v)

Chlorure de sodium (0,18% p / v) et glucose (4,0% p / v) Perfusion intraveineuse BP.

Si une turbidité ou une cristallisation visible apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation doit être jetée.

Imuran Injection doit être reconstitué UNIQUEMENT avec le volume recommandé d’eau pour injection BP et doit être dilué comme indiqué ci-dessus. Imuran Injection ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou liquides, sauf ceux spécifiés ci-dessus, avant l’administration.

Administration d’Imuran Injection

L’injection d’Imuran, une fois reconstituée comme dirigé, est une solution très irritante avec un pH de 10 à 12.

Lorsque la solution reconstituée est diluée comme indiqué ci-dessus, on peut s’attendre à ce que le pH de la solution résultante se situe dans l’intervalle de pH 8,0 à 9,5 (plus la dilution est grande, plus le pH est bas).

Lorsque la dilution n’est pas possible, la solution reconstituée doit être injectée lentement sur une période d’au moins une minute et suivie immédiatement d’au moins 50 ml d’une des solutions pour perfusion recommandées.

Des précautions doivent être prises pour éviter une injection périveineuse susceptible de provoquer des lésions tissulaires.

4.3 Contre-indications

Imuran est contre-indiqué chez les patients connus pour être hypersensibles à l’azathioprine. L’hypersensibilité à la 6-mercaptopurine (6-MP) devrait alerter le prescripteur à une hypersensibilité probable à Imuran.

Un traitement par imuran ne doit pas être instauré chez les patientes susceptibles d’être enceintes ou susceptibles de le devenir sans évaluation attentive du rapport risque / bénéfice (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi & section 4.6 Grossesse et allaitement).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

surveillance

Il existe des risques potentiels liés à l’utilisation d’Imuran. Il ne doit être prescrit que si le patient peut faire l’objet d’une surveillance adéquate des effets toxiques pendant toute la durée du traitement.

Il est suggéré que durant les 8 premières semaines de traitement, des numérations globulaires complètes, incluant les plaquettes, soient effectuées une fois par semaine ou plus fréquemment si une dose élevée est utilisée ou si des troubles rénaux et / ou hépatiques sévères sont présents. La fréquence du comptage sanguin peut être réduite plus tard dans la thérapie, mais il est suggéré que les numérations globulaires complètes sont répétées tous les mois, ou au moins à des intervalles de pas plus de 3 mois.

Les patients recevant Imuran doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe d’infection, d’ecchymose ou de saignement inattendu ou toute autre manifestation de dépression médullaire.

Il y a des individus avec un déficit héréditaire de l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peut être exceptionnellement sensible à l’effet myélosuppresseur de l’azathioprine et enclin à développer une dépression rapide de la moelle osseuse après le début du traitement par Imuran. Ce problème pourrait être exacerbé par une co-administration avec des médicaments qui inhibent le TPMT, tels que l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. Il a également été rapporté qu’une diminution de l’activité TPMT augmente le risque de leucémies secondaires et de myélodysplasie chez les individus recevant la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l’azathioprine) en association avec d’autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Les patients avec NUDT15 variant

Les patients ayant un gène NUDT15 muté hérité sont exposés à un risque accru de toxicité sévère à l’azathioprine, comme une leucopénie et une alopécie précoces, à partir de doses conventionnelles de thiopurine. Ils nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des variants homozygotes NUDT15 (voir 4.2). La fréquence de NUDT15 c.415C> T présente une variabilité ethnique d’environ 10% chez les Asiatiques de l’Est, de 4% chez les Hispaniques, de 0,2% chez les Européens et de 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une surveillance étroite de la numération sanguine est nécessaire.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

Il a été suggéré que la toxicité d’Imuran peut être augmentée en présence d’insuffisance rénale, mais des études contrôlées n’ont pas étayé cette suggestion. Néanmoins, il est recommandé que les doses utilisées soient à l’extrémité inférieure de la fourchette normale et que la réponse hématologique fasse l’objet d’un suivi attentif. Le dosage devrait être réduit davantage si la toxicité hématologique se produit.

La prudence s’impose lors de l’administration d’Imuran chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, et des bilans sanguins complets réguliers et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués. Chez ces patients, le métabolisme de l’Imuran peut être altéré, et la dose d’Imuran doit donc être réduite si une toxicité hépatique ou hématologique se produit.

Des données limitées suggèrent qu’Imuran n’est pas bénéfique chez les patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, étant donné le métabolisme anormal chez ces patients, il n’est pas prudent de recommander à ces patients de recevoir Imuran.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été démontrées chez des patients masculins et féminins traités par Imuran. Il est difficile d’évaluer le rôle d’Imuran dans le développement de ces anomalies.

