Imnovid 3mg


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Imnovid 3 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 3 mg de pomalidomide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsule dure Imnovid 3 mg: Capuchon opaque bleu foncé et corps opaque vert, portant l’inscription «POML 3 mg» à l’encre blanche, taille 2, capsule de gélatine dure.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Imnovid en association avec la dexaméthasone est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ayant reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs, incluant le lénalidomide et le bortézomib, et ayant démontré une progression de la maladie lors du dernier traitement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et surveillé sous la supervision de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

Posologie

La dose initiale recommandée d’Imnovid est de 4 mg une fois par jour par voie orale les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Le dosage est poursuivi ou modifié en fonction des résultats cliniques et biologiques.

Le traitement devrait être arrêté après la progression de la maladie.

Modification ou interruption de la dose de pomalidomide

Les instructions pour les interruptions de dose et les réductions de pomalidomide liées aux effets indésirables hématologiques sont présentées dans le tableau ci-dessous:

Instructions de modification de la dose de pomalidomide

Toxicité

Modification de dose

Neutropénie

• ANC * <0,5 x 10 9 / l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥ 38,5 ° C et ANC <1 x 10 9 / l)

Interrompre le traitement par pomalidomide, suivre la CBC ** une fois par semaine.

• Retour ANC à ≥1 x 10 9 / l

Reprendre le traitement par pomalidomide à raison de 3 mg par jour.

• Pour chaque baisse subséquente <0,5 x 10 9 / l

Interruption du traitement par pomalidomide

• Retour ANC à ≥1 x 10 9 / l

Reprendre le traitement par pomalidomide à 1 mg de moins que la dose précédente.

Thrombocytopénie

• Nombre de plaquettes <25 x 10 9 / l

Interrompre le traitement par pomalidomide, suivre CBC ** une fois par semaine

• Le nombre de plaquettes revient à ≥50 x 10 9 / l

Reprendre le traitement par pomalidomide à raison de 3 mg par jour

• Pour chaque chute subséquente <25 x 10 9 / l

Interruption du traitement par pomalidomide

• Le nombre de plaquettes revient à ≥50 x 10 9 / l

Reprendre le traitement par pomalidomide à 1 mg de moins que la dose précédente

* ANC – Nombre absolu de neutrophiles; ** CBC – numération sanguine complète;

Pour initier un nouveau cycle de pomalidomide, le nombre de neutrophiles doit être ≥ 1 x 10 9 / l et le nombre de plaquettes doit être> 50 x 10 9 / l.

En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance.

Pour les autres effets indésirables de grade 3 ou 4 jugés liés au pomalidomide, arrêtez le traitement et recommencez le traitement à 1 mg de moins que la dose précédente quand un effet indésirable a été résolu à ≤ Grade 2 à la discrétion du médecin.

Si des effets indésirables surviennent après des réductions de dose jusqu’à 1 mg, le médicament doit être arrêté .

L’interruption ou l’arrêt du traitement par pomalidomide doit être envisagé pour les éruptions cutanées de grade 2-3. Le pomalidomide doit être interrompu pour angioedème, éruption cutanée de grade 4, éruption exfoliatrice ou bulleuse, ou si le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ou la réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et aux symptômes systémiques (DRESS) sont suspectés. repris après l’arrêt de ces réactions.

Si des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, l’énoxacine et la fluvoxamine) sont co-administrés avec la pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide de 50%.

Instructions de modification de la dose de dexaméthasone

Toxicité

Modification de dose

Dyspepsie = Grade 1-2

Dyspepsie ≥ Grade 3

Maintenir la dose et traiter avec les bloqueurs d’histamine (H 2 ) ou équivalent. Diminuer d’un niveau de dose si les symptômes persistent.

Interruption de la dose jusqu’à ce que les symptômes soient contrôlés. Ajouter un bloqueur de H 2 ou équivalent et diminuer d’un niveau de dose lorsque la dose est relancée.

Œdème ≥ Grade 3

Utilisez des diurétiques au besoin et diminuez la dose d’un niveau de dose.

Confusion ou altération de l’humeur ≥ Grade 2

Interrompez la dose jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. Lorsque la dose recommence, diminuer la dose d’un niveau de dose.

Faiblesse musculaire ≥ Grade 2

Interruption de la dose jusqu’à la faiblesse musculaire ≤ Grade 1. Redémarrez avec la dose diminuée d’un niveau.

Hyperglycémie ≥ Grade 3

Diminuer la dose d’un niveau de dose. Traiter avec de l’insuline ou des agents hypoglycémiants oraux au besoin

Pancréatite aiguë

Interrompre le patient du régime de traitement de dexamethasone.

Autres événements indésirables de grade ≥ 3dexamethasone

Arrêter la prise de dexaméthasone jusqu’à ce que l’événement indésirable se résorbe à ≤ Grade 2. Reprendre avec une dose réduite d’un niveau.

Niveaux de réduction de la dose de dexaméthasone:

Niveaux de réduction de dose (≤ 75 ans): Dose initiale 40 mg; niveau de dose -1 20 mg; dose-2 10 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Niveaux de réduction de dose (> 75 ans): Dose initiale 20 mg; niveau de dose -1 12 mg; dose-2 8 mg aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Si la guérison des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone sera diminuée d’une dose.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Imnovid chez les enfants âgés de 0 à 17 ans pour l’indication du myélome multiple.

Les personnes plus âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis pour le pomalidomide. Pour les patients de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de la pomalidomide n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide après l’hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les patients ayant une bilirubine totale sérique> 2,0 mg / dL ont été exclus des études cliniques. L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique de la pomalidomide (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de la dose initiale de pomalidomide n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, tels que définis par les critères de Child-Pugh. Cependant, les patients présentant une insuffisance hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable et une réduction de la dose ou une interruption de la pomalidomide doivent être utilisées si nécessaire.

Méthode d’administration

Usage oral.

Imnovid devrait être pris à la même heure chaque jour. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, brisées ou mâchées (voir rubrique 6.6). Ce médicament doit être avalé entier, de préférence avec de l’eau, avec ou sans nourriture. Si le patient oublie de prendre une dose d’Imnovid un jour, le patient doit prendre la dose prescrite normale comme prévu le jour suivant. Les patients ne devraient pas ajuster la dose pour compenser une dose manquante les jours précédents.

Il est recommandé de n’appuyer que sur une extrémité de la capsule pour l’enlever du blister, réduisant ainsi le risque de déformation ou de rupture de la capsule.

4.3 Contre-indications

– Grossesse.

– Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

– Patients de sexe masculin incapables de suivre ou de se conformer aux mesures contraceptives requises (voir rubrique 4.4).

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tératogénicité

La pomalidomide ne doit pas être prise pendant la grossesse, car un effet tératogène est attendu. Le pomalidomide est structurellement apparenté à la thalidomide. La thalidomide est un tératogène humain connu qui cause de graves malformations congénitales potentiellement mortelles. La pomalidomide s’est révélée tératogène chez les rats et les lapins lorsqu’elle a été administrée pendant la période de l’organogenèse majeure (voir rubrique 5.3).

