Idarubicin 10 mg / 10 ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Idarubicin 10 mg / 10 ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate d’idarubicine.

Chaque ml de solution contient 1 mg de chlorhydrate d’idarubicine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide, rouge-orange, exempte de particules en suspension visibles.

pH: 3 – 4,5

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Agent cytotoxique et antimitotique.

Adultes

– Pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (AML), pour l’induction de la rémission chez les patients non traités ou pour l’induction de la rémission chez les patients en rechute ou réfractaires.

– Pour le traitement de deuxième ligne de la leucémie lymphoblastique aiguë récidivante (ALL).

Enfants

– Pour le traitement de première intention de la leucémie myéloïde aiguë (LAM), en association avec la cytarabine, pour l’induction de la rémission.

– Pour le traitement de deuxième ligne de la leucémie lymphoblastique aiguë récidivante (ALL).

Idarubicin Accord peut être utilisé en association avec d’autres agents cytotoxiques (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le dosage est habituellement calculé sur la base de la surface corporelle (mg / m2). Pour usage intraveineux.

Leucémie aiguë non lymphocytaire (LMA)

Adultes: Dans la leucémie aiguë non lymphocytaire, la dose recommandée est de 12 mg / m 2 IV par jour pendant 3 jours en association avec la cytarabine. L’autre schéma posologique qui pourrait être utilisé dans la leucémie aiguë non lymphocytaire, en monothérapie ou en association, est de 8 mg / m 2 IV par jour pendant 5 jours.

Enfants: la gamme de doses recommandée est de 10-12 mg / m 2 iv par jour pendant 3 jours en association avec la cytarabine.

Leucémie lymphocytaire aiguë (ALL)

Adultes: En monothérapie, la dose suggérée est de 12 mg / m 2 iv par jour pendant 3 jours.

Enfants: En monothérapie, la dose recommandée est de 10 mg / m 2 iv par jour pendant 3 jours

Note: Ce ne sont que des directives générales. Reportez-vous aux protocoles individuels pour le dosage exact.

Tous les schémas posologiques doivent tenir compte du statut hématologique du patient et des dosages d’autres médicaments cytotoxiques lorsqu’ils sont utilisés en association.

Méthode d’administration

L’administration intraveineuse d’idarubicine doit être effectuée avec soin. Il est recommandé d’administrer l’idarubicine par la tubulure d’une perfusion intraveineuse d’une injection de chlorure de sodium à 0,9%, d’une durée de 5 à 10 minutes. Cette technique minimise le risque de thrombose ou d’extravasation périveineuse pouvant entraîner une cellulite sévère, une vésication et une nécrose tissulaire. L’injection directe n’est pas recommandée, en raison du risque d’extravasation, qui peut se produire même avec un retour de sang adéquat par aspiration à travers l’aiguille.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’idarubicine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou anthracénédiones

• Insuffisance hépatique sévère

• Insuffisance rénale sévère

• Cardiomyopathie sévère

• Infarctus du myocarde récent

• arythmies sévères

• Myélosuppression persistante

• Traitement antérieur avec des doses cumulatives maximales d’idarubicine et / ou d’autres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique 4.4)

• L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement médicamenteux (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

L’idarubicine ne doit être administrée que sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de la chimiothérapie cytotoxique.

Ceci garantit qu’un traitement immédiat et efficace des complications sévères de la maladie et / ou de son traitement (par exemple hémorragie, infections surchauffées) peut être effectué.

Les patients doivent se rétablir des toxicités aiguës dues au traitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et les infections généralisées) avant de commencer le traitement par l’idarubicine.

Fonction cardique

La cardiotoxicité est un risque connu de traitement avec des anthracyclines qui peuvent se manifester par des événements précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs (c’est-à-dire retardés).

Evénements (aigus) précoces : La cardiotoxicité précoce de l’idarubicine consiste principalement en des anomalies de la tachycardie sinusale et / ou de l’électrocardiogramme (ECG), telles que des modifications d’ondes ST-T non spécifiques. Une tachyarythmie, y compris des battements ventriculaires prématurés et une tachycardie ventriculaire, une bradycardie et un bloc auriculo-ventriculaire et une branche de faisceau ont également été rapportés. Ces effets ne sont généralement pas des prédicteurs d’un développement ultérieur d’une cardiotoxicité retardée, sont rarement significatifs sur le plan clinique et ne justifient généralement pas l’arrêt du traitement par l’idarubicine.

