Ikervis 1 mg / ml collyre, émulsion


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1. Nom du médicament

IKERVIS 1 mg / mL collyre, émulsion

2. Composition qualitative et quantitative

Un mL d’émulsion contient 1 mg de ciclosporine.

Excipient à effet connu :

Un mL d’émulsion contient 0,05 mg de chlorure de cétalkonium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gouttes pour les yeux, émulsion.

Emulsion blanche laiteuse.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la kératite sévère chez les patients adultes atteints de sécheresse oculaire, qui ne s’est pas améliorée malgré un traitement par des substituts lacrymaux (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par IKERVIS doit être initié par un ophtalmologiste ou un professionnel de la santé qualifié en ophtalmologie.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est d’une goutte d’IKERVIS une fois par jour à appliquer sur l’œil affecté au coucher.

La réponse au traitement doit être réévaluée au moins tous les 6 mois.

Si une dose est manquée, le traitement devrait être continué le jour suivant comme d’habitude. On devrait conseiller aux patients de ne pas instiller plus d’une goutte dans l’oeil affecté (s).

Patients âgés

La population âgée a été étudiée dans des études cliniques. Aucun ajustement de dose n’est requis.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

L’effet d’IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, aucune considération particulière n’est nécessaire dans ces populations.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’IKERVIS chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement de la kératite sévère chez les patients souffrant de sécheresse oculaire, qui ne s’est pas améliorée malgré un traitement par des substituts lacrymaux.

Méthode d’administration

Utilisation oculaire

Précautions à prendre avant d’administrer le médicament

Les patients doivent être informés qu’ils doivent d’abord se laver les mains.

Avant l’administration, le récipient à dose unique doit être légèrement secoué.

Pour usage unique seulement. Chaque récipient à dose unique est suffisant pour traiter les deux yeux. Toute émulsion non utilisée doit être jetée immédiatement.

Les patients doivent être informés de l’utilisation de l’occlusion nasolacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après l’instillation, afin de réduire l’absorption systémique. Cela peut entraîner une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l’activité locale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation de plus d’un médicament ophtalmique topique, les médicaments doivent être administrés à au moins 15 minutes d’intervalle. IKERVIS doit être administré en dernier (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infection oculaire ou péri-oculaire active ou soupçonnée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

IKERVIS n’a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d’herpès oculaire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Lentilles de contact

Les patients portant des lentilles de contact n’ont pas été étudiés. Une surveillance attentive des patients atteints de kératite sévère est recommandée. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation des gouttes oculaires au coucher et peuvent être réinsérées au réveil.

Traitement concomitant

L’expérience d’IKERVIS dans le traitement des patients atteints de glaucome est limitée. Des précautions doivent être prises lors du traitement concomitant de ces patients avec IKERVIS, en particulier avec des bêta-bloquants connus pour diminuer la sécrétion des larmes.

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l’hôte contre les infections et les tumeurs malignes.

La co-administration d’IKERVIS avec des collyres contenant des corticostéroïdes pourrait potentialiser les effets d’IKERVIS sur le système immunitaire (voir rubrique 4.5).

Excipient

IKERVIS contient du chlorure de cétalkonium qui peut provoquer une irritation des yeux.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec IKERVIS.

Combinaison avec d’autres médicaments affectant le système immunitaire

La co-administration d’IKERVIS avec des collyres contenant des corticostéroïdes pourrait potentialiser les effets de la ciclosporine sur le système immunitaire (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

IKERVIS n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’IKERVIS chez la femme enceinte.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction suite à l’administration systémique de ciclosporine à une exposition considérée comme suffisamment supérieure à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique d’IKERVIS.

IKERVIS n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Les informations sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Cependant, à des doses thérapeutiques de ciclosporine dans les gouttes oculaires, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par IKERVIS doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets d’IKERVIS sur la fertilité humaine.