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies pour tous les patients, sauf s’il existe des preuves fiables que le patient n’a pas de potentiel de procréer.

Critères pour les femmes en âge de procréer

Une patiente ou une partenaire d’un patient de sexe masculin est considérée comme un potentiel non reproductif si elle remplit au moins l’un des critères suivants:

• Age ≥ 50 ans et naturellement aménorrhée pendant ≥ 1 an *

• Insuffisance ovarienne prématurée confirmée par un gynécologue spécialisé

• Salpingo-ovariectomie bilatérale antérieure, ou hystérectomie

• Génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

* L’aménorrhée après un traitement contre le cancer ou pendant l’allaitement n’exclut pas le potentiel de procréation.

Conseils

Pour les femmes en âge de procréer, la pomalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes ne soient remplies:

• Elle comprend le risque tératogène attendu pour l’enfant à naître

• Elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 4 semaines après la fin du traitement.

• Même si une femme en âge de procréer souffre d’aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur une contraception efficace.

• Elle devrait être capable de se conformer à des mesures contraceptives efficaces

• Elle est informée et comprend les conséquences potentielles de la grossesse et la nécessité de consulter rapidement s’il y a un risque de grossesse

• Elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que la pomalidomide est administrée à la suite d’un test de grossesse négatif.

• Elle comprend le besoin et accepte de subir un test de grossesse toutes les 4 semaines sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée

• Elle reconnaît qu’elle comprend les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation de la pomalidomide.

Le prescripteur doit s’assurer que pour les femmes en âge de procréer:

• La patiente se conforme aux conditions du programme de prévention de la grossesse, y compris la confirmation qu’elle a un niveau de compréhension adéquat

• Le patient a pris connaissance des conditions susmentionnées.

Chez les hommes qui prennent de la pomalidomide, des données pharmacocinétiques ont démontré que le pomalidomide est présent dans le sperme humain. Par mesure de précaution, tous les patients de sexe masculin qui prennent de la pomalidomide doivent répondre aux conditions suivantes:

• Il comprend le risque tératogène attendu s’il se livre à une activité sexuelle avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer

• Il comprend la nécessité d’utiliser un préservatif s’il se livre à une activité sexuelle avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendant les 7 jours suivant l’interruption de la prise et / ou l’arrêt du traitement. Les hommes vasectomisés doivent porter un préservatif s’ils sont engagés dans une activité sexuelle avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer, car le liquide séminal peut encore contenir de la pomalidomide en l’absence de spermatozoïdes.

• Il comprend que si sa partenaire tombe enceinte pendant qu’il prend de la pomalidomide ou 7 jours après qu’il a cessé de prendre la pomalidomide, il doit en informer immédiatement son médecin traitant et il est recommandé de référer la partenaire féminine à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie. pour évaluation et conseil.

La contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant 4 semaines avant le traitement, pendant le traitement et jusqu’à 4 semaines après le traitement par pomalidomide et même en cas d’interruption de la dose, sauf si le patient s’engage à l’abstinence absolue et continue confirmée mensuellement. S’il n’est pas établi sur une contraception efficace, le patient doit être référé à un professionnel de la santé dûment formé pour obtenir des conseils sur la contraception afin que la contraception puisse être initiée.

Les éléments suivants peuvent être considérés comme des exemples de méthodes de contraception appropriées:

• Implant

• Système intra-utérin libérant du lévonorgestrel

• Dépôt d’acétate de médroxyprogestérone

• Stérilisation tubaire

• Les rapports sexuels avec un partenaire masculin vasectomisé seulement; la vasectomie doit être confirmée par deux analyses de sperme négatives

• Pilules inhibitrices de la progestérone inhibant l’ovulation (c.-à-d. Désogestrel)

En raison du risque accru de thromboembolie veineuse chez les patients atteints de myélome multiple prenant du pomalidomide et de la dexaméthasone, les pilules contraceptives orales combinées ne sont pas recommandées (voir également rubrique 4.5). Si un patient utilise actuellement une contraception orale combinée, le patient doit passer à l’une des méthodes efficaces énumérées ci-dessus. Le risque de thromboembolie veineuse continue pendant 4-6 semaines après l’arrêt de la contraception orale combinée. L’efficacité des stéroïdes contraceptifs peut être réduite lors du co-traitement avec la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).

Les implants et les systèmes intra-utérins libérant du lévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection au moment de l’insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Les antibiotiques prophylactiques doivent être envisagés en particulier chez les patients neutropéniques.

L’insertion de dispositifs intra-utérins libérant du cuivre n’est pas recommandée en raison des risques potentiels d’infection au moment de l’insertion et des pertes sanguines menstruelles qui peuvent compromettre les patients présentant une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie sévère.

Tests de grossesse

Selon la pratique locale, des tests de grossesse médicalement supervisés avec une sensibilité minimale de 25 mUI / mL doivent être effectués pour les femmes en âge de procréer, comme indiqué ci-dessous. Cette exigence inclut les femmes en âge de procréer qui pratiquent l’abstinence absolue et continue. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la délivrance devraient avoir lieu le même jour. La distribution de pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse médicalement supervisé doit être effectué pendant la consultation, lorsque la pomalidomide est prescrite, ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur une fois que le patient a utilisé une contraception efficace pendant au moins 4 semaines. Le test doit s’assurer que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence un traitement par la pomalidomide.

Suivi et fin du traitement

Un test de grossesse médicalement supervisé doit être répété toutes les 4 semaines, y compris 4 semaines après la fin du traitement, sauf dans le cas d’une stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être effectués le jour de la visite de prescription ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Hommes

Le pomalidomide est présent dans le sperme humain pendant le traitement. Par mesure de précaution, et en tenant compte des populations particulières ayant une durée d’élimination potentiellement prolongée, comme l’insuffisance rénale, tous les hommes qui prennent la pomalidomide, y compris ceux qui ont subi une vasectomie, doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 jours. de traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’a pas de contraception.

Les patients masculins ne doivent pas donner de sperme ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant les 7 jours qui suivent l’arrêt du traitement par pomalidomide.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être avisés de ne jamais donner ce médicament à une autre personne et de retourner les capsules inutilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas donner de sang, de sperme ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant les 7 jours qui suivent l’arrêt du traitement par pomalidomide.

Matériel éducatif, restrictions de prescription et de distribution

Afin d’aider les patients à éviter l’exposition fœtale à la pomalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif aux professionnels de la santé pour renforcer les avertissements concernant la tératogénicité attendue de la pomalidomide, pour fournir des conseils sur la contraception avant le début du traitement et le besoin de tests de grossesse. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène attendu et des mesures strictes de prévention des grossesses précisées dans le programme de prévention de la grossesse et fournir aux patients une plaquette pédagogique adaptée, une carte patient et / ou un outil équivalent conformément au système national de cartes patient. Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité nationale compétente. Le système de distribution contrôlée comprend l’utilisation d’une carte patient et / ou d’un outil équivalent pour les contrôles de prescription et / ou de distribution, et la collecte de données détaillées relatives à l’indication afin de contrôler l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la délivrance devraient avoir lieu le même jour. La distribution de pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et suite à un résultat de test de grossesse négatif médicalement supervisé. Les prescriptions pour les femmes en âge de procréer peuvent être d’une durée maximale de 4 semaines, et les prescriptions pour tous les autres patients peuvent être d’une durée maximale de 12 semaines.