Événements tardifs (retardés): La cardiotoxicité tardive survient habituellement à un stade avancé du traitement ou dans les 2 à 3 mois suivant la fin du traitement, mais des événements postérieurs, plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement, ont également été signalés. La cardiomyopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et / ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème dépendant, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme galop. Des effets subaiguës tels que péricardite / myocardite ont également été rapportés. L’insuffisance cardiaque congestive mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par l’anthracycline et constitue la toxicité cumulée limitant la dose du médicament.

Les limites de dose cumulative pour l’IV ou l’idarubicine par voie orale n’ont pas été définies. Cependant, une cardiomyopathie liée à l’idarubicine a été rapportée chez 5% des patients ayant reçu des doses intraveineuses cumulatives de 150 à 290 mg / m 2 . Les données disponibles sur les patients traités avec des doses cumulatives totales allant jusqu’à 400 mg / m2 d’idarubicine semblent indiquer une faible incidence de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant l’instauration du traitement par l’idarubicine et doit être surveillée tout au long du traitement afin de minimiser le risque d’insuffisance cardiaque sévère. Le risque peut être réduit par une surveillance régulière de la FEVG tout au long du traitement, avec l’arrêt rapide de l’idarubicine dès les premiers signes d’altération de la fonction. Les méthodes quantitatives appropriées pour l’évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent la scintigraphie cardiaque ou l’échocardiographie. Une évaluation cardiaque de base consistant en un électrocardiogramme accompagné d’une scintigraphie cardiaque ou myocardique, ou d’un échocardiogramme, est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque élevés de cardiotoxicité.

Les mesures répétées de la FEVG doivent être réalisées au moyen d’une scintigraphie cardiaque ou d’un échocardiogramme, en particulier avec des doses cumulées plus élevées d’anthracyclines. La technique utilisée pour l’évaluation doit être cohérente tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires actives ou dormantes, la radiothérapie antérieure ou concomitante à la région médiastinale / péricardique, la thérapie antérieure avec d’autres anthracyclines ou anthracènedione et l’utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque ou les médicaments cardiotoxiques (par exemple trastuzumab). . Les anthracyclines, y compris l’idarubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt du traitement avec d’autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux ayant une demi-vie longue, comme le trastuzumab, peuvent également être exposés à un risque accru de développer une cardiotoxicité. Le trastuzumab a une demi-vie d’environ 28-38 jours et il peut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines. Par conséquent, les médecins devraient, dans la mesure du possible, éviter le traitement à base d’anthracycline jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Si les anthracyclines sont utilisées pendant cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement rigoureuse chez les patients traités avec des doses cumulatives élevées et chez ceux ayant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité peut se produire avec des doses cumulatives plus faibles d’idaribicine, indépendamment de la présence de facteurs de risque cardiaques.

Une évaluation à long terme de la fonction cardiaque chez les nourrissons et les enfants doit être effectuée périodiquement, car ils semblent être très sensibles à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines.

La toxicité provoquée par l’idarubicine et d’autres anthracyclines ou anthracènedione est susceptible d’être additive.

Toxicité hématologique

L’idarubicine est un puissant suppresseur de moelle osseuse. Une myélosuppression sévère se produira chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de ce médicament.

Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement par l’idarubicine, y compris une numération leucocytaire différentielle.

Une leucopénie réversible dose-dépendante et / ou une granulocytopénie (neutropénie) est la manifestation prédominante de la toxicité hématologique de l’idarubicine et est la toxicité aiguë limitant la dose la plus courante de ce médicament.

La leucopénie et la neutropénie sont habituellement sévères. une thrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Les neutrophiles et les numérations plaquettaires atteignent habituellement leur nadir 10 à 14 jours après l’administration du médicament; cependant, le nombre de cellules revient généralement à un niveau normal au cours de la troisième semaine.

Au cours de la phase de myélosuppression sévère, des décès dus à des infections et / ou des hémorragies ont été rapportés.

