Iclusig 30mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Iclusig 15 mg comprimés pelliculés

Iclusig 30 mg comprimés pelliculés

Iclusig 45 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Iclusig 15 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté.

Iclusig 45 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Iclusig 15 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, rond, d’environ 6 mm de diamètre, portant l’inscription «A5» gravée sur une face.

Iclusig 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, rond d’environ 8 mm de diamètre, portant l’inscription «C7» gravée sur une face.

Iclusig 45 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, rond d’environ 9 mm de diamètre, portant l’inscription «AP4» gravée sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Iclusig est indiqué chez les patients adultes

• la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, résistante au dasatinib ou au nilotinib; qui sont intolérants au dasatinib ou au nilotinib et pour lesquels un traitement ultérieur par l’imatinib n’est pas cliniquement approprié; ou qui ont la mutation T315I

• leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph +) résistante au dasatinib; qui sont intolérants au dasatinib et pour lesquels un traitement ultérieur par imatinib n’est pas cliniquement approprié; ou qui ont la mutation T315I.

Voir les sections 4.2 pour l’évaluation de l’état cardiovasculaire avant le début du traitement et 4.4 pour les situations où un autre traitement peut être envisagé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Le soutien hématologique tel que la transfusion de plaquettes et les facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés pendant le traitement si cela est cliniquement indiqué.

Avant de commencer le traitement par ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, y compris les antécédents et l’examen physique, et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être activement pris en charge. L’état cardiovasculaire devrait continuer à être surveillé et le traitement médical et de soutien pour les conditions qui contribuent au risque cardiovasculaire devrait être optimisé pendant le traitement par ponatinib.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit être poursuivi tant que le patient ne présente pas de signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients doivent être surveillés pour la réponse selon les directives cliniques standard.

L’arrêt du ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète ne s’est pas produite au bout de 3 mois (90 jours).

Le risque d’événements occlusifs artériels est susceptible d’être lié à la dose. La réduction de la dose d’Iclusig à 15 mg doit être envisagée chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une réponse cytogénétique majeure en tenant compte des facteurs suivants dans l’évaluation individuelle du patient: risque cardiovasculaire, effets secondaires du traitement par ponatinib, temps de réponse cytogénétique et Niveaux de transcription BCR-ABL (voir rubriques 4.4 et 5.1). Si une réduction de dose est entreprise, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.

Gestion des toxicités

Des modifications de la dose ou l’interruption du traitement doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités hématologiques et non hématologiques. En cas d’effets indésirables graves, le traitement doit être interrompu.

Chez les patients dont les effets indésirables sont résolus ou atténués, Iclusig peut être remis en marche et l’augmentation de la dose à la dose quotidienne utilisée avant la réaction indésirable peut être envisagée, si cela est cliniquement approprié.

Pour une dose de 30 mg ou 15 mg une fois par jour, des comprimés pelliculés de 15 mg et 30 mg sont disponibles.

Myélosuppression

Les modifications de dose pour la neutropénie (ANC * <1,0 x 10 9 / L) et la thrombocytopénie (plaquettes <50 x 10 9 / L) qui ne sont pas liées à la leucémie sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 Modifications de dose pour la myélosuppression

ANC * <1,0 x 10 9 / L

ou

plaquette <50 x 10 9 / L

Première occurrence:

• Iclusig doit être arrêté et repris à la même dose après récupération à un ANC ≥ 1,5 x 10 9 / L et plaquette ≥ 75 x 10 9 / L

Récidive à 45 mg:

• Iclusig doit être arrêté et repris à 30 mg après le rétablissement à un ANC ≥ 1,5 x 10 9 / L et plaquette ≥ 75 x 10 9 / L

Récidive à 30 mg:

• L’Iclusig doit être interrompu et repris à 15 mg après le rétablissement à un ANC ≥ 1,5 x 10 9 / L et plaquette ≥ 75 x 10 9 / L

* ANC = nombre absolu de neutrophiles

Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse

Chez un patient suspecté de développer un événement occlusif artériel ou une thromboembolie veineuse, Iclusig doit être immédiatement interrompu. Un examen du rapport bénéfice-risque devrait guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.4 et 4.8) après la résolution de l’événement.

L’hypertension peut contribuer au risque d’événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée médicalement.

Pancréatite

Les modifications recommandées pour les effets indésirables pancréatiques sont résumées dans le tableau 2.

La table 2 les Modifications de dose pour la pancréatite et l’élévation de la lipase / amylase

Pancréatite de grade 2 et / ou élévation asymptomatique de la lipase / amylase

Iclusig devrait être continué à la même dose

Élévation asymptomatique de grade 3 ou 4 de la lipase / amylase (> 2,0 x IULN *) seulement

Occurrence à 45 mg:

• Iclusig devrait être retenu et repris à 30 mg après le rétablissement à ≤ Grade 1 (<1,5 x IULN)

Occurrence à 30 mg:

• Iclusig devrait être retenu et repris à 15 mg après récupération à ≤ Grade 1 (<1,5 x IULN)

Occurrence à 15 mg:

• L’interruption d’Iclusig devrait être considérée

Pancréatite de grade 3

Occurrence à 45 mg:

• Iclusig devrait être retenu et repris à 30 mg après récupération jusqu’à <Grade 2

Occurrence à 30 mg:

• Iclusig devrait être retenu et repris à 15 mg après récupération jusqu’à <Grade 2

Occurrence à 15 mg:

• L’interruption d’Iclusig devrait être considérée

Pancréatite de grade 4

Iclusig devrait être arrêté

* IULN = limite supérieure de l’établissement de la normale

Toxicité hépatique

L’interruption de la dose ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires comme décrit dans le Tableau 3.