Aucune altération de la fertilité n’a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IKERVIS a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Ce médicament peut induire une vision trouble temporaire ou d’autres troubles visuels pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser des machines tant que leur vision ne s’est pas dissipée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans cinq études cliniques incluant 532 patients ayant reçu IKERVIS et 398 ayant reçu le véhicule IKERVIS (contrôle), IKERVIS a été administré au moins une fois par jour dans les deux yeux, pendant un an maximum. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur oculaire (19,2%), l’irritation oculaire (17,8%), la lacrymation (6,4%), l’hyperémie oculaire (5,5%) et l’érythème des paupières (1,7%) généralement transitoires et survenant lors de l’instillation.

La majorité des effets indésirables signalés dans les études cliniques avec l’utilisation d’IKERVIS étaient oculaires et d’intensité légère à modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes énumérées ci-dessous ont été observées dans les études cliniques. Ils sont classés par classe de système d’organe et classifiés selon la convention suivante: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu commun (≥ 1/1000 à <1/100) , rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Rare

Kératite bactérienne, herpès zoster ophtalmique.

Troubles oculaires

Commun

Érythème de la paupière, augmentation de la larme, hyperémie oculaire, vision trouble, œdème des paupières, hyperémie conjonctivale, irritation des yeux, douleur oculaire.

Rare

Oedème conjonctival, trouble lacrymal, écoulement oculaire, prurit oculaire, irritation conjonctivale, conjonctivite, sensation de corps étranger dans les yeux, dépôt oculaire, kératite, blépharite, décompensation cornéenne, chalazion, infiltrats cornéens, cicatrice cornéenne, prurit paupière, iridocyclite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Douleur au site d’instillation.

Commun

Irritation du site d’instillation, érythème au site d’instillation, lacrymation du site d’instillation.

Rare

Réaction au site d’instillation, gêne au site d’instillation, prurit au site d’instillation, sensation de corps étranger au site d’instillation.

Description des effets indésirables sélectionnés

La douleur au site d’instillation était un effet indésirable local fréquemment rapporté associé à l’utilisation d’IKERVIS au cours des essais cliniques. Il est susceptible d’être attribuable à la ciclosporine.

Un cas d’érosion épithéliale sévère de la cornée identifiée comme une décompensation cornéenne par l’investigateur résolu sans sequeleae a été rapporté.

Les patients recevant des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine, sont exposés à un risque accru d’infections. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées (voir rubrique 4.3). Des cas d’infections ont été rapportés peu fréquemment en association avec l’utilisation d’IKERVIS. Pour réduire l’absorption systémique, voir la section 4.2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les coordonnées ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Un surdosage topique n’est pas susceptible de se produire après l’administration oculaire. En cas de surdosage avec IKERVIS, le traitement doit être symptomatique et favorable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: ophtalmologiques, autres ophtalmologiques, code ATC: S01XA18.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

La ciclosporine (également appelée ciclosporine A) est un immunomodulateur polypeptidique cyclique aux propriétés immunosuppressives. Il a été montré qu’il prolongeait la survie des greffes allogéniques chez les animaux et améliorait significativement la survie des greffes dans tous les types de transplantations d’organes solides chez l’homme.

Ciclosporine a également été montré pour avoir un effet anti-inflammatoire. Des études chez l’animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement de réactions à médiation cellulaire. Il a été démontré que la ciclosporine inhibe la production et / ou la libération de cytokines pro-inflammatoires, y compris l’interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Il est également connu de réguler à la hausse la libération de cytokines anti-inflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes au repos dans la phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les preuves disponibles suggèrent que la ciclosporine agit spécifiquement et de manière réversible sur les lymphocytes et ne dégrade pas l’hématopoïèse ou n’a aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.

Chez les patients atteints d’une sécheresse oculaire, qui peut être considérée comme ayant un mécanisme immunologique inflammatoire, après administration oculaire, la ciclosporine est absorbée passivement dans les infiltrats lymphocytaires T de la cornée et de la conjonctive et inactive la calcineurine phosphatase. L’inactivation induite par la ciclosporine de la calcineurine inhibe la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et empêche la translocation de NF-AT dans le noyau, bloquant ainsi la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-2.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité d’IKERVIS ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, à double insu et contrôlées par le véhicule chez des patients adultes atteints de sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sèche) qui répondaient aux critères du DEWS (International Dry Eye Workshop).