Les conséquences cliniques de la myélosuppression sévère comprennent la fièvre, les infections, la septicémie / septicémie, le choc septique, l’hémorragie, l’hypoxie tissulaire ou la mort. En cas de neutropénie fébrile, un traitement par antibiotique intraveineux est recommandé.

Leucémie secondaire

Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l’idarubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque de tels médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques ou lorsque des doses d’anthracyclines ont été augmentées. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Gastro-intestinal

L’idarubicine est émétogène. La mucosite (principalement la stomatite, moins souvent l’œsophagite) apparaît généralement tôt après l’administration du médicament et, si elle est sévère, elle peut évoluer en quelques jours vers les ulcérations de la muqueuse. La plupart des patients se rétablissent de cet événement indésirable à la troisième semaine de traitement.

Occasionnellement, des épisodes d’événements gastro-intestinaux graves (perforation ou saignement) ont été observés chez des patients recevant de l’idarubicine par voie orale et présentant une leucémie aiguë ou des antécédents d’autres pathologies ou ayant reçu des médicaments connus pour entraîner des complications gastro-intestinales. Chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale active avec un risque accru de saignement et / ou de perforation, le médecin doit équilibrer le bénéfice du traitement oral par l’idarubicine contre le risque.

Fonction hépatique et rénale

Puisque la fonction hépatique et / ou rénale peut affecter la disposition de l’idarubicine, la fonction hépatique et rénale doit être évaluée avec des tests de laboratoire cliniques conventionnels (en utilisant la bilirubine sérique et la créatinine sérique comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans un certain nombre d’essais cliniques de phase III, le traitement était contre-indiqué si les taux sériques de bilirubine et / ou de créatinine dépassaient 2,0 mg / dl. Avec d’autres anthracyclines, une réduction de dose de 50% est généralement utilisée si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 2,0 mg / dl.

Effets sur le site d’injection

La phlébosclérose peut résulter d’une injection dans un petit vaisseau ou d’injections antérieures dans la même veine. Suivre les procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de l’idarubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation se manifestent lors de l’administration intraveineuse d’idarubicine, la perfusion doit être immédiatement arrêtée.

En cas d’extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

L’idarubicine peut induire une hyperuricémie à la suite du catabolisme purin étendu qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques induite par le médicament («syndrome de lyse tumorale»). Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine doivent être évalués après le traitement initial. L’hydratation, l’alcalinisation de l’urine et la prophylaxie à l’allopurinol pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou atténués vivants (comme la fièvre jaune) chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’idarubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’idarubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Système reproducteur

Il est conseillé aux mâles traités par le chlorhydrate d’idarubicine d’adopter des mesures contraceptives pendant le traitement et, le cas échéant, de demander conseil sur la préservation du sperme en raison de la possibilité d’infertilité irréversible provoquée par le traitement (voir rubrique 4.6).

Autre

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, thrombophlébite et les phénomènes thromboemboliques, y compris l’embolie pulmonaire ont été rapportés par hasard avec l’utilisation de l’idarubicine.

Ce produit peut provoquer une coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après l’administration et les patients doivent être informés de ce fait.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’idarubicine est un puissant myélosuppresseur et, par conséquent, les schémas chimiothérapiques combinés, y compris d’autres agents ayant une action similaire, peuvent induire des effets myélosuppresseurs additifs (voir rubrique 4.4). L’utilisation de l’idarubicine en association avec d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l’utilisation concomitante d’autres composés cardioactifs (par exemple, les inhibiteurs calciques), nécessite une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme de l’idarubicine, la pharmacocinétique et l’efficacité et / ou la toxicité thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

Un effet myélosuppresseur additif peut survenir lorsque la radiothérapie est administrée en concomitance ou dans les 2 à 3 semaines précédant le traitement par l’idarubicine.

Utilisation concomitante non recommandée

Vaccins vivants atténués: risque de maladie systémique potentiellement fatale. Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Un vaccin inactivé doit être utilisé s’il est disponible (poliomielite).

À la combinaison des anticoagulants oraux et de la chimiothérapie anticancéreuse, la fréquence augmentée de l’INR (International Normalized Ratio) est recommandée, puisque le risque pour une interaction ne peut pas être exclu.