Événements hématologiques

La neutropénie était l’effet indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquemment rapporté chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant / réfractaire, suivi d’une anémie et d’une thrombocytopénie. Les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables hématologiques, en particulier neutropénie. Les patients devraient être avisés de signaler rapidement les épisodes fébriles. Les médecins doivent surveiller les signes de saignement, y compris les épistaxis, en particulier en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.8). Les numérations globulaires complètes doivent être surveillées au départ, hebdomadairement pendant les huit premières semaines et mensuellement par la suite. Une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Les patients peuvent nécessiter l’utilisation d’un support de produit sanguin et / ou de facteurs de croissance.

Événements thromboemboliques

Les patients recevant du pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont développé des événements thromboemboliques veineux (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et des événements thrombotiques artériels (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral). Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent être étroitement surveillés. Des mesures devraient être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie). Les patients et les médecins doivent être attentifs aux signes et symptômes de la thromboembolie. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, un gonflement des bras ou des jambes. Un traitement anticoagulant (sauf contre-indiqué) est recommandé (comme l’acide acétylsalicylique, la warfarine, l’héparine ou le clopidogrel), en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombotique. Une décision de prendre des mesures prophylactiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents du patient. Dans les études cliniques, les patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique prophylactique ou un traitement antithrombotique alternatif. L’utilisation d’agents érythropoïétiques comporte un risque d’événements thrombotiques, y compris la thromboembolie. Par conséquent, les agents érythropoïétiques, ainsi que d’autres agents pouvant augmenter le risque d’événements thromboemboliques, doivent être utilisés avec prudence.

Neuropathie périphérique

Les patients présentant une neuropathie périphérique ≥Grade 2 en cours ont été exclus des études cliniques sur le pomalidomide. Une prudence appropriée doit être exercée lors de l’examen du traitement de ces patients atteints de pomalidomide.

Dysfonction cardiaque significative

Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque significatif (insuffisance cardiaque congestive [NY Heart Association de classe III ou IV], infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l’étude, angine de poitrine instable ou mal contrôlée) ont été exclus des études cliniques sur le pomalidomide. Des cas d’insuffisance cardiaque, y compris une insuffisance cardiaque congestive et un œdème pulmonaire (voir rubrique 4.8), ont été rapportés, principalement chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaques. Une prudence appropriée doit être exercée lors de l’examen du traitement de ces patients atteints de pomalidomide, y compris la surveillance périodique des signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale peut survenir. Les patients les plus à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés de près et les précautions appropriées doivent être prises.

Deuxième tumeurs malignes primaires

Des tumeurs malignes primaires secondaires, telles que le cancer de la peau sans mélanome, ont été rapportées chez des patients recevant du pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant un dépistage standard du cancer pour la survenue d’une deuxième tumeur maligne primaire et instituer un traitement comme indiqué.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas d’œdème de Quincke et de réactions dermatologiques graves, y compris des cas de SJS, de TEN et de DRESS, ont été rapportés avec l’utilisation de pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leurs prescripteurs et doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils développent ces symptômes. Pomalidomide doit être arrêté pour une éruption exfoliative ou bulleuse, ou si SJS, TEN ou DRESS est suspecté, et ne doit pas être repris après l’arrêt de ces réactions. Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves associées à la thalidomide ou à la lénalidomide ont été exclus des études cliniques. Ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de réactions d’hypersensibilité et ne doivent pas recevoir de pomalidomide. L’interruption ou l’arrêt du traitement par pomalidomide doit être envisagé pour les éruptions cutanées de grade 2-3. Pomalidomide doit être arrêté définitivement pour angioedema.

Vertiges et confusion

Des étourdissements et un état confusionnel ont été rapportés avec le pomalidomide. Les patients doivent éviter les situations où le vertige ou la confusion peuvent être un problème et ne pas prendre d’autres médicaments qui peuvent causer des étourdissements ou de la confusion sans d’abord demander un avis médical.

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)

ILD et les événements connexes, y compris les cas de pneumonitis, ont été observés avec pomalidomide. Une évaluation minutieuse des patients présentant un début aigu ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires doit être effectuée pour exclure une ILD. Pomalidomide devrait être interrompu en attendant l’étude de ces symptômes et si ILD est confirmé, le traitement approprié devrait être lancé. Pomalidomide devrait seulement être repris après une évaluation complète des avantages et des risques.

Troubles hépatiques

Des taux élevés d’alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observés chez des patients traités par pomalidomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatite ont également entraîné l’arrêt du traitement par pomalidomide. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pour les 6 premiers mois de traitement par la pomalidomide et comme indiqué cliniquement par la suite.

Infections

La réactivation de l’hépatite B a été rarement rapportée chez les patients recevant du pomalidomide en association avec de la dexaméthasone et ayant déjà été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë, entraînant l’arrêt de la pomalidomide. L’état du virus de l’hépatite B doit être établi avant de commencer le traitement par le pomalidomide. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Des précautions doivent être prises lorsque pomalidomide en association avec la dexaméthasone est utilisé chez des patients précédemment infectés par le VHB, y compris les patients qui sont anti-HBc positifs mais HBsAg négatifs. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet d’Imnovid sur d’autres médicaments

Le pomalidomide ne devrait pas causer d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison de l’inhibition ou de l’induction ou de l’inhibition du transporteur de l’isoenzyme P450 lorsqu’il est co-administré avec des substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le potentiel de telles interactions médicamenteuses, y compris l’impact potentiel du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux combinés, n’a pas été évalué cliniquement (voir rubrique 4.4 Tératogénicité).

Effet d’autres médicaments sur Imnovid

Le pomalidomide est partiellement métabolisé par le CYP1A2 et le CYP3A4 / 5. C’est aussi un substrat pour la P-glycoprotéine. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 et de la P-gp, ou la carbamazépine, un inducteur puissant de la CYP3A4 / 5, n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au pomalidomide. L’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP1A2, la fluvoxamine et du pomalidomide en présence de kétoconazole, a augmenté l’exposition moyenne au pomalidomide de 107% avec un intervalle de confiance de 90% [91% à 124%] comparativement au pomalidomide et au kétoconazole. Dans une seconde étude visant à évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l’association de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté l’exposition moyenne au pomalidomide de 125% avec un intervalle de confiance de 90% [98% à 157%] par rapport au pomalidomide seul . Si des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, l’énoxacine et la fluvoxamine) sont co-administrés avec la pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide de 50%.