Au cours de l’essai clinique pivotal de 12 mois, double-masqué, contrôlé par véhicule (étude SANSIKA), 246 patients atteints de maladies oculaires sèches (DED) avec kératite sévère (score de fluorescence de la cornée (CFS) 4 sur l’échelle Oxford modifiée) ont été randomisés à une goutte d’IKERVIS ou véhicule quotidiennement au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe du véhicule ont été passés à IKERVIS après 6 mois. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients obtenant au moins une amélioration de deux degrés de la kératite (SFC) au mois 6 et une amélioration de 30% des symptômes, mesurée à l’aide de l’indice OSDI (Ocular Surface Disease Index). La proportion de répondeurs dans le groupe IKERVIS était de 28,6%, comparativement à 23,1% dans le groupe des véhicules. La différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,326).

La sévérité de la kératite, évaluée à l’aide du SFC, s’est significativement améliorée par rapport au départ au 6ème mois avec IKERVIS par rapport au véhicule (la variation moyenne par rapport au départ était de -1,764 avec IKERVIS contre -1,418 avec le véhicule, p = 0,037). La proportion de patients traités par IKERVIS avec une amélioration de 3 grades du score CFS au mois 6 (de 4 à 1) était de 28,8%, comparé à 9,6% des sujets traités avec le véhicule, mais il s’agissait d’une analyse post-hoc, qui limite la robustesse de ce résultat. L’effet bénéfique sur la kératite a été maintenu dans la phase ouverte de l’étude, du 6e au 12e mois.

La variation moyenne du score OSDI à 100 points par rapport au départ était de -13,6 avec IKERVIS et de -14,1 avec le véhicule au mois 6 (p = 0,858). En outre, aucune amélioration n’a été observée pour IKERVIS par rapport au véhicule au 6ème mois pour les autres paramètres secondaires, notamment le score d’inconfort oculaire, le test de Schirmer, l’utilisation de larmes artificielles concomitantes, l’évaluation globale de l’efficacité, le temps de rupture, la coloration vert lissamine, score de qualité de vie, et l’osmolarité lacrymale.

Une réduction de l’inflammation de la surface oculaire évaluée par l’expression de l’antigène leucocytaire humain-DR (HLA-DR) (critère exploratoire) a été observée au mois 6 en faveur d’IKERVIS (p = 0,021).

Dans l’essai clinique de six mois, à double insu, contrôlé par le véhicule et de soutien (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de DED présentant une kératite modérée à sévère (score de 2 à 4) ont également été randomisés pour IKERVIS ou véhicule 6 mois. Les critères d’évaluation co-primaires étaient le changement du score CFS et le changement du score global d’inconfort oculaire sans rapport avec l’instillation médicamenteuse, tous deux mesurés au 6ème mois. Une différence faible mais statistiquement significative dans l’amélioration du CFS a été observée entre les groupes de traitement. 6 en faveur d’IKERVIS (variation moyenne par rapport au départ de CFS -1,05 avec IKERVIS et -0,82 avec véhicule, p = 0,009).

La variation moyenne du score d’inconfort oculaire par rapport à la valeur initiale (évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique) était de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p = 0,808).

Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n’a été observée pour IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit en utilisant une échelle visuelle analogique ou l’OSDI.

Dans les deux études, un tiers des patients avaient en moyenne le syndrome de Sjögren; quant à la population globale, une amélioration statistiquement significative du SFC en faveur d’IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.

À la fin de l’étude SANSIKA (étude de 12 mois), les patients ont été invités à participer à l’étude Post SANSIKA. Cette étude était une extension ouverte, non randomisée, d’une durée de 24 mois de l’étude Sansika. Dans l’étude Post SANSIKA, les patients ont reçu un traitement par IKERVIS ou aucun traitement en fonction du score du SCF (les patients ont reçu IKERVIS en cas d’aggravation de la kératite).

Cette étude a été conçue pour surveiller l’efficacité à long terme et les taux de rechute chez les patients ayant déjà reçu IKERVIS.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la durée de l’amélioration après l’arrêt du traitement par IKERVIS une fois le patient amélioré par rapport à la base de l’étude SANSIKA (amélioration d’au moins 2 degrés sur l’échelle d’Oxford modifiée).