Cyclosporine A: La co-administration de la cyclosporine A en tant que chimiosensibilisant unique a augmenté de manière significative l’ASC de l’idarubicine (1,78 fois) et l’ASC de l’idarubicinol (2,46 fois) chez les patients atteints de leucémie aiguë. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le potentiel embryotoxique de l’idarubicine a été démontré dans des études in vitro et in vivo . Cependant, il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes pendant le traitement et d’adopter des mesures contraceptives adéquates pendant le traitement. L’idarubicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les patients désireux d’avoir des enfants après la fin du traitement devraient être conseillés d’obtenir d’abord un conseil génétique si cela est approprié et disponible.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’idarubicine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le chlorhydrate d’idarubicine.

La fertilité

L’idarubicine peut induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Pour cette raison, les hommes traités par l’idarubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces jusqu’à 3 mois après le traitement (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet de l’idarubicine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été systématiquement évalué.

4.8 Effets indésirables

Liste des effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées selon la convention suivante:

Très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1 / 100to <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Très commun : Infections

Peu fréquent : septicémie, septicémie

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Peu fréquent : leucémies secondaires (leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent : Anémie, leucopénie sévère et neutropénie, thrombocytopénie

Inconnu: Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Très rare : Anaphylaxie

Troubles endocriniens

Très commun : Anorexie

Peu fréquent : déshydratation

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Hyperuricémie

Fréquence indéterminée: Syndrome de lyse tumorale

Troubles du système nerveux

Rares : Hémorragies cérébrales

Troubles cardiaques

Fréquent : bradycardie, tachycardie sinusale, tachyarythmie, réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathies (voir rubrique 4.4 en relation avec les signes et symptômes associés)

Peu fréquent : anomalies de l’ECG (p. Ex., Changements non spécifiques du segment ST), infarctus du myocarde

Très rare : péricardite, myocardite, bloc auriculo-ventriculaire et branche de faisceau

Troubles vasculaires

Fréquent : Hémorragies, phlébite locale, thrombophlébite

Peu fréquent : Choc

Très rare : Thromboembolie, flush

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent : nausée, vomissement, mucite / stomatite, diarrhée, douleur abdominale ou sensation de brûlure

Fréquent : saignement du tractus gastro-intestinal, mal de ventre

Peu fréquent : œsophagite, colite (y compris entérocolite sévère / entérocolite neutropénique avec perforation)

Très rare : érosions gastriques ou ulcérations

Troubles hépatobiliaires

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun : Alopécie

Fréquent : éruption cutanée, démangeaison, hypersensibilité de la peau irradiée («réaction de rappel de rayonnement»)

Peu fréquent : Hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire, cellulite (possiblement sévère), nécrose tissulaire

Très rare : Érythème acral

Inconnu : Réaction locale

Troubles rénaux et urinaires

Très commun : Couleur rouge à l’urine pendant 1-2 jours après le traitement

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun : Fièvre, maux de tête, frissons

Description des effets indésirables sélectionnés

Système hématopoïétique

La myélosuppression prononcée est l’effet indésirable le plus grave du traitement par l’idarubicine. Cependant, ceci est nécessaire pour l’éradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

L’insuffisance cardiaque congestive mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose du médicament (voir rubrique 4.4).

Gastro-intestinal

La stomatite et, dans les cas graves, l’ulcération de la muqueuse, la déshydratation provoquée par la diarrhée sévère et le vomissement, le risque de perforation du côlon, etc.

Site d’administration

Phlébite / thrombophlébite et mesures de prévention discutées dans la section 4.2 du RCP; les infiltrats paravéniques involontaires peuvent causer de la douleur, de la cellulite grave et une nécrose tissulaire.

Autres effets indésirables : hyperuricémie

La prévention des symptômes par l’hydratation, l’alcalinisation de l’urine et la prophylaxie par l’allopurinol peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Population pédiatrique

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, à l’exception d’une plus grande sensibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines chez les enfants (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

On peut s’attendre à ce que des doses très élevées d’idarubicine provoquent une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélosuppression sévère dans une à deux semaines. Une insuffisance cardiaque retardée a été observée avec les anthracyclines jusqu’à plusieurs mois après le surdosage.