Effets sur la fertilité

Le soulagement de l’insuffisance rénale chronique par transplantation rénale impliquant l’administration d’Imuran s’est accompagné d’une augmentation de la fertilité chez les receveurs de greffe mâles et femelles.

Cancérogénicité (voir également rubrique 4.8 Effets indésirables)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine, présentent un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d’autres tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau (mélanome et non mélanome), les sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et le cancer utérin in situ. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle du trouble lymphoprolifératif.

Un schéma thérapeutique contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence, car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs, dont certains avec des décès signalés. Une combinaison d’immunosuppresseurs multiples, administrée de façon concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Les patients recevant plusieurs agents immunosuppresseurs peuvent être à risque de sur-immunosuppression, par conséquent un tel traitement doit être maintenu au niveau le plus bas efficace.

L’exposition à la lumière du soleil et aux rayons UV doit être limitée et les patients doivent porter des vêtements protecteurs et utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé pour minimiser le risque de cancer de la peau et de photosensibilité (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Syndrome d’activation des macrophages.

Le syndrome d’activation des macrophages (MAS) est un trouble connu et potentiellement mortel qui peut se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier avec une maladie intestinale inflammatoire (MII), et une susceptibilité accrue à l’utilisation de l’azathioprine. . Si le MAS survient ou est suspecté, l’évaluation et le traitement doivent être débutés le plus tôt possible et le traitement par l’azathioprine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes de l’infection tels que l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont des déclencheurs connus de MAS.

Infection par le virus varicelle-zona (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables)

L’infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et herpès zoster) peut devenir sévère lors de l’administration d’immunosuppresseurs. Des précautions doivent être prises en particulier en ce qui concerne:

Avant de commencer l’administration d’immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a des antécédents de VZV. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour déterminer l’exposition précédente. Les patients qui n’ont pas d’antécédents d’exposition devraient éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona. Si le patient est exposé au VZV, des précautions particulières doivent être prises pour éviter que les patients développent la varicelle ou le zona, et une immunisation passive avec l’immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée.

Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, pouvant inclure une thérapie antivirale et des soins de soutien.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Allopurinol / oxipurinol / thiopurinol

L’activité de la xanthine oxydase est inhibée par l’allopurinol, l’oxipurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l’acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lorsque l’allopurinol, l’oxipurinol et / ou le thiopurinol sont administrés en concomitance avec la 6-mercaptopurine ou l’azathioprine, la dose de 6-mercaptopurine et d’azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale.

Bloqueurs neuromusculaires

L’imuran peut potentialiser le blocage neuromusculaire produit par des agents dépolarisants tels que la succinylcholine et peut réduire le blocage produit par des agents non dépolarisants tels que la tubocurarine. Il y a une variation considérable dans la puissance de cette interaction.

Warfarine

L’inhibition de l’effet anticoagulant de la warfarine, administrée avec de l’azathioprine, a été rapportée.

Agents cytostatiques / myélosuppresseurs

Dans la mesure du possible, l’administration concomitante de médicaments cytostatiques ou de médicaments pouvant avoir un effet myélosuppresseur, comme la pénicillamine, doit être évitée. Il existe des rapports cliniques contradictoires d’interactions, entraînant de graves anomalies hématologiques, entre Imuran et le cotrimoxazole.

Il y a eu un rapport de cas suggérant que des anomalies hématologiques peuvent se développer en raison de l’administration concomitante d’Imuran et de Captopril.

Il a été suggéré que la cimétidine et l’indométacine peuvent avoir des effets myélosuppresseurs, qui peuvent être améliorés par l’administration concomitante d’Imuran.

Autres interactions

Comme il existe des preuves in vitro que les dérivés d’aminosalicylate (par exemple l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine) inhibent l’enzyme TPMT, ils doivent être administrés avec précaution chez les patients recevant Imuran simultanément (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Il a été démontré que le furosémide altère le métabolisme de l’azathioprine par le tissu hépatique humain in vitro . La signification clinique est inconnue.

Vaccins

L’activité immunosuppressive d’Imuran pourrait entraîner une réponse atypique et potentiellement délétère aux vaccins vivants, de sorte que l’administration de vaccins vivants à des patients recevant un traitement par Imuran est contre-indiquée pour des raisons théoriques.

Une réponse diminuée aux vaccins tués est probable et une telle réponse au vaccin contre l’hépatite B a été observée chez les patients traités avec une combinaison d’azathioprine et de corticostéroïdes.

Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d’Imuran ne nuisent pas de façon délétère à la réponse au vaccin antipneumococcique polyvalent, tel qu’évalué sur la base de la concentration moyenne d’anticorps spécifiques anti-capsulaires.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Tératogénicité

Des études chez des rates gravides, des souris et des lapins utilisant de l’azathioprine à des doses allant de 5 à 15 mg / kg de poids corporel / jour au cours de la période d’organogenèse ont montré divers degrés d’anomalies fœtales. La tératogénicité était évidente chez les lapins à raison de 10 mg / kg de poids corporel / jour.

La preuve de la tératogénicité d’Imuran chez l’homme est équivoque. Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être recommandées lorsque l’un des partenaires reçoit Imuran.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été mises en évidence dans les lymphocytes de la progéniture des patients traités par Imuran. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune évidence physique manifeste d’anomalie n’a été observée chez la progéniture des patients traités par Imuran. Il a été démontré que l’azathioprine et la lumière ultraviolette à ondes longues ont un effet clastogène synergique chez les patients traités par l’azathioprine pour une gamme de troubles.

Utilisation pendant la grossesse et la lactation

Imuran ne doit pas être administré aux patientes enceintes ou susceptibles de le devenir sans une évaluation minutieuse du rapport risque / bénéfice.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids de naissance ont été signalés à la suite d’une exposition maternelle à l’azathioprine, en particulier en association avec des corticostéroïdes. Des avortements spontanés ont également été signalés suite à une exposition maternelle ou paternelle.

L’azathioprine et / ou ses métabolites ont été retrouvés en faibles concentrations dans le sang fœtal et le liquide amniotique après l’administration d’azathioprine par la mère.

Une leucopénie et / ou une thrombocytopénie ont été rapportées chez une proportion de nouveau-nés dont les mères ont pris de l’azathioprine tout au long de leur grossesse. Un suivi supplémentaire en surveillance hématologique est conseillé pendant la grossesse.

Lactation

La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel des femmes recevant un traitement à l’azathioprine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu

4.8 Effets indésirables

Pour ce produit, il n’existe pas de documentation clinique moderne pouvant servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de l’indication. La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquence: Très fréquent, ≥ 1/10; commun, ≥ 1/100 et <1/10; peu fréquent, ≥ 1/1000 et <1/100; rare, ≥ 1/10000 et <1/1000; très rare, <1/10000.

Infection et infestations

Patients transplantés recevant Imuran en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Très commun:

Infections virales, fongiques et bactériennes.

D’autres indications

Rare:

Infections virales, fongiques et bactériennes.

Les patients recevant Imuran seul ou en association avec d’autres immunosuppresseurs, en particulier les corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris une infection sévère ou atypique avec varicelle, herpès zoster et autres agents infectieux (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions pour utilisation).

Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes).

Rare:

néoplasmes incluant les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), les sarcomes (Kaposi et non-Kaposi) et le cancer utérin in situ, la leucémie myéloïde aiguë et la myélodysplasie (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et des cancers utérins in situ, est accru chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, en particulier les receveurs de greffe recevant un traitement agressif et un tel traitement doivent être maintenus aux niveaux efficaces les plus bas. Le risque accru de développer des lymphomes non hodgkiniens chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde immunodéprimés par rapport à la population générale semble être lié au moins en partie à la maladie elle-même.

De rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été signalés.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Dépression de la fonction de la moelle osseuse; leucopénie.

Commun:

Thrombocytopénie

Rare:

Anémie.

Rare:

Agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythriodique.

Imuran peut être associé à une diminution de la fonction de la moelle osseuse liée à la dose, généralement réversible, le plus souvent exprimée en leucopénie, mais aussi parfois en anémie et thrombocytopénie, rarement en agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ceux-ci surviennent en particulier chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, tels que ceux présentant un déficit en TPMT et en insuffisance rénale ou hépatique, et chez les patients qui ne réduisent pas la dose d’Imuran lorsqu’ils reçoivent simultanément un traitement par l’allopurinol.

Des augmentations réversibles, liées à la dose, du volume corpusculaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges sont survenues en association avec le traitement par Imuran. Des modifications de la moelle osseuse mégaloblastique ont également été observées mais une anémie mégaloblastique sévère et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

Pneumopathie réversible.

La pneumonite réversible a été décrite très rarement.

Problèmes gastro-intestinaux

Rare:

Pancréatite.

Rare:

Colite, diverticulite et perforation intestinale signalés dans la population de transplantation, diarrhée sévère dans la population des maladies inflammatoires de l’intestin.