Dexaméthasone

L’administration concomitante de doses multiples allant jusqu’à 4 mg de pomalidomide et de 20 mg à 40 mg de dexaméthasone (inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes CYP, y compris le CYP3A) aux patients atteints de myélome multiple n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du pomalidomide par rapport au pomalidomide administré seul. .

L’effet de la dexaméthasone sur la warfarine est inconnu. Une surveillance étroite de la concentration de warfarine est conseillée pendant le traitement.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme enceinte est traitée par pomalidomide, le traitement doit être arrêté et le patient doit être référé à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Si la grossesse survient chez un partenaire d’un patient de sexe masculin prenant de la pomalidomide, il est recommandé de diriger la partenaire vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. Par mesure de précaution, tous les hommes traités par pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pendant l’interruption du traitement et pendant 7 jours après la fin du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’a pas de contraception (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Grossesse

Un effet tératogène de la pomalidomide chez l’homme est attendu. La pomalidomide est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf lorsque toutes les conditions pour la prévention de la grossesse ont été remplies, voir rubrique 4.3 et section 4.4.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. La pomalidomide a été détectée dans le lait de rates allaitantes après administration à la mère. En raison du risque d’effets indésirables du pomalidomide chez les nourrissons allaités, il convient de décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

La fertilité

Le pomalidomide a un impact négatif sur la fertilité et est tératogène chez les animaux. La pomalidomide a traversé le placenta et a été détectée dans le sang fœtal après administration à des lapines gravides. Voir la section 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Imnovid a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une fatigue, un niveau de conscience dépressif, de la confusion et des vertiges ont été rapportés avec l’utilisation de la pomalidomide. Si elles sont affectées, les patients doivent être informés de ne pas conduire de véhicules, d’utiliser des machines ou d’effectuer des tâches dangereuses pendant le traitement par pomalidomide.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les troubles du système sanguin et lymphatique, y compris l’anémie (45,7%), la neutropénie (45,3%) et la thrombocytopénie (27%); en général, les troubles et les conditions du site d’administration, y compris la fatigue (28,3%), la pyrexie (21%) et l’œdème périphérique (13%); et dans les infections et les infestations, y compris la pneumonie (10,7%). Des effets indésirables de neuropathie périphérique ont été rapportés chez 12,3% des patients et des effets indésirables veineux emboliques ou thrombotiques (TEV) ont été rapportés chez 3,3% des patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés concernaient les troubles du système sanguin et lymphatique, y compris la neutropénie (41,7%), l’anémie (27%) et la thrombocytopénie (20,7%); dans les infections et les infestations, y compris la pneumonie (9%); et en général, les troubles et les conditions du site d’administration, y compris la fatigue (4,7%), la pyrexie (3%) et l’œdème périphérique (1,3%). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (9,3%). Les autres effets indésirables graves signalés comprenaient la neutropénie fébrile (4,0%), la neutropénie (2,0%), la thrombocytopénie (1,7%) et les effets indésirables de la TEV (1,7%).

Les effets indésirables ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux premiers cycles de traitement par la pomalidomide.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans l’étude randomisée CC-4047-MM-003, 302 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont été exposés à 4 mg de pomalidomide administrés une fois par jour pendant 21 jours de chaque cycle de 28 jours en association avec une faible dose hebdomadaire de dexaméthasone.

Les effets indésirables observés chez les patients traités par pomalidomide plus dexaméthasone sont listés ci-dessous par classe d’organes systématiques (SOC) et la fréquence de tous les effets indésirables et des effets indésirables de grade 3 ou 4.

Les fréquences des réactions défavorables sont celles rapportées dans le bras pomalidomide plus dexaméthasone de l’étude CC-4047-MM-003 (n = 302) et à partir des données post-commercialisation. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux recommandations actuelles, telles que: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10); et rare (≥1 / 1000 à <1/100).

System Organ Class / Préféré Terme

Toutes les Réactions Défavorables / Fréquence

Effets indésirables de grade 3-4 / fréquence

Infections et infestations

très commun

Pneumonie (infections bactériennes, virales et fongiques, y compris les infections opportunistes)

Commun

Septicémie neutropénique

Bronchopneumonie

Bronchite

Infection des voies respiratoires

Infection des voies respiratoires supérieures

Nasopharyngite

Zona

Pas connu

Réactivation de l’hépatite B

Commun

Septicémie neutropénique

Pneumonie (infections bactériennes, virales et fongiques, y compris les infections opportunistes)

Bronchopneumonie

Infection des voies respiratoires

Infection des voies respiratoires supérieures

Rare

Bronchite

Zona

Pas connu

Réactivation de l’hépatite B

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Carcinome basocellulaire de la peau

Carcinome épidermoïde de la peau

Rare

Carcinome basocellulaire de la peau

Carcinome épidermoïde de la peau

Troubles du système sanguin et lymphatique

très commun

Neutropénie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Anémie

Commun

Neutropénie fébrile

Pancytopénie *

très commun

Neutropénie

Thrombocytopénie

Anémie

Commun

Neutropénie fébrile

Leucopénie

Pancytopénie *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très commun

Diminution de l’appétit

Commun

Hyperkaliémie

Hyponatrémie

Hyperuricémie *

Rare

Syndrome de lyse tumorale *

Commun

Hyperkaliémie

Hyponatrémie

Hyperuricémie *

Rare

Diminution de l’appétit

Syndrome de lyse tumorale *

Troubles psychiatriques

Commun

État confus

Commun

État confus

Troubles du système nerveux

Commun

Niveau de conscience déprimé

Neuropathie sensorielle périphérique

Vertiges

Tremblement

Hémorragie intracrânienne *

Rare

Accident vasculaire cérébral*

Commun

Niveau de conscience déprimé

Rare

Neuropathie sensorielle périphérique

Vertiges

Tremblement

Accident vasculaire cérébral*

Hémorragie intracrânienne *

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

vertige

Commun

vertige

Troubles vasculaires

Commun

Thrombose veineuse profonde

Rare

Thrombose veineuse profonde

Troubles cardiaques

Commun

Insuffisance cardiaque *

Fibrillation auriculaire *

Infarctus du myocarde*

Commun

Insuffisance cardiaque *

Fibrillation auriculaire *

Rare

Infarctus du myocarde*

Troubles du système immunitaire

Commun

Angioedème *

Urticaire*

Rare

Angioedème *

Urticaire*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

très commun

Dyspnée

La toux

Commun

Embolie pulmonaire

Épistaxis*

Maladie pulmonaire interstitielle *

Commun

Dyspnée

Rare

Embolie pulmonaire

La toux

Épistaxis*

Maladie pulmonaire interstitielle *

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

La diarrhée

La nausée

Constipation

Commun

Vomissement

Hémorragie gastro-intestinale

Commun

La diarrhée

Vomissement

Constipation

Rare

La nausée

Hémorragie gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Rare

Hyperbilirubinémie

Hépatite*

Rare

Hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire

Prurit

Pas connu

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques *

Nécrolyse épidermique toxique *

Syndrome de Stevens-Johnson *

Commun

Téméraire

Pas connu

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques *

Nécrolyse épidermique toxique *

Syndrome de Stevens-Johnson *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

très commun

Douleur osseuse

Spasmes musculaires

Commun

Douleur osseuse

Rare

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale

Rétention urinaire

Commun

Insuffisance rénale

Rare

Rétention urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Douleur pelvienne

