Imbruvica 140 mg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

IMBRUVICA 140 mg gélules.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure (capsule).

Blanc opaque, gélule de 22 mm de long, portant l’inscription «ibr 140 mg» à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

IMBRUVICA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (MCL) récidivant ou réfractaire.

IMBRUVICA en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traitée (voir rubrique 5.1).

IMBRUVICA en monothérapie ou en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.

IMBRUVICA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en traitement de première intention chez des patients non chimiothérapeutiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par ce médicament doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments anticancéreux.

Posologie

Lymphome à cellules du manteau

La dose recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre capsules) une fois par jour.

La leucémie lymphoïde chronique et la macroglobulinémie de Waldenström

La dose recommandée pour le traitement de la LLC, soit en monothérapie, soit en association, est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour (voir rubrique 5.1 pour les détails du schéma posologique).

La dose recommandée pour le traitement de la MW est de 420 mg (trois capsules) une fois par jour.

Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou ne plus être toléré par le patient.

Ajustements de dose

Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à l’ibrutinib (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La dose d’IMBRUVICA doit être abaissée à 280 mg une fois par jour (deux capsules) en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

La dose d’IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou maintenue jusqu’à 7 jours si elle est utilisée en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de nouvelle toxicité non hématologique d’apparition ou d’aggravation ≥ 3, de neutropénie de grade 3 ou supérieur avec infection ou fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité se sont résorbés au grade 1 ou à la valeur initiale (récupération), le traitement par IMBRUVICA peut être ré-initié à la dose initiale. Si la toxicité réapparaît, la dose une fois par jour doit être réduite d’une capsule (140 mg). Une deuxième réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou se reproduisent après deux réductions de dose, arrêter le médicament.

Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous:

Occurrence de toxicité

Modification de la dose MCL après récupération

Modification de la dose de CLL / WM après récupération

Premier

redémarrer à 560 mg par jour

redémarrer à 420 mg par jour

Seconde

redémarrer à 420 mg par jour

recommencer à 280 mg par jour

Troisième

recommencer à 280 mg par jour

redémarrer à 140 mg par jour

Quatrième

abandonner IMBRUVICA

abandonner IMBRUVICA

Dose oubliée

Si une dose n’est pas prise à l’heure prévue, elle peut être prise le plus tôt possible le même jour avec un retour à l’horaire normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de capsules supplémentaires pour compenser la dose oubliée.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose spécifique n’est requis chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques d’IMBRUVICA. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL / min). L’hydratation doit être maintenue et les taux de créatinine sérique surveillés périodiquement. Administrer IMBRUVICA aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (<30 mL / min de clairance de la créatinine) uniquement si le bénéfice l’emporte sur le risque et surveiller étroitement les patients pour détecter tout signe de toxicité. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude sur l’insuffisance hépatique, les données ont montré une augmentation de l’exposition à l’ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la dose recommandée est de 280 mg par jour (deux capsules). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Surveiller les patients pour des signes de toxicité IMBRUVICA et suivre les conseils de modification de la dose au besoin. Il n’est pas recommandé d’administrer IMBRUVICA aux patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Maladie cardiaque grave

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave ont été exclus des études cliniques d’IMBRUVICA.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d’eau environ à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau et ne doivent pas être ouvertes, brisées ou mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou des oranges de Séville (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par IMBRUVICA.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Événements liés au saignement

Des cas d’événements hémorragiques ont été signalés chez des patients traités par IMBRUVICA, avec ou sans thrombocytopénie. Ceux-ci incluent des événements hémorragiques mineurs tels que la contusion, l’épistaxis et les pétéchies; et les événements hémorragiques majeurs, certains mortels, y compris les saignements gastro-intestinaux, l’hémorragie intracrânienne et l’hématurie.

Les patients ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 d’IMBRUVICA s’ils avaient besoin de warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K. La warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en concomitance avec IMBRUVICA. Les suppléments tels que l’huile de poisson et les préparations de vitamine E doivent être évités. L’utilisation d’IMBRUVICA chez les patients nécessitant d’autres anticoagulants ou des médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire peut augmenter le risque de saignement, et des précautions particulières doivent être prises si un traitement anticoagulant est utilisé.

IMBRUVICA doit être conservé au moins 3 à 7 jours avant et après la chirurgie, selon le type de chirurgie et le risque de saignement.

Le mécanisme des événements liés aux saignements n’est pas entièrement compris. Les patients atteints de diathèse congénitale hémorragique n’ont pas été étudiés.

Leucostase

Des cas de leucostase ont été signalés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 400 000 / mcL) peut conférer un risque accru. Envisagez de détenir temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être étroitement surveillés. Administrer des soins de soutien, y compris l’hydratation et / ou la cytoréduction, selon les indications.

Infections

Des infections (septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont été associées à l’hospitalisation et à la mort. La plupart des patients ayant des infections mortelles ont également eu une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour la fièvre, la neutropénie et les infections et un traitement anti-infectieux approprié doit être institué comme indiqué. Envisager une prophylaxie selon les normes de soins chez les patients qui présentent un risque accru d’infections opportunistes.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas mortels, ont été signalés après l’utilisation de l’ibrutinib dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Les médecins devraient envisager la LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou en voie d’aggravation. En cas de suspicion de LEMP, des évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. En cas de doute, un renvoi à un neurologue et des mesures diagnostiques appropriées pour la LEMP, y compris l’IRM de préférence avec contraste, un test du liquide céphalorachidien (LCR) pour l’ADN viral JC et des évaluations neurologiques répétées doivent être envisagés.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) ont été signalées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les numérations globulaires complètes mensuelles.