Les patients traités par l’idarubicine par voie orale doivent être surveillés afin de détecter d’éventuelles hémorragies gastro-intestinales et de graves lésions des muqueuses.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antibiotiques cytotoxiques; Anthracyclines et substances apparentées

Code ATC: L01DB06

L’idarubicine est une anthracycline intercalant l’ADN qui interagit avec l’enzyme topoisomérase II et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques. La modification de la position 4 de la structure de l’anthracycline confère au composé une forte lipophilie, ce qui entraîne une augmentation du taux d’absorption cellulaire par rapport à la doxorubicine et à la daunorubicine. Il a été démontré que l’idarubicine possède une plus grande puissance vis-à-vis de la daunorubicine et qu’elle est un agent efficace contre la leucémie murine et les lymphomes par voie iv et orale. Des études in vitro sur des cellules humaines et murines résistantes à l’anthracycline ont montré un degré inférieur de résistance croisée pour l’idarubicine par rapport à la doxorubicine et la daunorubicine. Des études de cardiotoxicité chez les animaux ont indiqué que l’idarubicine a un meilleur index thérapeutique que la daunorubicine et la doxorubicine. Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré, in vitro et in vivo, une activité antitumorale dans des modèles expérimentaux. Chez le rat, l’idarubicinol administré aux mêmes doses que la molécule mère est nettement moins cardiotoxique que l’idarubicine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les adultes, après administration orale de 10 à 60 mg / m 2 d’ idarubicine, l’idarubicine a été rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales de 4 à 12,65 ng / ml atteintes en 1 à 4 heures après l’administration. La demi-vie terminale était de 12,7 ± 6,0 heures (moyenne ± ET). Après administration intraveineuse d’idarubicine chez l’adulte, la demi-vie terminale était de 13,9 ± 5,9 heures, similaire à celle observée après l’administration orale.

Après l’administration intraveineuse, l’idarubicine est largement métabolisée en un métabolite actif, l’idarubicinol, qui est lentement éliminé avec une demi-vie plasmatique comprise entre 41 et 69 heures. Le médicament est éliminé par l’excrétion biliaire et rénale, principalement sous la forme ou l’idarubicinol.

Des études sur les concentrations de médicaments cellulaires (cellules sanguines nucléées et de moelle osseuse) chez des patients leucémiques ont montré que les concentrations cellulaires maximales d’idarubicine sont atteintes quelques minutes après l’injection.

Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules de sang et de moelle osseuse nucléées sont plus de cent fois supérieures aux concentrations plasmatiques. Les taux de disparition de l’idarubicine dans le plasma et les cellules étaient presque comparables à une demi-vie terminale d’environ 15 heures. La demi-vie terminale de l’idarubicinol dans les cellules était d’environ 72 heures.

Population pédiatrique :

Les mesures pharmacocinétiques chez 7 patients pédiatriques recevant de l’idarubicine par voie intraveineuse à des doses allant de 15 à 40 mg / m 2/3 jours de traitement, ont montré une médiane de demi-vie d’idarubicine de 8,5 heures (intervalle: 3,6 – 26,4 heures). Le métabolite actif, l’idarubicinol, s’est accumulé au cours des 3 jours de traitement, présentant une demi-vie médiane de 43,7 heures (intervalle: 27,8 – 131 heures).

Dans une étude séparée, des mesures pharmacocinétiques chez 15 enfants recevant de l’idarubicine par voie orale à des doses allant de 30 à 50 mg / m 2 / pendant les 3 jours de traitement, la concentration plasmatique maximale d’idarubicine était de 10,6 ng / ml (2,7 – 16,7 ng / mL à la dose de 40 mg / m2). La demi-vie terminale médiane de l’idarubicine était de 9,2 heures (intervalle: 6,4 – 25,5 heures). Une accumulation significative d’idarubicinol a été observée au cours de la période de traitement de 3 jours. La demi-vie terminale observée de l’idarubicine après IV était comparable à celle qui suit l’administration orale chez les patients pédiatriques.

Puisque la C max de l’idarubicine est similaire chez les enfants et les adultes après administration orale, la cinétique d’absorption ne semble pas différer entre les adultes et les enfants.