Commun

Douleur pelvienne

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Fatigue

Pyrexie

Oedème périphérique

Commun

Fatigue

Pyrexie

Oedème périphérique

Enquêtes

Commun

Nombre de neutrophiles diminué

Le nombre de globules blancs a diminué

Le nombre de plaquettes a diminué

Alanine aminotransférase accrue

L’acide urique sanguin a augmenté *

Commun

Nombre de neutrophiles diminué

La numération des globules blancs a diminué La numération plaquettaire a diminué

Alanine aminotransférase accrue

Rare

L’acide urique sanguin a augmenté *

* Identifié à partir des données post-marketing, avec des fréquences basées sur des données d’essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

Tératogénicité

Le pomalidomide est structurellement apparenté à la thalidomide. La thalidomide est une substance tératogène humaine connue qui cause des malformations congénitales potentiellement mortelles. La pomalidomide s’est révélée tératogène chez les rats et les lapins lorsqu’elle a été administrée pendant la période de l’organogenèse majeure (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le pomalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du pomalidomide chez l’homme est attendu (voir rubrique 4.4).

Neutropénie et thrombocytopénie

Une neutropénie est survenue chez 45,3% des patients ayant reçu la pomalidomide plus une faible dose de dexaméthasone (Pom + LD-Dex) et chez 19,5% des patients ayant reçu une dose élevée de dexaméthasone (HD-Dex). La neutropénie était de grade 3 ou 4 chez 41,7% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex, contre 14,8% des patients ayant reçu HD-Dex. Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, la neutropénie était rarement grave (2,0% des patients), n’entraînait pas l’arrêt du traitement et était associée à une interruption du traitement chez 21,0% des patients et à une réduction de la dose chez 7,7% des patients.

Une neutropénie fébrile (FN) a été observée chez 6,7% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez aucun patient ayant reçu HD-Dex. Tous ont été signalés comme étant de grade 3 ou 4. La FN était considérée comme grave chez 4,0% des patients. La FN était associée à une interruption de la dose chez 3,7% des patients et à une réduction de la dose chez 1,3% des patients, et sans interruption du traitement.

Une thrombocytopénie est survenue chez 27,0% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 26,8% des patients ayant reçu HD-Dex. La thrombocytopénie était de grade 3 ou 4 chez 20,7% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 24,2% des patients ayant reçu HD-Dex. Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, la thrombocytopénie était grave chez 1,7% des patients, une réduction de la dose chez 6,3% des patients, une interruption de la dose chez 8% des patients et l’arrêt du traitement chez 0,7% des patients. (voir sections 4.2 et 4.4)

Infection

L’infection était la toxicité non hématologique la plus commune; Il est survenu chez 55,0% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 48,3% des patients ayant reçu HD-Dex. Environ la moitié de ces infections étaient de grade 3 ou 4; 24,0% chez les patients traités par Pom + LD-Dex et 22,8% chez les patients ayant reçu HD-Dex.

Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, les infections les plus fréquemment rapportées étaient la pneumonie et les infections des voies respiratoires supérieures (10,7% et 9,3% respectivement), 24,3% des infections étant des infections graves et mortelles (grade 5). 2,7% des patients traités. Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, les infections ont conduit à l’arrêt de la dose chez 2,0% des patients, à l’interruption du traitement chez 14,3% des patients et à une réduction de la dose chez 1,3% des patients.

Événements thromboemboliques

Des événements emboliques ou thrombotiques veineux (TEV) sont survenus chez 3,3% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 2,0% des patients ayant reçu HD-Dex. Des réactions de grade 3 ou 4 sont survenues chez 1,3% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et aucun patient ayant reçu HD-Dex. Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, la TEV a été signalée comme étant grave chez 1,7% des patients, aucune réaction fatale n’a été rapportée dans les études cliniques et la TEV n’était pas associée à l’arrêt de la dose.

La prophylaxie par l’acide acétylsalicylique (et d’autres anticoagulants chez les patients à haut risque) était obligatoire pour tous les patients dans les études cliniques. Un traitement anticoagulant (sauf contre-indiqué) est recommandé (voir rubrique 4.4).

Neuropathie périphérique

Les patients présentant une neuropathie périphérique continue ≥Grade 2 ont été exclus des études cliniques. Une neuropathie périphérique, principalement de grade 1 ou 2, est survenue chez 12,3% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 10,7% des patients ayant reçu HD-Dex. Des réactions de grade 3 ou 4 sont survenues chez 1,0% des patients ayant reçu Pom + LD-Dex et chez 1,3% des patients ayant reçu HD-Dex. Chez les patients traités par Pom + LD-Dex, aucune réaction neuropathique périphérique n’a été rapportée dans les essais cliniques et une neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt de la dose chez 0,3% des patients (voir rubrique 4.4).

Le délai médian d’apparition de la neuropathie était de 2,1 semaines, variant de 0,1 à 48,3 semaines. Le délai médian d’apparition était plus précoce chez les patients ayant reçu HD-Dex par rapport à Pom + LD-Dex (1,3 semaine contre 2,1 semaines).

Le délai médian de résolution était de 22,4 semaines chez les patients ayant reçu Pom + LD-Dex et de 13,6 semaines chez les patients ayant reçu HD-Dex. La limite inférieure de l’IC à 95% était de 5,3 semaines chez les patients traités par Pom + LD-Dex et de 2,0 semaines chez les patients ayant reçu HD-Dex.

Hémorragie

Des troubles hémorragiques ont été rapportés avec la pomalidomide, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des médicaments concomitants augmentant la susceptibilité aux saignements. Les événements hémorragiques ont inclus l’épistaxis, l’hémorragie intracrânienne et l’hémorragie gastro-intestinale.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas d’œdème de Quincke et de réactions cutanées graves, y compris des cas de SJS, de TEN et de DRESS, ont été signalés avec l’utilisation de pomalidomide. Les patients ayant des antécédents d’éruption cutanée sévère associée à la lénalidomide ou à la thalidomide ne doivent pas recevoir de pomalidomide (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard (numéro vert 0808 100 3352).

4.9 Surdosage

Des doses de pomalidomide allant jusqu’à 50 mg en dose unique chez des volontaires sains et 10 mg en doses multiples prises une fois par jour chez des patients atteints de myélome multiple ont été étudiées sans événement indésirable grave lié à un surdosage. Le pomalidomide a été éliminé par hémodialyse.