Maladie pulmonaire interstitielle (GIA)

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients pour les symptômes pulmonaires indicatifs de ILD. Si des symptômes apparaissent, interrompez IMBRUVICA et administrez ILD de façon appropriée. Si les symptômes persistent, tenez compte des risques et des avantages du traitement par IMBRUVICA et suivez les directives de modification de la dose.

Arythmie cardiaque

Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire et des cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas de fibrillation auriculaire et de flutter auriculaire ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, de l’hypertension, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Surveiller périodiquement tous les patients cliniquement pour l’arythmie cardiaque. Les patients qui développent des symptômes arythmiques ou une nouvelle apparition de dyspnée, d’étourdissement ou d’évanouissement doivent être évalués cliniquement et, si cela est indiqué, subir un électrocardiogramme (ECG).

Chez les patients présentant des signes et / ou des symptômes de tachyarythmie ventriculaire, IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation approfondie des avantages / risques cliniques doit être effectuée avant de reprendre éventuellement le traitement.

Chez les patients présentant une fibrillation auriculaire préexistante nécessitant un traitement anticoagulant, des options thérapeutiques alternatives à IMBRUVICA doivent être envisagées. Chez les patients qui développent une fibrillation auriculaire sous traitement par IMBRUVICA, une évaluation approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque et lorsque les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas appropriées, un traitement étroitement contrôlé par des anticoagulants doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le traitement par IMBRUVICA. Les patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Surveillez les patients de près et prenez les précautions appropriées.

Cancer de la peau non-mélanome

Les cancers cutanés autres que les mélanomes ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par IMBRUVICA que chez les patients traités par des comparateurs dans des études comparatives randomisées de phase 3 regroupées. Surveiller les patients pour l’apparition de cancer de la peau non-mélanome.

Réactivation virale

Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été signalés chez des patients recevant IMBRUVICA. Le statut du virus de l’hépatite B (VHB) doit être établi avant de débuter le traitement par IMBRUVICA. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Si les patients ont une sérologie positive pour l’hépatite B, un expert en hépatopathie doit être consulté avant le début du traitement et le patient doit être surveillé et géré selon les normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

Interactions médicament-médicament

L’administration concomitante d’IMBRUVICA, un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’ibrutinib et, par conséquent, un risque accru de toxicité. Au contraire, la co-administration d’inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l’exposition à IMBRUVICA et par conséquent un risque d’inefficacité. Par conséquent, l’administration concomitante d’IMBRUVICA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des inducteurs du CYP3A4 forts ou modérés doit être évitée autant que possible et la co-administration ne doit être envisagée que lorsque les bénéfices potentiels l’emportent nettement sur les risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller de près les patients pour des signes de manque d’efficacité IMBRUVICA.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’Ibrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).

Les agents qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

L’utilisation concomitante d’IMBRUVICA et de médicaments qui inhibent fortement ou modérément le CYP3A4 peut augmenter l’exposition à l’ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4, chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l’exposition (C max et ASC) de l’ibrutinib de 29 et 24 fois respectivement. Des simulations utilisant des conditions à jeun ont suggéré que l’inhibiteur puissant de la CYP3A4 clarithromycine peut augmenter l’ASC de l’ibrutinib d’un facteur 14. Chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, l’administration concomitante d’inhibiteur puissant du CYP3A4 voriconazole augmente la C max de 6,7- plier et ASC de 5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Le kétoconazole, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la clarithromycine, la télithromycine, l’itraconazole, le néfazodon, le cobicistat, le voriconazole et le posaconazole) devraient être évités. Si le bénéfice l’emporte sur le risque et qu’un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à 140 mg (une gélule) pendant la durée de l’utilisation de l’inhibiteur ou suspendre temporairement IMBRUVICA (pendant 7 jours ou moins). Surveiller de près la toxicité du patient et suivre les indications de modification de dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4

Chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B traitées par IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration de l’inhibiteur du CYP3A4, l’érythromycine, a augmenté de 3,4 fois la C max et de 3,0 fois l’ASC. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p. Ex. Fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose d’IMBRUVICA à 280 mg (deux capsules) pendant la durée du traitement. de l’utilisation de l’inhibiteur. Surveiller de près la toxicité du patient et suivre les indications de modification de dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs légers du CYP3A4

Des simulations utilisant des conditions à jeun ont suggéré que les inhibiteurs légers du CYP3A4, l’azithromycine et la fluvoxamine, pouvaient augmenter l’ASC de l’ibrutinib <2 fois. Aucun ajustement de la dose n’est requis en association avec des inhibiteurs légers. Surveiller de près le patient pour la toxicité et suivre les directives de modification de dose si nécessaire.

L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez huit sujets sains, a augmenté l’exposition (C max et ASC) de l’ibrutinib d’environ 4 et 2 fois, respectivement. Les oranges de pamplemousse et de Séville doivent être évitées pendant le traitement par IMBRUVICA, car celles-ci contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

Les agents qui peuvent diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib

L’administration d’IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib.

L’administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, chez 18 sujets sains à jeun, a diminué l’exposition ( Cmax et ASC) de l’ibrutinib de 92 et 90%, respectivement. Éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. Ex., Carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA, car leur efficacité peut être réduite. Envisager d’autres agents avec moins d’induction du CYP3A4. Si le bénéfice l’emporte sur le risque et qu’un inducteur du CYP3A4 fort ou modéré doit être utilisé, surveiller étroitement le patient par manque d’efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs légers peuvent être utilisés en concomitance avec IMBRUVICA; toutefois, les patients doivent être surveillés afin de déceler un éventuel manque d’efficacité.