Des complications graves, y compris la colite, la diverticulite et la perforation intestinale, ont été décrites chez des receveurs de greffe recevant un traitement immunosuppresseur. Cependant, l’étiologie n’est pas clairement établie et les corticostéroïdes à forte dose peuvent être impliqués. Des cas de diarrhée sévère, récidivante à la reprise du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Imuran pour une maladie inflammatoire de l’intestin. La possibilité que l’exacerbation des symptômes puisse être liée au médicament doit être prise en compte lors du traitement de tels patients.

Une pancréatite a été rapportée chez un faible pourcentage de patients traités par Imuran, en particulier chez des patients transplantés rénaux et chez ceux chez lesquels on a diagnostiqué une maladie inflammatoire de l’intestin. Il y a des difficultés à relier la pancréatite à l’administration d’un médicament en particulier, bien que le re-challenge ait confirmé une association avec Imuran à certaines occasions.

Troubles hépato-biliaires

Rare:

Cholestase et dégénérescence des tests de la fonction hépatique.

Rare:

Dommages hépatiques potentiellement mortels.

Une cholestase et une détérioration de la fonction hépatique ont parfois été rapportées en association avec le traitement par Imuran et sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Cela peut être associé aux symptômes d’une réaction d’hypersensibilité (voir Réactions d’hypersensibilité).

Des lésions hépatiques rares mais potentiellement mortelles associées à l’administration chronique d’azathioprine ont été décrites, principalement chez des patients transplantés. Les observations histologiques comprennent une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive et une hyperplasie nodulaire régénérative. Dans certains cas, le retrait de l’azathioprine a entraîné une amélioration temporaire ou permanente de l’histologie du foie et des symptômes.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Alopécie, photosensibilité.

La perte de cheveux a été décrite à plusieurs reprises chez des patients recevant de l’azathioprine et d’autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, la maladie s’est résorbée spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l’alopécie et le traitement à l’azathioprine est incertaine.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réactions d’hypersensibilité

Très rare:

Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncratiques d’hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l’administration d’Imuran. Les signes cliniques comprennent malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, frissons, exanthème, éruption cutanée, vascularite, myalgie, arthralgie, hypotension, dysfonction rénale, dysfonctionnement hépatique et cholestase (voir Troubles hépato-biliaires).

Dans de nombreux cas, re-challenge a confirmé une association avec Imuran.

Le retrait immédiat de l’azathioprine et l’instauration d’un soutien circulatoire ont, le cas échéant, entraîné un rétablissement dans la majorité des cas.

D’autres pathologies sous-jacentes marquées ont contribué aux très rares décès signalés.

Suite à une réaction d’hypersensibilité à Imuran, la nécessité d’une administration continue d’Imuran doit être soigneusement examinée individuellement.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes : Une infection inexpliquée, une ulcération de la gorge, des ecchymoses et des saignements sont les principaux signes de surdosage avec Imuran et résultent d’une dépression de la moelle osseuse qui peut être maximale après 9 à 14 jours. Ces signes sont plus susceptibles de se manifester après un surdosage chronique, plutôt qu’après une seule surdose aiguë. Il y a eu un rapport d’un patient qui a ingéré un seul surdosage de 7,5 g d’azathioprine. Les effets toxiques immédiats de cette surdose ont été des nausées, des vomissements et de la diarrhée, suivis d’une légère leucopénie et de légères anomalies de la fonction hépatique. La récupération s’est déroulée sans incident.

Traitement : Il n’y a pas d’antidote spécifique. Un lavage gastrique a été utilisé. Une surveillance subséquente, y compris une surveillance hématologique, est nécessaire pour permettre un traitement rapide de tout effet indésirable qui pourrait se développer. La valeur de la dialyse chez les patients qui ont pris une surdose d’Imuran n’est pas connue, bien que l’azathioprine soit partiellement dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

L’azathioprine est un dérivé de l’imidazole de la 6-mercaptopurine (6-MP). Il est rapidement décomposé in vivo en 6-MP et en une fraction méthylnitroimidazole. Le 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est converti de manière intracellulaire en un certain nombre de thioanalogues puriques, qui comprennent le principal nucléotide actif, l’acide thioinosinique. Le taux de conversion varie d’une personne à l’autre. Les nucléotides ne traversent pas les membranes cellulaires et ne circulent donc pas dans les fluides corporels. Indépendamment du fait qu’il soit administré directement ou dérivé in vivo de l’azathioprine, le 6-MP est principalement éliminé sous forme de métabolite oxydé inactif acide thiourique. Cette oxydation est provoquée par la xanthine oxydase, une enzyme inhibée par l’allopurinol. L’activité de la fraction méthylnitroimidazole n’a pas été définie clairement. Cependant, dans plusieurs systèmes, il semble modifier l’activité de l’azathioprine par rapport à celle de 6-MP. La détermination des concentrations plasmatiques d’azathioprine ou de 6-MP n’a pas de valeur pronostique en ce qui concerne l’efficacité ou la toxicité de ces composés.