En cas de surdosage, des soins de soutien sont recommandés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent immunomodulateur, code ATC: L04AX06

Mécanisme d’action

Le pomalidomide a une activité tumoricide directe anti-myélome, des activités immunomodulatrices et inhibe le support des cellules stromales pour la croissance des cellules tumorales du myélome multiple. Spécifiquement, le pomalidomide inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques. De plus, le pomalidomide inhibe la prolifération des lignées cellulaires de myélome multiple résistant à la lénalidomide et agit en synergie avec la dexaméthasone dans les lignées cellulaires résistantes à la lénalidomide et à la lénalidomide pour induire l’apoptose des cellules tumorales. Le pomalidomide stimule l’immunité à médiation cellulaire des lymphocytes T et des tueurs naturels (NK) et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple TNF-a et IL-6) par les monocytes. Le pomalidomide inhibe également l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité de la pomalidomide en association avec la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte (CC-4047-MM-003), où la pomalidomide et la faible dose de dexaméthasone (Pom + LD-Dex ) a été comparé à la dose élevée de dexaméthasone seul (HD-Dex) chez des patients adultes préalablement traités atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, incluant le lénalidomide et le bortézomib, et ayant thérapie. Un total de 455 patients ont été inclus dans l’étude: 302 dans le bras Pom + LD-Dex et 153 dans le bras HD-Dex. La majorité des patients étaient des hommes (59%) et blancs (79%); l’âge médian pour l’ensemble de la population était de 64 ans (min, max: 35, 87 ans).

Les patients du groupe Pom + LD-Dex ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. LD-Dex (40 mg) a été administré une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 d’un cycle de 28 jours. Pour le bras HD-Dex, la dexaméthasone (40 mg) a été administrée une fois par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d’un cycle de 28 jours. Les patients de plus de 75 ans ont commencé un traitement par 20 mg de dexaméthasone. Le traitement s’est poursuivi jusqu’à ce que les patients présentent une progression de la maladie.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) du groupe de travail sur le myélome international (critères IMWG). Pour la population ITT, la durée médiane de la SSP selon le critère de l’IMWG était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0, 20,1) dans le groupe Pom + LD-Dex; le taux de survie sans événement estimé à 26 semaines était de 35,99% (± 3,46%). Dans le bras HD-Dex, la durée médiane de survie sans progression était de 8,0 semaines (IC à 95%: 7,0, 9,0); le taux de survie sans événement estimé à 26 semaines était de 12,15% (± 3,63%).

La survie sans progression a été évaluée dans plusieurs sous-groupes pertinents: sexe, race, statut de performance ECOG, facteurs de stratification (âge, population de la maladie, antalgiques [2, 2]), paramètres choisis de la signification pronostique (bêta-2 de référence niveau de microglobuline, taux d’albumine de base, insuffisance rénale de base et risque cytogénétique), exposition et réfractarité aux traitements anti-myélome antérieurs. Indépendamment du sous-groupe évalué, la SSP était généralement compatible avec celle observée dans la population ITT pour les deux groupes de traitement.

La survie sans progression est résumée dans le tableau 1 pour la population ITT. La courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression de la population ITT est présentée à la figure 1.

Tableau 1: Période de survie sans progression selon l’examen de l’IRAC selon les critères du GTMI (test de classement des bûches stratifiées) (population ITT)

Pom + LD-Dex

(N = 302)

HD-Dex

(N = 153)

Survie sans progression (SSP), N

302 (100,0)

153 (100,0)

Censuré, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

Progressive / Died, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

Progression Temps de survie gratuit (semaines)

Médiane a

15,7

8.0

CI à deux côtés à 95% b

[13.0, 20.1]

[7.0, 9.0]

Rapport de risque (Pom + LD-Dex: HD-Dex) 2-Sided 95% CI c

0,45 [0,35,0.59]

Log-Rank Test Valeur P bilatérale d

<0,001

Remarque: CI = Intervalle de confiance; IRAC = Comité d’évaluation indépendant de l’examen; NE = Non estimable.

a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

b Intervalle de confiance de 95% sur le temps de survie sans progression médiane.

c Basé sur le modèle des hasards proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement, stratifié par âge (≤75 vs> 75), population de maladies (réfractaire à la fois lénalidomide et bortézomib vs non réfractaire aux deux médicaments), et nombre antérieur d’anti myélome thérapie (= 2 vs> 2).

d La valeur de p est basée sur un test stratifié de log-rank avec les mêmes facteurs de stratification que le modèle de Cox ci-dessus.

Coupure des données: 07 Sep 2012

Figure 1: Survie sans progression fondée sur l’examen par l’IRAC de la réponse aux critères du GTMI (test de classement des bûches stratifiées) (population ITT)

Coupure des données: 07 Sep 2012

La survie globale était le paramètre clé de l’étude secondaire. Un total de 226 (74,8%) des patients Pom + LD-Dex et 95 (62,1%) des patients HD-Dex étaient en vie à la date limite (07 Sep 2012). Le temps médian de survie assistée à partir des estimations de Kaplan-Meier n’a pas été atteint pour le Pom + LD-Dex, mais devrait être d’au moins 48 semaines, soit la limite inférieure de l’IC à 95%. Le temps médian de l’OS pour le groupe HD-Dex était de 34 semaines (IC à 95%: 23,4, 39,9). Le taux sans événement sur 1 an était de 52,6% (± 5,72%) pour le bras Pom + LD-Dex et de 28,4% (± 7,51%) pour le bras HD-Dex. La différence de SG entre les deux bras de traitement était statistiquement significative (p <0,001).

La survie globale est résumée dans le tableau 2 pour la population ITT. La courbe de Kaplan-Meier pour OS pour la population ITT est fournie à la figure 2.

Sur la base des résultats des critères d’évaluation PFS et OS, le comité de suivi des données établi pour cette étude a recommandé que l’étude soit terminée et que les patients du groupe HD-Dex soient passés au groupe Pom + LD-Dex.

Tableau 2: Survie globale: population ITT

Statistiques

Pom + LD-Dex

(N = 302)

HD-Dex

(N = 153)

N

302 (100,0)

153 (100,0)

Censuré

n (%)

226 (74,8)

95 (62,1)

Décédés

n (%)

76 (25,2)

58 (37,9)

Temps de survie (semaines)

Médiane a

NE

34,0

CI à deux côtés à 95% b

[48.1, NE]

[23.4, 39.9]

Rapport de risque (Pom + LD-Dex: HD-Dex) [IC bilatéral à 95% c ]

0,53 [0,37, 0,74]

Log-Rank Test Valeur P bilatérale d

<0,001

Remarque: CI = Intervalle de confiance. NE = Non estimable.

a La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.

b intervalle de confiance à 95% de la durée de survie globale médiane.

c Basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux groupes de traitement.

d La valeur p est basée sur un test de log-rank non stratifié.