L’Ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une plus faible solubilité à pH plus élevé. Une C max plus faible a été observée chez des sujets sains à jeun ayant reçu une dose unique de 560 mg d’ibrutinib après la prise d’oméprazole à raison de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir rubrique 5.2). Il n’y a aucune preuve que la C max inférieure aurait une signification clinique, et les médicaments qui augmentent le pH de l’estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés sans restriction dans les essais cliniques pivots.

Les agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par l’ibrutinib

L’ibrutinib est un inhibiteur de la protéine P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro . Comme aucune donnée clinique n’est disponible sur cette interaction, il ne peut être exclu que l’ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP après une dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel d’interaction dans le tractus gastro-intestinal, des plages orales étroites, des substrats de la P-gp ou de la BCRP tels que la digoxine ou le méthotrexate doivent être pris au moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA. L’ibrutinib peut également inhiber la BCRP dans le foie et augmenter l’exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié par la BCRP, comme la rosuvastatine.

D’après des données in vitro , l’ibrutinib est un inhibiteur réversible faible du CYP3A4 au niveau intestinal et pourrait donc augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4 sensibles au métabolisme du CYP3A de l’intestin. Aucune donnée clinique n’est disponible sur cette interaction. Des précautions doivent être prises en cas de co-administration d’ibrutinib avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale avec une gamme thérapeutique étroite (tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, la cyclosporine, le sirolimus et le tacrolimus).

D’après des données in vitro , l’ibrutinib est un inducteur faible du CYP2B6 et pourrait affecter l’expression d’autres enzymes et transporteurs régulés via le récepteur androstane constitutif (CAR), par exemple CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 et MRP2. La pertinence clinique n’est pas connue, mais l’exposition aux substrats du CYP2B6 (tels que l’éfavirenz et le bupropion) et des enzymes co-régulées peut être réduite lors de la co-administration avec l’ibrutinib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Basé sur les résultats chez les animaux, IMBRUVICA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré aux femmes enceintes. Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant la prise d’IMBRUVICA et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout en prenant IMBRUVICA et pendant les trois mois suivant l’arrêt du traitement. On ignore actuellement si l’ibrutinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient ajouter une méthode de barrière.

Grossesse

IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’IMBRUVICA chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ignore si l’ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par IMBRUVICA.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg / kg / jour (Dose humaine équivalente à 16 mg / kg / jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée humaine sur les effets de l’ibrutinib sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas de fatigue, d’étourdissements et d’asthénie ont été signalés chez certains patients traités par IMBRUVICA et devraient être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité d’un patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance est basé sur des données regroupées provenant de 981 patients traités par IMBRUVICA dans le cadre de trois études cliniques de phase 2 et de quatre études randomisées de phase 3 et après leur commercialisation. Les patients traités pour MCL dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à 560 mg une fois par jour et les patients traités pour la LLC ou la MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à 420 mg une fois par jour. Tous les patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à la progression de la maladie ou ne sont plus tolérés.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) étaient la diarrhée, la neutropénie, l’hémorragie (par exemple, les ecchymoses), les douleurs musculo-squelettiques, les nausées, les éruptions cutanées et la pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 5%) étaient la neutropénie, la pneumonie, la thrombocytopénie et la neutropénie fébrile.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par l’ibrutinib pour les tumeurs malignes à cellules B et les effets indésirables post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par groupe de fréquences. Les fréquences sont définies comme: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles ). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables signalés dans les études cliniques ou lors de la surveillance post-commercialisation chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B

Classe d’organe de système

La fréquence

(Toutes les notes)

Effets indésirables

Toutes les notes (%)

Grade ≥ 3 (%)

Infections et infestations

Très commun

Pneumonie * #

Infection des voies respiratoires supérieures

Sinusite*

Infection de la peau*

16

19

11

dix

dix

1

1

3

Commun

Sepsis * #

Infection urinaire

4

9

4

2

Rare

Réactivation de l’hépatite B @

<1

<1

Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Cancer de la peau non-mélanome *

Carcinome basocellulaire

Carcinome épidermoïde

6

3

2

1

<1

<1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie

Thrombocytopénie

30

20

26

dix

Commun

Neutropénie fébrile

Leucocytose

Lymphocytose

5

2

2

5

1

1

Rare

Le syndrome de leukostasis

<1

<1

Troubles du système immunitaire

Commun

Maladie pulmonaire interstitielle * , #, a

2

<1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Syndrome de lyse tumorale a

Hyperuricémie

1

7

1

2

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

13

1

Commun

Vertiges

9

0

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

7

0

Troubles cardiaques

Commun

La fibrillation auriculaire

Tachyarythmie ventriculaire * b

6

1

3

0

Troubles vasculaires

Très commun

Hémorragie * #

Ecchymose *

30

22

1

<1

Commun

Hématome sous-dural

Épistaxis

Petechiae

Hypertension*

1

8

7

dix

1

<1

0

4

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La diarrhée

Vomissement

Stomatite *

La nausée

Constipation

41

14

13

27

16

3

<1

1

1

<1

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Insuffisance hépatique * , un

Pas connu

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Téméraire*

22

2

Commun

Urticaire a

Erythème a

Onychoclasis a

1

2

2

<1

0

0

Rare

Angioedème a

<1

<1

Rare

Panniculite *, un

<1

0

Pas connu

Syndrome de Stevens-Johnson a

Pas connu

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie

Spasmes musculaires

Douleur musculo-squelettique *

12

14

28

1

<1

3

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Pyrexie

Oedème périphérique

20

14

2

1

† Les fréquences sont arrondies à l’entier le plus proche.