67 patients ont été inclus (37,9% des 177 patients ayant terminé Sansika). Après la période de 24 mois, 61,3% des 62 patients inclus dans la population d’efficacité primaire n’ont pas connu de rechute basée sur les scores du SCF. Le pourcentage de patients ayant présenté une récidive sévère de kératite était de 35% et de 48% chez les patients traités respectivement par IKERVIS 12 mois et 6 mois dans l’étude SANSIKA.

Basé sur le premier quartile (la médiane n’a pu être estimée en raison du petit nombre de rechutes), le délai de rechute (retour à la 4 e année) était de ≤224 jours et ≤175 jours chez les patients déjà traités 12 mois et 6 mois avec IKERVIS , respectivement. Les patients ont passé plus de temps sur le CFS de grade 2 (médiane 12,7 semaines / année) et de grade 1 (médiane 6,6 semaines / année) que le grade CFS 3 (médiane 2,4 semaines / année), CFS grades 4 et 5 (temps médian 0 semaine / année) .

L’évaluation des symptômes du DED par EVA a montré une aggravation de l’inconfort du patient depuis le moment où le traitement a été arrêté jusqu’au moment où il a été redémarré, à l’exception de la douleur qui est restée relativement faible et stable. Le score VAS global médian a augmenté entre l’arrêt du traitement (23,3%) et le redémarrage du traitement (45,1%).

Aucun changement significatif n’a été observé dans les autres paramètres secondaires (TBUT, coloration à la lissamine verte et test de Schirmer, NEI-VFQ et EQ-5D) au cours de l’étude d’extension.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études réalisées avec IKERVIS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la sécheresse oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études pharmacocinétiques formelles n’ont pas été menées chez l’homme avec IKERVIS.

Les concentrations sanguines d’IKERVIS ont été mesurées à l’aide d’un test spécifique de chromatographie liquide à haute pression et de spectrométrie de masse. Chez 374 patients des deux études d’efficacité, les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant administration et après 6 mois (étude SICCANOVE et étude SANSIKA) et 12 mois de traitement (étude SANSIKA). Après 6 mois d’instillation oculaire d’IKERVIS une fois par jour, 327 patients présentaient des valeurs inférieures à la limite inférieure de détection (0,050 ng / mL) et 35 patients étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification (0,100 ng / mL). Des valeurs mesurables ne dépassant pas 0,206 ng / mL ont été mesurées chez huit patients, valeurs considérées comme négligeables. Trois patients avaient des valeurs supérieures à la limite supérieure de quantification (5 ng / mL), mais ils prenaient déjà de la ciclosporine orale à une dose stable, ce qui était autorisé par le protocole des études. Après 12 mois de traitement, les valeurs étaient inférieures à la limite inférieure de détection pour 56 patients et inférieures à la limite inférieure de quantification chez 19 patients. Sept patients avaient des valeurs mesurables (de 0,105 à 1,27 ng / mL), toutes considérées comme des valeurs négligeables. Deux patients avaient des valeurs supérieures à la limite supérieure de quantification, mais ils étaient également sous ciclosporine orale à une dose stable depuis leur inclusion dans l’étude.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, phototoxicité et photoallergie, génotoxicité, cancérogénèse, toxicité pour la reproduction et le développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement avec l’administration systémique ou à des expositions considérées comme étant suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Triglycérides à chaîne moyenne

Chlorure de cétalkonium

Glycérol

Tyloxapol

Poloxamer 188

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Après l’ouverture des sachets en aluminium, les récipients unidoses doivent être conservés dans les sachets afin de les protéger de la lumière et d’éviter l’évaporation. Tout récipient individuel à dose unique ouvert avec toute émulsion restante doit être jeté immédiatement après utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

IKERVIS est présenté dans des récipients en polyéthylène basse densité (LDPE) à dose unique de 0,3 mL, présentés dans une pochette scellée en aluminium laminé.

Une poche contient cinq contenants à dose unique.

Conditionnement: 30 et 90 récipients unidoses.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/990/001

EU / 1/15/990/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 mars 2015

10. Date de révision du texte

Juillet 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.