Coupure des données: 07 Sep 2012

Figure 2: Courbe de survie globale de Kaplan-Meier (population ITT)

coupure: 07 Sep 2012

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Imnovid dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pomalidomide est absorbée avec une concentration plasmatique maximale (C max ) survenant entre 2 et 3 heures et est absorbée à au moins 73% après l’administration d’une dose orale unique. L’exposition systémique (AUC) de la pomalidomide augmente d’une manière approximativement linéaire et proportionnelle à la dose. Après des doses multiples, la pomalidomide a un taux d’accumulation de 27 à 31% sur l’ASC.

L’administration concomitante d’un repas riche en graisses et en calories réduit le taux d’absorption, diminuant la Cmax plasmatique moyenne d’environ 27%, mais a un effet minime sur l’étendue globale de l’absorption avec une diminution de 8% de l’ASC moyenne. Par conséquent, la pomalidomide peut être administrée sans tenir compte de la prise alimentaire.

Distribution

Le pomalidomide a un volume de distribution apparent moyen (Vd / F) entre 62 et 138 L à l’état d’équilibre. La pomalidomide est distribuée dans le sperme des sujets sains à une concentration d’environ 67% de la concentration plasmatique 4 heures après l’administration de la dose (environ T max ) après 4 jours d’administration une fois par jour à 2 mg. La liaison in vitro des énantiomères de pomalidomide à des protéines dans le plasma humain varie de 12% à 44% et n’est pas dépendante de la concentration.

Biotransformation

Le pomalidomide est le principal composant circulant (environ 70% de la radioactivité plasmatique) in vivo chez des sujets sains ayant reçu une dose orale unique de [ 14 C] -pomalidomide (2 mg). Aucun métabolite n’était présent à plus de 10% par rapport à la radioactivité mère ou totale dans le plasma.

Les voies métaboliques prédominantes de la radioactivité excrétée sont l’hydroxylation suivie d’une glucuronidation ou d’une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme étant les principales enzymes impliquées dans l’hydroxylation du pomalidomide médiée par le CYP, avec des contributions mineures supplémentaires du CYP2C19 et du CYP2D6. Le pomalidomide est également un substrat de la glycoprotéine P in vitro. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 et de la P-gp, ou la carbamazépine, un inducteur puissant de la CYP3A4 / 5, n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au pomalidomide. L’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP1A2, la fluvoxamine et du pomalidomide en présence de kétoconazole, a augmenté l’exposition moyenne au pomalidomide de 107% avec un intervalle de confiance de 90% [91% à 124%] comparativement au pomalidomide et au kétoconazole. Dans une seconde étude visant à évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l’association de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté l’exposition moyenne au pomalidomide de 125% avec un intervalle de confiance de 90% [98% à 157%] par rapport au pomalidomide seul . Si des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, l’énoxacine et la fluvoxamine) sont co-administrés avec la pomalidomide, réduire la dose de pomalidomide à 50%. L’administration de pomalidomide chez les fumeurs, dont on sait que le tabac à fumer induit l’isoforme CYP1A2, n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition à la pomalidomide comparativement à l’exposition à la pomalidomide observée chez les non-fumeurs.

D’après des données in vitro, le pomalidomide n’est pas un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 et n’inhibe aucun des transporteurs de médicaments étudiés. Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ne sont pas anticipées lorsque le pomalidomide est co-administré avec des substrats de ces voies.

Élimination

La pomalidomide est éliminée avec une demi-vie plasmatique médiane d’environ 9,5 heures chez les sujets en bonne santé et d’environ 7,5 heures chez les patients atteints de myélome multiple. La pomalidomide a une clairance corporelle totale moyenne (CL / F) d’environ 7 à 10 L / h.

Après administration orale unique de [ 14 C] -pomalidomide (2 mg) à des sujets sains, environ 73% et 15% de la dose radioactive ont été éliminés respectivement dans l’urine et les fèces, avec environ 2% et 8% du radiocarbone dosé. éliminé sous forme de pomalidomide dans l’urine et les fèces.

La pomalidomide est largement métabolisée avant l’excrétion, les métabolites résultants étant éliminés principalement dans l’urine. Les 3 métabolites prédominants dans l’urine (formés par hydrolyse ou hydroxylation avec glucuronidation ultérieure) représentent respectivement environ 23%, 17% et 12% de la dose dans l’urine.

Les métabolites CYP-dépendants représentent environ 43% de la radioactivité totale excrétée, tandis que les métabolites hydrolytiques non-CYP-dépendants représentent 25% et l’excrétion du pomalidomide inchangé représente 10% (2% dans l’urine et 8% dans les fèces).

Pharmacocinétique de population

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant un modèle à deux compartiments, les sujets sains et les patients MM ont présenté une clairance apparente (CL / F) et un volume de distribution central apparent (V 2 / F). Dans les tissus périphériques, le pomalidomide était préférentiellement absorbé par les tumeurs avec une clairance périphérique apparente (Q / F) et un volume de distribution périphérique apparent (V 3 / F) 3,7 fois et 8 fois plus élevé, respectivement, que chez les sujets sains.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible sur l’administration de pomalidomide à des patients pédiatriques ou adolescents (<18 ans).

Les personnes plus âgées

Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population chez des sujets sains et des patients atteints de myélome multiple, aucune influence significative de l’âge (19-83 ans) sur la clairance orale de la pomalidomide n’a été observée. Dans les études cliniques, aucun ajustement posologique n’a été nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans) exposés à la pomalidomide. Veuillez consulter la section 4.2.

Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques de la pomalidomide n’étaient pas remarquablement modifiés chez les patients insuffisants rénaux (définis par la clairance de la créatinine ou le taux de filtration glomérulaire estimé) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (CrCl ≥60 mL / minute). L’ASC moyenne normalisée de la pomalidomide était de 98,2% avec un intervalle de confiance de 90% [77,4% à 120,6%] chez les insuffisants rénaux modérés (DFGe ≥ 30 à ≤45 mL / minute / 1,73 m2) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. L’ASC moyenne normalisée de la pomalidomide était de 100,2% avec un intervalle de confiance de 90% [79,7% à 127,0%] chez les insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CrCl <30 ou eGFR <30 mL / minute / 1,73 m2) fonction rénale. L’ASC moyenne normalisée de la pomalidomide a augmenté de 35,8% avec un IC à 90% [7,5% à 70,0%] chez les insuffisants rénaux sévères nécessitant une dialyse (ClCr <30 mL / minute nécessitant une dialyse) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les variations moyennes de l’exposition à la pomalidomide dans chacun de ces groupes d’insuffisance rénale ne sont pas d’une ampleur qui nécessite des ajustements posologiques.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été modestement modifiés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (définis par les critères de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains. L’exposition moyenne à la pomalidomide a augmenté de 51% avec un intervalle de confiance de 90% [9% à 110%] chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains. L’exposition moyenne au pomalidomide a augmenté de 58% avec un intervalle de confiance de 90% [13% à 119%] chez les patients modérément hépatiques par rapport aux sujets sains. L’exposition moyenne au pomalidomide a augmenté de 72% avec un intervalle de confiance de 90% [24% à 138%] chez les patients sévèrement atteints d’insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. Les augmentations moyennes de l’exposition au pomalidomide dans chacun de ces groupes de déficience ne sont pas d’une ampleur pour laquelle des ajustements du calendrier ou de la dose sont requis (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Etudes de toxicologie à doses répétées

Chez le rat, l’administration chronique de pomalidomide à des doses de 50, 250 et 1000 mg / kg / jour pendant 6 mois a été bien tolérée. Aucun résultat défavorable n’a été noté jusqu’à 1000 mg / kg / jour (rapport d’exposition de 175 fois par rapport à une dose clinique de 4 mg).