* Comprend plusieurs termes de réactions indésirables.

# Inclut les événements avec un résultat fatal.

@ Terme de niveau inférieur (LLT) utilisé pour la sélection.

a Rapports spontanés d’expérience post-marketing.

b Fréquence calculée à partir d’études cliniques en monothérapie.

Arrêt et réduction de la dose en raison d’effets indésirables

Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour traiter les tumeurs malignes à cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement en raison d’effets indésirables. Ceux-ci comprenaient la pneumonie, la fibrillation auriculaire et l’hémorragie. Des effets indésirables entraînant une réduction de la dose sont survenus chez environ 5% des patients.

Personnes âgées

Parmi les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% avaient 65 ans ou plus. Une pneumonie de grade 3 ou supérieur est survenue plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients âgés de 65 ans ou plus contre 7% des patients de moins de 65 ans).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

4.9 Surdosage

Les données sur les effets du surdosage d’IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose maximale tolérée n’a été atteinte dans l’étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu’à 12,5 mg / kg / jour (1 400 mg / jour). Dans une étude distincte, un sujet sain ayant reçu une dose de 1680 mg a présenté une augmentation de l’enzyme hépatique réversible de grade 4 [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)]. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour IMBRUVICA. Les patients qui ont ingéré plus que la dose recommandée devraient être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE27.

Mécanisme d’action

L’Ibrutinib est un puissant inhibiteur à petites molécules de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). L’Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine (Cys-481) dans le site actif de BTK, conduisant à une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de BTK. BTK, un membre de la famille des Tec kinases, est une molécule de signalisation importante des voies de signalisation du récepteur de l’antigène des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie BCR est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs tumeurs malignes à lymphocytes B, y compris le LMC, le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle central du BTK dans la signalisation à travers les récepteurs de surface des lymphocytes B entraîne l’activation des voies nécessaires au trafic des lymphocytes B, à la chimiotaxie et à l’adhésion. Des études précliniques ont montré que l’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro .

Lymphocytose

Au début du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocytes (≥ 50% d’augmentation par rapport au départ et un nombre absolu> 5000 / mcL), souvent associée à une réduction de la lymphadénopathie, a été observée chez environ trois quarts des patients IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients atteints de LCM récidivante ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne devrait pas être considérée comme une maladie évolutive en l’absence d’autres signes cliniques. Dans les deux types de maladies, la lymphocytose survient généralement au cours du premier mois du traitement par IMBRUVICA et se résout généralement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints de MCL et de 14 semaines chez les patients atteints de LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par exemple> 400 000 / mcL) a été observée chez certains patients.

Une lymphocytose n’a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.

Agrégation plaquettaire in vitro

Dans une étude in vitro , l’ibrutinib a démontré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. L’ibrutinib n’a pas montré d’inhibition significative de l’agrégation plaquettaire en utilisant d’autres agonistes de l’agrégation plaquettaire.

Effet sur l’intervalle QT / QTc et l’électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets masculins et féminins en bonne santé dans le cadre d’une étude randomisée en double aveugle sur l’intervalle QT avec un placebo et des témoins positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l’ibrutinib n’a pas prolongé l’intervalle QTc de façon cliniquement significative. La plus grande limite supérieure de l’IC à 90% bilatéral pour les différences moyennes ajustées de base entre l’ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un raccourcissement dépendant de la concentration dans l’intervalle QTc a été observé (-5,3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] à une C max de 719 ng / mL après la dose suprathérapeutique de 1680 mg).

Efficacité clinique et sécurité

Lymphome à cellules du manteau

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez des patients atteints de LCM récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d’une seule étude ouverte multicentrique de phase 2 (PCYC-1104-CA) portant sur 111 patients. L’âge médian était de 68 ans (de 40 à 84 ans), 77% d’hommes et 92% de race blanche. Les patients ayant le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 3 ou plus ont été exclus de l’étude. Le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle: 1 à 5 traitements), dont 35% avec une chimiothérapie à haute dose, 43% avec le bortézomib antérieur, 24% avec le lénalidomide antérieur et 11 % avec une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques. Au départ, 39% des patients présentaient une maladie volumineuse (≥ 5 cm), 49% présentaient un score élevé selon le MIPI (Simplified MCL International Prognostic Index) et 72% présentaient une maladie avancée (extranodale et / ou médullaire) au dépistage. .

IMBRUVICA a été administré par voie orale à 560 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon le groupe de travail international révisé (IWG) pour les critères du lymphome non hodgkinien (LNH). Le critère d’évaluation principal dans cette étude était le taux de réponse global (TRG) évalué par l’investigateur. Les réponses à IMBRUVICA sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Taux de réponse global (TRG) et durée de réponse (DOR) chez les patients atteints de LMC récidivante ou réfractaire (Étude PCYC-1104-CA)

Total

N = 111

ORR (%)

67,6

IC à 95% (%)

(58,0, 76,1)

CR (%)

20,7

PR (%)

46,8

DOR médian (CR + PR) (mois)

17,5 (15,8, NR)

Temps médian à la réponse initiale, mois (intervalle)

1,9 (1,4-13,7)

Temps médian à CR, mois (plage)

5,5 (1,7-11,5)

CI = intervalle de confiance; CR = réponse complète; PR = réponse partielle; NR = non atteint

Les données sur l’efficacité ont été évaluées par un comité d’examen indépendant (CRI) qui a démontré un TRG de 69%, avec un taux de réponse complète (RC) de 21% et un taux de réponse partielle (PR) de 48%. L’IRC estimé médian DOR était de 19,6 mois.