Après les administrations orale et IV, les valeurs de demi-vie d’élimination de l’idarubicine chez les enfants et les adultes diffèrent:

Les valeurs de clairance corporelle totale de 30 à 107,9 L / h / m 2 pour l’idarubicine déclarées chez les adultes sont supérieures aux valeurs de 18 à 33 L / h / m 2 déclarées pour les populations pédiatriques. Bien que l’idarubicine ait un volume de distribution très important chez les adultes et les enfants, suggérant qu’une grande partie du médicament est liée aux tissus, la demi-vie d’élimination plus courte et la clairance corporelle inférieure ne s’expliquent pas entièrement par un plus petit volume de distribution. par rapport aux adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

La DL50 (valeurs médianes) de l’idarubicine intraveineuse était de 4,4 mg / kg chez la souris, de 2,9 mg / kg chez le rat et d’environ 1,0 mg / kg chez le chien. Les principales cibles après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique, en particulier les chiens, le tractus gastro-intestinal. Les effets toxiques chez les rats et les chiens après une administration intraveineuse répétée d’idarubicine ont été étudiés. La principale cible de l’idarubicine par voie intraveineuse chez les espèces ci-dessus était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie et les organes reproducteurs mâles et femelles.

En ce qui concerne le cœur, les études de toxicité subaiguë et cardiotoxique indiquent que l’idarubicine intraveineuse est une dose létale légère à modérément cardiotoxique, alors que la doxorubicine et la daunorubicine disparaissent même pour provoquer des modifications myocardiques à des doses non létales.

L’idarubicine était génotoxique dans la plupart des tests in vitro ou in vivo. L’idarubicine intraveineuse était toxique pour les organes reproducteurs et embryotoxique et tératogène chez les rats. Aucun effet n’a été détecté chez les deux mères et chez la progéniture de souris ayant reçu des doses allant jusqu’à 0,2 mg / kg / jour pendant les périodes périnatale et postnatale. On ne sait pas si le composé est excrété dans le lait maternel. L’idarubicine intraveineuse, comme les anthracyclines et d’autres médicaments cytotoxiques, était cancérogène chez les rats. Une étude de sécurité locale chez les chiens a montré que le médicament provoque une nécrose tissulaire due à l’extravasation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Glycérol,

Acide chlorhydrique, concentré,

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH),

De l’eau pour les injections.

6.2 Incompatibilités

Le contact prolongé avec une solution à pH alcalin doit être évité, car il peut entraîner une dégradation du médicament. Le chlorhydrate d’idarubicine ne doit pas être mélangé avec l’héparine car il peut former un précipité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture, utilisez immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle, scellé avec un capuchon en aluminium muni d’un bouchon «flip-off» en plastique orange.

1 flacon de 10 ml de solution injectable

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution d’Idarubicin Accord doit être administrée par voie intraveineuse uniquement par perfusion intraveineuse en perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9% pendant 5 à 10 minutes.

Cette méthode minimise les risques de thrombose et d’extravasation périvasculaire pouvant entraîner une cellulite et une nécrose sévères. La phlébosclérose peut résulter d’une injection dans de petites veines ou d’injections répétées dans la même veine.

Les recommandations de protection suivantes sont données, en raison de la nature toxique de cette substance:

– Le personnel doit être formé à la bonne méthode de manipulation

– Les femmes enceintes doivent être exclues de travailler avec cette drogue

– Le personnel manipulant le médicament doit porter des vêtements de protection: lunettes, combinaisons, gants jetables et masques

– Une zone de travail doit être aménagée avec une surface protégée avec du papier absorbant, plastifié d’un côté

– Tous les instruments utilisés pour l’administration ou le nettoyage, y compris les gants, doivent être jetés dans des récipients à haut risque pour être incinérés à haute température

Les déversements ou les fuites doivent être traités avec une solution diluée d’hypochlorite de sodium (1% de chlore), puis avec de l’eau.

Tous les produits de nettoyage doivent ensuite être éliminés comme décrit ci-dessus.

Le contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être traité immédiatement en lavant soigneusement avec de l’eau, du savon et de l’eau ou une solution de bicarbonate de sodium; des soins médicaux peuvent être nécessaires. Jetez toute solution non utilisée.

Tout médicament restant, ainsi que tous les matériaux utilisés pour sa reconstitution, sa dilution et son administration, doivent être détruits conformément à la procédure hospitalière applicable aux agents cytotoxiques et conformément à la législation en vigueur relative à l’élimination des déchets dangereux.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0525

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21/12/2016

10. Date de révision du texte

21/12/2016