Chez les singes, la pomalidomide a été évaluée dans des études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 9 mois. Dans ces études, les singes ont montré une plus grande sensibilité aux effets de la pomalidomide que les rats. Les toxicités primaires observées chez les singes étaient associées aux systèmes hématopoïétique / lymphoréticulaire. Dans l’étude de 9 mois chez des singes avec des doses de 0,05, 0,1 et 1 mg / kg / jour, la morbidité et l’euthanasie précoce de 6 animaux ont été observées à la dose de 1 mg / kg / jour et ont été attribuées à des effets immunosuppresseurs (staphylococciques). infection, diminution des lymphocytes du sang périphérique, inflammation chronique du gros intestin, déplétion lymphoïde histologique et hypocellularité de la moelle osseuse) à des expositions élevées de pomalidomide (rapport d’exposition multiplié par 15 par rapport à une dose clinique de 4 mg). Ces effets immunosuppresseurs ont entraîné l’euthanasie précoce de 4 singes en raison d’un mauvais état de santé (selles aqueuses, inappétence, diminution de l’apport alimentaire et perte de poids); l’évaluation histopathologique de ces animaux a montré une inflammation chronique du gros intestin et une atrophie villositaire de l’intestin grêle. Une infection staphylococcique a été observée chez 4 singes; 3 de ces animaux ont répondu à un traitement antibiotique et 1 est mort sans traitement. En outre, les résultats compatibles avec la leucémie myéloïde aiguë ont conduit à l’euthanasie d’un singe; les observations cliniques et la pathologie clinique et / ou les altérations de la moelle osseuse observées chez cet animal concordaient avec l’immunosuppression. Une prolifération minime ou légère des voies biliaires avec des augmentations associées de l’ALP et de la GGT a également été observée à 1 mg / kg / jour. L’évaluation des animaux de récupération a indiqué que tous les résultats liés au traitement étaient réversibles après 8 semaines d’arrêt du traitement, sauf pour la prolifération des voies biliaires intrahépatiques observée chez 1 animal dans le groupe 1 mg / kg / jour. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) était de 0,1 mg / kg / jour (rapport d’exposition de 0,5 fois par rapport à une dose clinique de 4 mg).

Génotoxicité / cancérogénicité

La pomalidomide n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse de rats recevant des doses allant jusqu’à 2000 mg / kg / jour. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, la pomalidomide a été administrée aux mâles et aux femelles à des doses de 25, 250 et 1 000 mg / kg / jour. L’examen utérin au jour 13 de la gestation a montré une diminution du nombre moyen d’embryons viables et une augmentation de la perte post-implantation à tous les niveaux de dosage. Par conséquent, la NOAEL pour ces effets observés était <25 mg / kg / jour (AUC 24h était 39960 ng • h / mL (nanogram • heure / millilitres) à cette dose la plus faible testée, et le taux d’exposition était 99 fois Dose clinique de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude étaient accouplés avec des femelles non traitées, tous les paramètres utérins étaient comparables aux témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été attribués au traitement des femelles.

Développement embryo-fœtal

La pomalidomide s’est révélée tératogène chez les rats et les lapins lorsqu’elle a été administrée pendant la période d’organogenèse majeure. Dans l’étude de toxicité embryofœtale sur le développement du rat, des malformations de l’absence de vessie, l’absence de glande thyroïde et la fusion et le désalignement des vertèbres lombaires et thoraciques (arcs centraux et / ou neuraux) ont été observés à toutes les doses (25, 250 et 1000 mg / kg / jour).

Aucune toxicité maternelle n’a été observée dans cette étude. Par conséquent, la DSENO pour la mère était de 1000 mg / kg / jour et la DSENO pour la toxicité pour le développement était de <25 mg / kg / jour (AUC de 243,40 ng • h / mL le jour de la gestation 17). rapport 85 fois par rapport à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, la pomalidomide à des doses allant de 10 à 250 mg / kg a produit des malformations développementales embryo-fœtales. Des anomalies cardiaques accrues ont été observées à toutes les doses avec des augmentations significatives à 250 mg / kg / jour. À des doses de 100 et 250 mg / kg / jour, il y a eu une légère augmentation de la perte post-implantation et de légères diminutions du poids corporel du fœtus. À 250 mg / kg / jour, les malformations fœtales incluaient des anomalies des membres (membres droits et / ou postérieurs fléchis et / ou rotatifs, non attachés ou absents) et des malformations squelettiques associées (métacarpien non ossifié, phalange et métacarpien mal alignés, absence de fossette ossifiée). phalange et court tibia non ossifié ou plié); dilatation modérée du ventricule latéral dans le cerveau; placement anormal de l’artère sous-clavière droite; absence de lobe intermédiaire dans les poumons; rein bas-placé; morphologie hépatique altérée; bassin incomplètement ou non ossifié; une moyenne accrue pour les côtes thoraciques surnuméraires et une moyenne réduite pour les tarses ossifiés. Une légère diminution du gain pondéral maternel, une réduction significative des triglycérides et une diminution significative du poids absolu et relatif de la rate ont été observées à 100 et 250 mg / kg / jour. La DSENO pour la mère était de 10 mg / kg / jour et la DSENO pour le développement était <10 mg / kg / jour (AUC 24h était de 418 ng • h / mL le jour de la gestation 19 à cette dose la plus faible une dose clinique de 4 mg).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Mannitol

Amidon prégélatinisé

Stéarylfumarate de sodium

Coquille de capsule:

La gélule de 3 mg contient de la gélatine, du dioxyde de titane (E171), de l’indigotine (E132), de l’oxyde de fer jaune (E172) et de l’encre blanche.

Encre à imprimer:

La gélule de 3 mg contient: encre blanche – gomme laque, dioxyde de titane (E171), siméthicone, propylèneglycol (E1520) et hydroxyde d’ammonium (E527).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les capsules sont emballées dans des blisters en chlorure de polyvinyle (PVC) / polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) avec une feuille d’aluminium à pousser.

Taille de l’emballage de 21 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l’eau et du savon. Si la pomalidomide entre en contact avec les muqueuses, elles doivent être soigneusement rincées avec de l’eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Le médicament inutilisé doit être renvoyé au pharmacien à la fin du traitement.

7. Titulaire de l’autorisation

Celgene Europe Ltd.

1 route de Longwalk

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/850/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 05 août 2013

10. Date de révision du texte

23/04/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.