La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante du traitement antérieur incluant le bortézomib et le lénalidomide ou les facteurs de risque / pronostic sous-jacents, les maladies volumineuses, le sexe ou l’âge.

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3, ouverte et multicentrique incluant 280 patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit IMBRUVICA par voie orale à 560 mg une fois par jour pendant 21 jours ou temsirolimus par voie intraveineuse à 175 mg aux jours 1, 8, 15 du premier cycle suivi de 75 mg aux jours 1, 8, 15 de chaque Cycle de 21 jours. Le traitement des deux bras s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (34 ans, 88 ans), 74% d’hommes et 87% de Caucasiens. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (extrêmes: 1 à 9), dont 51% avec une chimiothérapie à haute dose, 18% avec le bortézomib antérieur, 5% avec le lénalidomide antérieur et 24 % avec une greffe antérieure de cellules souches. Au départ, 53% des patients avaient une maladie volumineuse (≥ 5 cm), 21% avaient un score à haut risque par MIPI simplifié, 60% avaient une maladie extranodale et 54% avaient une atteinte de la moelle osseuse lors du dépistage.

La survie sans progession (SSP) a été évaluée par IRC selon le Groupe de travail international (GTI) révisé pour les critères du lymphome non hodgkinien (LNH). Les résultats d’efficacité pour l’étude MCL3001 sont présentés dans le tableau 3 et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP dans la figure 1.

Tableau 3: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LMC récidivante ou réfractaire (étude MCL3001)

Endpoint

IMBRUVICA

N = 139

Temsirolimus

N = 141

Survie sans progression a

Survie médiane sans progression (IC à 95%), (mois)

14,6 (10,4, NE)

6,2 (4,2, 7,9)

HR = 0,43 [IC à 95%: 0,32, 0,58]

Taux de réponse global (%)

71,9

40,4

valeur p

p <0,0001

NE = non estimable; HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance

un IRC évalué.

Une plus faible proportion de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation cliniquement significative des symptômes du lymphome par rapport au temsirolimus (27% contre 52%) et le délai d’aggravation des symptômes s’est produit plus lentement avec ibrutinib versus temsirolimus (HR 0,27, p <0,0001).

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population ITT) dans l’étude MCL3001

Leucémie lymphoïde chronique

Patients non traités antérieurement pour la LLC

Une étude ouverte, multicentrique, randomisée de phase 3 (PCYC-1115-CA) d’IMBRUVICA versus chlorambucil a été menée chez des patients atteints de LLC n’ayant jamais reçu de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients âgés de 65 à 70 ans devaient présenter au moins une comorbidité qui excluait l’utilisation de la chimio-immunothérapie de première ligne avec la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab. Les patients (n = 269) ont été randomisés 1: 1 pour recevoir IMBRUVICA 420 mg par jour jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg / kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pour un maximum de de 12 cycles, avec une tolérance pour la dose intrapatiente jusqu’à 0,8 mg / kg en fonction de la tolérabilité. Après la confirmation de la progression de la maladie, les patients sous chlorambucil ont pu passer à l’ibrutinib.

L’âge médian était de 73 ans (65 à 90 ans), 63% d’hommes et 91% de race blanche. Quatre-vingt-onze pour cent des patients avaient un statut de performance ECOG de base de 0 ou 1 et 9% avaient un statut de performance ECOG de 2. L’étude a recruté 269 patients atteints de LLC. Au départ, 45% avaient un stade clinique avancé (Rai stade III ou IV), 35% avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 39% avec anémie de base, 23% avec thrombocytopénie de base, 65% avaient une β2 microglobuline> 3500 mcg / L, 47% avaient un CrCL <60 ml / min, et 20% des patients ont présenté del11q.

La survie sans progression (SSP) telle qu’évaluée par l’IRC selon les critères de l’International Workshop on LLC (IWCLL) a indiqué une réduction statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression dans le bras IMBRUVICA. Les résultats d’efficacité pour l’étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau 4 et les courbes de Kaplan-Meier pour PFS et OS sont montrées dans les figures 2 et 3, respectivement.

Il y avait une amélioration statistiquement significative soutenue des plaquettes ou de l’hémoglobine dans la population ITT en faveur de l’ibrutinib par rapport au chlorambucil. Chez les patients avec des cytopénies de base, l’amélioration hématologique soutenue était: plaquettes 77,1% contre 42,9%; l’hémoglobine 84,3% contre 45,5% pour l’ibrutinib et le chlorambucil respectivement.

Tableau 4: Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA

Endpoint

IMBRUVICA

N = 136

Chlorambucil

N = 133

Survie sans progression a

Nombre d’événements (%)

15 (11,0)

64 (48,1)

Médiane (IC de 95%), mois

Non atteint

18,9 (14,1, 22,0)

HR (IC à 95%)

0,161 (0,091, 0,283)

Taux de réponse global a (CR + PR)

82,4%

35,3%

Valeur P

<0.0001

Survie globale b

Nombre de décès (%)

3 (2.2)

17 (12,8)

HR (IC à 95%)

0,163 (0,048, 0,558)

CI = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; CR = réponse complète; PR = réponse partielle

un IRC évalué, suivi médian 18,4 mois.

b OS médian non atteint pour les deux bras. p <0,005 pour OS

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population ITT) dans l’étude PCYC-1115-CA

Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population ITT) dans l’étude PCYC-1115-CA

Patients atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints de LLC ont été démontrées dans une étude non contrôlée et une étude randomisée et contrôlée. L’étude multicentrique en ouvert (PCYC-1102-CA) a inclus 51 patients atteints de LLC récurrente ou réfractaire, qui ont reçu 420 mg une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle: 37 à 82 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (plage: 1 à 12 traitements), dont 92,2% avec un analogue nucléosidique antérieur, 98,0 % avec le rituximab antérieur, 86,3% avec un alkylateur antérieur, 39,2% avec la bendamustine antérieure et 19,6% avec l’ofatumumab antérieur. Au départ, 39,2% des patients avaient un Rai de stade IV, 45,1% avaient une maladie volumineuse (≥ 5 cm), 35,3% avaient une délétion 17p et 31,4% avaient une délétion 11q.

ORR a été évalué selon les critères IWCLL 2008 par les investigateurs et IRC. À un suivi médian d’une durée de 16,4 mois, le TRG par IRC pour les 51 patients récidivés ou réfractaires était de 64,7% (IC à 95%: 50,1%, 77,6%), tous PR. L’ORR incluant PR avec lymphocytose était de 70,6%. Le délai médian de réponse était de 1,9 mois. Le DOR variait de 3,9 à 24,2 mois et plus. Le DOR médian n’a pas été atteint.

Une étude ouverte, multicentrique, ouverte et de phase 3 sur IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire. Les patients (n = 391) ont été randomisés 1: 1 pour recevoir IMBRUVICA 420 mg par jour jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou ofatumumab jusqu’à 12 doses (300 / 2.000 mg). Cinquante-sept patients randomisés à l’ofatumumab ont franchi la progression suivante pour recevoir IMBRUVICA. L’âge médian était de 67 ans (de 30 à 88 ans), 68% d’hommes et 90% de race blanche. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG initial de 0 ou 1. Le temps médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 13 traitements). Au départ, 58% des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm. Trente-deux pour cent des patients avaient une délétion 17p et 31% avaient une délétion 11q.

La survie sans progression (SSP) évaluée par un IRC selon les critères de l’IWCLL a indiqué une réduction statistiquement significative de 78% du risque de décès ou de progression chez les patients du groupe IMBRUVICA. L’analyse de la survie globale (SG) a démontré une réduction statistiquement significative de 57% du risque de décès chez les patients du groupe IMBRUVICA. Les résultats d’efficacité pour l’étude PCYC-1112-CA sont présentés dans le tableau 5.

La table 5: les résultats d’efficacité dans les patients avec la leucémie lymphocytique chronique (étude PCYC-1112-CA)

Endpoint

IMBRUVICA

N = 195

Ofatumumab

N = 196

Survie médiane sans progression

Non atteint

8.1 mois

HR = 0,215 [IC à 95%: 0,146; 0,317]

Survie globale a

HR = 0,434 [IC à 95%: 0,238; 0,789] b

HR = 0,387 [IC à 95%: 0,216; 0,695] c

Taux de réponse global d, e (%)

42,6

4.1

Taux de réponse global incluant PR avec lymphocytose d (%)

62,6

4.1

HR = hazard ratio; CI = intervalle de confiance; PR = réponse partielle

un système d’exploitation médian non atteint pour les deux bras. p <0,005 pour OS.

b Les patients randomisés en ofatumumab ont été censurés lors du démarrage d’IMBRUVICA, le cas échéant.

c Analyse de sensibilité dans laquelle les patients croisés du bras ofatumumab n’ont pas été censurés à la date de la première dose d’IMBRUVICA.

d Par IRC. Répétez les scanners requis pour confirmer la réponse.

e Tous les PR sont atteints; p <0,0001 pour l’ORR.

L’efficacité était similaire dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients avec et sans délétion 17p, un facteur de stratification pré-spécifié (Tableau 6).

Tableau 6: Analyse de sous-groupe de la survie sans progression (étude PCYC-1112-CA)

N

Taux de dangerosité

95% CI

Tous les sujets

391

0.210

(0,143; 0,308)

Del17P

Oui

127

0.247

(0,136; 0,450)

Non

264

0,194

(0,117; 0,323)

Maladie réfractaire à l’analogue de la purine

Oui

175

0,178

(0,100; 0,320)

Non

216

0.242

(0,145; 0,404)

Âge

<65

152

0,166

(0,088; 0,315)

≥ 65

239

0.243

(0,149; 0,395)

Nombre de lignes précédentes

<3

198

0,189

(0,100; 0,358)

≥ 3

193

0,212

(0,130; 0,344)

Maladie volumineuse

<5 cm

163

0.237

(0,127; 0,442)

≥ 5 cm

225

0,191

(0,117; 0,311)

Rapport de risque basé sur une analyse non stratifiée

La courbe de Kaplan-Meier pour PFS est représentée sur la figure 4.

Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population ITT) dans l’étude PCYC-1112-CA

Thérapie de combinaison

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez des patients précédemment traités pour la LLC ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double-phase de phase 3 d’IMBRUVICA en association avec BR versus placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit IMBRUVICA 420 mg par jour ou un placebo en combinaison avec BR jusqu’à progression de la maladie, ou une toxicité inacceptable. Tous les patients ont reçu un BR pendant un maximum de six cycles de 28 jours. La bendamustine a été administrée à raison de 70 mg / m 2 de perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au cycle 1, aux jours 2 et 3, et aux cycles 2 à 6, jours 1 et 2, pendant un maximum de 6 cycles. Le rituximab a été administré à la dose de 375 mg / m 2 au premier cycle, jour 1, et 500 mg / m 2 cycles 2 à 6, jour 1. Quatre-vingt-dix patients randomisés au placebo + BR ont croisé pour recevoir IMBRUVICA suite à la progression confirmée par IRC . L’âge médian était de 64 ans (extrêmes, 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% étaient de race blanche. Tous les patients avaient un statut de performance ECOG initial de 0 ou 1. Le temps médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle, 1 à 11 traitements). Au départ, 56% des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 26% avaient del11q.