Mode d’action : Bien que les modes d’action précis restent à élucider, certains mécanismes suggérés comprennent:

1.

la libération de 6-MP qui agit comme antimétabolite purine.

2.

le blocage possible des groupes thiol (-SH) par alkylation.

3.

l’inhibition de nombreuses voies dans la biosynthèse des acides nucléiques, empêchant ainsi la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l’amplification de la réponse immunitaire.

4.

des dommages à l’acide désoxyribonucléique (ADN) par l’incorporation de thio-analogues puriques.

En raison de ces mécanismes, l’effet thérapeutique d’Imuran peut être évident seulement après plusieurs semaines ou mois de traitement.

Imuran semble être bien absorbé par le tractus gastro-intestinal supérieur.

Des études menées sur des souris avec de la [ 35 S] -azathioprine n’ont montré aucune concentration anormalement élevée dans un tissu particulier, et il y avait très peu de marqueur [35S] dans le cerveau.

Les taux plasmatiques d’azathioprine et de 6-MP ne sont pas bien corrélés avec l’efficacité thérapeutique ou la toxicité d’Imuran.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’azathioprine est bien absorbée après l’administration orale. Après l’administration orale de [ 35 S] -azathioprine, la radioactivité plasmatique maximale survient après 1 à 2 heures et décroît avec une demi-vie de 4 à 6 heures. Ce n’est pas une estimation de la demi-vie de l’azathioprine elle-même, mais elle reflète l’élimination du plasma de l’azathioprine et des métabolites [ 35 S] du médicament. En raison du métabolisme rapide et étendu de l’azathioprine, seule une fraction de la radioactivité mesurée dans le plasma est constituée de médicament non métabolisé. Des études dans lesquelles la concentration plasmatique d’azathioprine et de 6-MP a été déterminée, après administration intraveineuse d’azathioprine, ont estimé que le plasma moyen T 1/2 pour l’azathioprine se situait entre 6 et 28 minutes et le plasma moyen T 1 / 2 pour 6-MP être dans la gamme 38-114 minutes.

L’azathioprine est principalement excrétée sous forme d’acide urique 6-thiourique dans l’urine. Le 1-méthyl-4-nitro-5-thioimidazole a également été détecté dans l’urine en tant que produit excréteur mineur. Ceci indiquerait que, plutôt que l’azathioprine étant clivée exclusivement par une attaque nucléophile en position 5 du cycle nitroimidazole pour générer le 6-MP et le 1-méthyl-4-nitro-5- (S-glutathionyl) imidazole. Une petite partie du médicament peut être clivée entre l’atome de soufre et l’anneau purique. Seule une petite quantité de la dose d’azathioprine administrée est excrétée non métabolisée dans l’urine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune donnée supplémentaire de pertinence clinique pour le prescripteur.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Pastilles d’hydroxyde de sodium * BP 7,2 mg

Pastilles d’hydroxyde de sodium * pour ajuster le pH

Eau pour injections EP

* Sous la forme d’une solution 1M dans de l’eau pour préparations injectables.

6.2 Incompatibilités

Imuran Injection doit être reconstitué UNIQUEMENT avec le volume recommandé d’eau pour injection BP et doit être dilué comme indiqué ci-dessus. Imuran Injection ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou liquides, sauf ceux spécifiés ci-dessus, avant l’administration.

6.3 Durée de conservation

3 ans non ouvert

5 jours après reconstitution avec 5 ml à 15 ml d’eau pour préparations injectables et conservé entre 5 et 25 ° C.

1 jour pour 5 ml de l’injection reconstituée, dilué davantage avec entre 20 ml et 200 ml d’une solution pour perfusion appropriée et conservé entre 15 ° C et 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Magasin au-dessous de 25 ° C

Garder au sec

Protéger de la lumière

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons en verre neutre avec des fermetures synthétiques en caoutchouc butyle et des colliers en aluminium. Chaque flacon contient l’équivalent de 50 mg d’azathioprine.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les professionnels de la santé qui manipulent Imuran Injection doivent suivre les directives pour la manipulation des médicaments cytotoxiques selon les recommandations et / ou réglementations locales en vigueur (par exemple, le rapport du groupe de travail de la Royal Pharmaceutical Society sur la manipulation des médicaments cytotoxiques, 1983).

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39699/0003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11 février 1997

10. Date de révision du texte

Mars 2018