La survie sans progression (SSP) a été évaluée par IRC selon les critères de l’IWCLL. Les résultats d’efficacité de l’étude CLL3001 sont présentés au tableau 7.

Tableau 7: Résultats d’efficacité chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (étude CLL3001)

Endpoint

IMBRUVICA + BR

N = 289

Placebo + BR

N = 289

Progression Survie libre a

Médiane (IC de 95%), mois

Non atteint

13,3 (11,3, 13,9)

HR = 0,203 [IC à 95%: 0,150, 0,276]

Taux de réponse global b %

82,7

67,8

Survie globale (OS) c

HR = 0,628 [IC à 95%: 0,385, 1,024]

CI = intervalle de confiance; HR = hazard ratio;

un IRC évalué.

b IRC évalué, ORR (réponse complète, réponse complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).

c OS médian non atteint pour les deux bras.

La macroglobulinémie de Waldenström

L’innocuité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans le lymphome lymphoplasmocytaire excrétant les IgM ont été évaluées dans le cadre d’un essai ouvert, multicentrique et à un bras portant sur 63 patients déjà traités. L’âge médian était de 63 ans (extrêmes: 44 à 86 ans), 76% d’hommes et 95% de race blanche. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG initial de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois, et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 11 traitements). À l’inclusion, la valeur médiane des IgM sériques était de 3,5 g / dL, et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g / dL ou 6,8 mmol / L).

IMBRUVICA a été administré par voie orale à raison de 420 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de cette étude était le TRG par évaluation par l’investigateur. L’ORR et le DOR ont été évalués à l’aide de critères adoptés lors du troisième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström. Les réponses à IMBRUVICA sont présentées dans le tableau 8.

Tableau 8: Taux de réponse global (TRG) et durée de la réponse (DOR) chez les patients atteints de MW

Total (N = 63)

ORR (%)

87,3

IC à 95% (%)

(76,5, 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

M (%)

17.5

Mois médian DOR (plage)

NR (0,03+, 18,8+)

CI = intervalle de confiance; NR = non atteint; MR = réponse mineure; PR = réponse partielle; VGPR = très bonne réponse partielle; ORR = MR + PR + VGPR

Le délai médian de réponse était de 1,0 mois (extrêmes: 0,7-13,4 mois).

Les résultats sur l’efficacité ont également été évalués par un comité d’examen indépendant (CEI) qui a démontré un TRG de 83%, avec un taux de VGPR de 11% et un taux de RP de 51%.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études réalisées avec IMBRUVICA à tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de MCL, CLL et de lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale avec une T max médiane de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9% (IC à 90% = 2,1 – 3,9) et doublait lorsqu’elle était associée à un repas. La pharmacocinétique de l’ibrutinib ne diffère pas de façon significative chez les patients présentant différentes tumeurs malignes à cellules B. L’exposition à l’Ibrutinib augmente avec des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC à l’état d’équilibre observée chez les patients à 560 mg est (moyenne ± écart-type) de 953 ± 705 ng h / mL. L’administration d’ibrutinib à jeun a entraîné environ 60% de l’exposition (AUC dernière ) comparativement à 30 minutes avant, 30 minutes après (état d’alimentation) ou 2 heures après un petit déjeuner riche en matières grasses.

L’Ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une plus faible solubilité à pH plus élevé. Chez les sujets à jeun sains ayant reçu une dose unique de 560 mg d’ibropinib après avoir pris de l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, comparativement à l’ibrutinib seul, les ratios géométriques moyens (IC à 90%) étaient de 83% (68-102%), 92% ( 78-110%), et 38% (26-53%) pour AUC 0-24 , AUC dernier , et C max , respectivement.

Distribution

La liaison réversible de l’ibrutinib à la protéine plasmatique humaine in vitro était de 97,3% sans dépendance de la concentration dans la plage de 50 à 1 000 ng / mL. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (V d, ss / F) était d’environ 10 000 L.

Métabolisme

L’Ibrutinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant une activité inhibitrice envers le BTK environ 15 fois plus faible que celui de l’ibrutinib. L’implication de CYP2D6 dans le métabolisme de l’ibrutinib semble être minime.

Par conséquent, aucune précaution n’est nécessaire chez les patients présentant différents génotypes CYP2D6.

Élimination

La clairance apparente (CL / F) est d’environ 1 000 L / h. La demi-vie de l’ibrutinib est de 4 à 13 heures.

Après administration orale unique de [ 14 C] -ibrutinib radiomarqué chez des sujets sains, environ 90% de la radioactivité a été excrétée en 168 heures, la majorité (80%) étant excrétée dans les fèces et <10% dans l’urine. L’ibrutinib inchangé représentait environ 1% du produit d’excrétion radiomarqué dans les fèces et aucun dans l’urine.

Populations spéciales

Personnes âgées

La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas significativement la clairance de l’ibrutinib de la circulation.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec IMBRUVICA chez les patients de moins de 18 ans.

Le genre

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas significativement la clairance de l’ibrutinib de la circulation.

Course

Les données sont insuffisantes pour évaluer l’effet potentiel de la race sur la pharmacocinétique de l’ibrutinib.

Poids

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids corporel (plage: 41-146 kg, moyenne [DS]: 83 [19 kg]) avait un effet négligeable sur la clairance de l’ibrutinib.

Insuffisance rénale

L’Ibrutinib a une clairance rénale minimale; l’excrétion urinaire des métabolites est <10% de la dose. Aucune étude spécifique n’a été menée à ce jour chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

L’ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai d’insuffisance hépatique a été réalisé chez des sujets non cancéreux recevant une dose unique de 140 mg de médicament à jeun. L’effet de l’altération de la fonction hépatique variait considérablement entre les individus, mais en moyenne, une augmentation de 2,7, 8,2 et 9,8 fois de l’exposition à l’ibrutinib (AUC dernière ) a été observée chez les sujets de classe légère (n = 6, Child-Pugh) , modérée (n = 10, classe B de Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de Child-Pugh), respectivement. La fraction libre de l’ibrutinib a également augmenté avec le degré de déficience, avec respectivement 3,0, 3,8 et 4,8% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, comparativement à 3,3% dans le plasma de témoins sains appariés dans cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition à l’ibrutinib non liée (AUC non liée, dernière ) est estimée à 4,1-, 9,8- et 13 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).

Co-administration avec des substrats de CYP

Des études in vitro ont montré que l’ibrutinib est un inhibiteur réversible faible du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4 intestinal (mais non hépatique) et qu’il ne présente pas d’inhibition cliniquement significative du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Le métabolite dihydrodiol de l’ibrutinib est un inhibiteur faible vis-à-vis du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2D6. Le métabolite dihydrodiol est au plus un inducteur faible des isoenzymes du CYP450 in vitro . Bien que l’ibrutinib soit un substrat sensible du CYP3A4, il n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur sa propre exposition.

Co-administration avec des substrats de transport / inhibiteurs

Des études in vitro ont indiqué que l’ibrutinib n’est pas un substrat de la P-gp, ni d’autres transporteurs importants, sauf OCT2. Le métabolite du dihydrodiol et d’autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L’ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études de durée de 13 semaines chez le rat et le chien. L’Ibrutinib a induit des effets gastro-intestinaux (selles molles / diarrhée et / ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les chiens présentant un niveau sans effet nocif observé (NOAEL) de 30 mg / kg / jour chez les deux espèces. Sur la base de l’exposition moyenne (ASC) à la dose clinique de 560 mg / jour, les ASC étaient de 2,6 et 21 à la NOAEL chez les rats mâles et femelles et de 0,4 et 1,8 à la NOAEL chez les chiens mâles et femelles respectivement. Les marges du niveau d’effet observé le plus faible (DMEO) (60 mg / kg / jour) chez le chien sont 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois (femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses pancréatiques (considérée comme indésirable) a été observée à des doses ≥ 100 mg / kg chez les rats mâles (marge d’exposition ASC de 2,6 fois) et non observée chez les femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg / kg Marge d’exposition AUC de 21,3 fois). Une diminution légère de l’os trabéculaire et cortical a été observée chez des rats femelles recevant ≥ 100 mg / kg / jour (marge d’exposition de l’ASC de 20,3 fois). Tous les signes gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont rétablis après des périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Résultats pancréatiques partiellement récupérés pendant des périodes d’inversion comparables.

Aucune étude de toxicité juvénile n’a été menée.

Cancérogénicité / génotoxicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec l’ibrutinib.

L’ibrutinib n’a pas de propriétés génotoxiques lorsqu’il est testé sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.

Toxicité pour la reproduction

Chez les rates gravides, l’ibrutinib à une dose de 80 mg / kg / jour était associée à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une augmentation des malformations viscérales (vaisseaux cardiaques et vasculaires) et squelettiques avec une marge d’exposition 14 fois plus élevée chez les patients dose de 560 mg. À une dose ≥ 40 mg / kg / jour, l’ibrutinib a été associé à une diminution du poids fœtal (ASC ≥ 5,6 comparativement à une dose quotidienne de 560 mg chez les patients). En conséquence, la NOAEL fœtale était de 10 mg / kg / jour (environ 1,3 fois l’ASC de l’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).

Chez les lapines gravides, l’ibrutinib à une dose de 15 mg / kg / jour ou plus était associée à des malformations squelettiques (stéréome fusionné) et l’ibrutinib à une dose de 45 mg / kg / jour était associée à une perte post-implantation accrue. L’Ibrutinib a provoqué des malformations chez les lapins à la dose de 15 mg / kg / jour (environ 2,0 fois l’ASC) chez les patients atteints de MCL administré 560 mg d’ibrutinib par jour et 2,8 fois chez les patients atteints de LLC ou de MW recevant 420 mg d’ibrutinib par jour. journée). Par conséquent, la NOAEL fœtale était de 5 mg / kg / jour (environ 0,7 fois l’ASC de l’ibrutinib à une dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg / kg / jour (Dose humaine équivalente [DME] 16 mg / kg / jour).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

croscarmellose sodique

stéarate de magnésium

la cellulose microcristalline

laurylsulfate de sodium

Capsule

Gélatine

dioxyde de titane (E171)

Encre à imprimer

gomme laque

oxyde de fer noir (E172)

propylène glycol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants.

Chaque boîte contient une bouteille de 90 ou 120 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/945/001 (90 gélules)

EU / 1/14/945/002 (120 gélules)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 octobre 2014

10. Date de révision du texte

9 février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.