Tableau 3 Modifications de dose recommandées pour la toxicité hépatique

Élévation de la transaminase hépatique> 3 × LSN *

Grade persistant 2 (plus de 7 jours)

3e année ou plus

Occurrence à 45 mg:

• Iclusig devrait être interrompu et la fonction hépatique devrait être surveillée

• Iclusig doit être repris à 30 mg après la récupération jusqu’à ≤ Grade 1 (<3 × LSN), ou le rétablissement au grade de pré-traitement

Occurrence à 30 mg:

• Iclusig doit être interrompu et repris à 15 mg après récupération jusqu’à ≤ Grade 1, ou récupération au grade de pré-traitement

Occurrence à 15 mg:

• Iclusig devrait être arrêté

Élévation de l’AST ou de l’ALT ≥ 3 × LSN concomitante à une élévation de la bilirubine> 2 × LSN et de la phosphatase alcaline <2 × LSN

Iclusig devrait être arrêté

* ULN = limite supérieure de la normale pour le laboratoire

Patients âgés

Sur les 449 patients inclus dans l’étude clinique d’Iclusig, 155 (35%) avaient ≥ 65 ans. Comparativement aux patients de moins de 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles de présenter des effets indésirables.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent recevoir la dose initiale recommandée. La prudence est recommandée lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

L’excrétion rénale n’est pas une voie majeure d’élimination du ponatinib. Iclusig n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine est estimée à ≥ 50 mL / min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans ajustement de la posologie. La prudence est recommandée lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 50 ml / min ou une insuffisance rénale terminale.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Iclusig est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers. Les patients ne doivent pas écraser ou dissoudre les comprimés. Iclusig peut être pris avec ou sans nourriture.

Les patients doivent être avisés de ne pas avaler le bidon déshydratant contenu dans la bouteille.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions indésirables importantes

Myélosuppression

Iclusig est associé à une thrombocytopénie sévère (Critères de Terminologie Communs de l’Institut National du Cancer pour les événements indésirables de grade 3 ou 4), une neutropénie et une anémie. La plupart des patients ayant une numération plaquettaire de grade 3 ou 4 ont diminué, anémie ou neutropénie, l’ont développé au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus importante chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-AP) ou de LMC en phase blastique (LMC-BP) / LAL Ph + que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-LPC). Une numération globulaire complète doit être effectuée toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis mensuellement ou selon les indications cliniques. La myélosuppression était généralement réversible et généralement gérée en bloquant temporairement l’Iclusig ou en réduisant la dose (voir rubrique 4.2).

Occlusion artérielle

Occlusions artérielles, y compris infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une déficience visuelle permanente ou à une perte de vision, sténose de gros vaisseaux artériels cérébraux, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (aggravée, labile ou hypertension résistante), et la nécessité de procédures de revascularisation urgentes ont eu lieu chez les patients traités par Iclusig. Les patients avec et sans facteurs de risque cardiovasculaires, y compris les patients âgés de 50 ans ou moins, ont connu ces événements. Les événements indésirables liés à l’occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l’âge et chez les patients ayant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.

Le risque d’événements occlusifs artériels est susceptible d’être lié à la dose (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Dans l’essai de phase 2 (avec un suivi d’au moins 48 mois), des effets indésirables occlusifs artériels ont été observés chez 23% des patients (fréquences d’apparition du traitement). Certains patients ont vécu plus d’un type d’événement. Des effets indésirables vasculaires artériels cardiovasculaires, vasculaires cérébraux et occlusifs vasculaires périphériques (fréquences d’apparition du traitement) sont survenus respectivement chez 13%, 9% et 9% des patients traités par Iclusig.

Dans l’étude de phase 2, des effets indésirables artériels occlusifs graves sont survenus chez 19% des patients (fréquences d’apparition du traitement). Des effets indésirables cardiovasculaires artériels, vasculaires cérébraux et occlusifs vasculaires périphériques (fréquences apparues en cours de traitement) ont été observés respectivement chez 9%, 7% et 7% des patients traités par Iclusig (voir rubrique 4.8).

Le délai médian d’apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était respectivement de 329, 537 et 481 jours.

Iclusig ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, de revascularisation ou d’accident vasculaire cérébral, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, d’autres options de traitement doivent également être envisagées avant de commencer le traitement par le ponatinib.

Avant de commencer le traitement par ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, y compris les antécédents et l’examen physique, et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être activement pris en charge. L’état cardiovasculaire devrait continuer à être surveillé et le traitement médical et de soutien pour les conditions qui contribuent au risque cardiovasculaire devrait être optimisé pendant le traitement par ponatinib.

La surveillance des signes d’occlusion artérielle doit être effectuée et si une baisse de la vision ou une vision floue se produit, un examen ophtalmique (y compris la fundoscopie) doit être effectué. Iclusig doit être interrompu immédiatement en cas d’occlusion artérielle. Une prise en compte des risques devrait guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Thromboembolie veineuse

Dans l’étude de phase 2 (avec un suivi d’au moins 48 mois), des effets indésirables thromboemboliques veineux ont été observés chez 6% des patients (fréquences d’apparition du traitement). Des effets indésirables thromboemboliques veineux graves sont survenus chez 5% des patients (fréquences d’apparition du traitement) (voir rubrique 4.8).

La surveillance des signes de thromboembolie doit être effectuée. Iclusig devrait être interrompu immédiatement en cas de thromboembolie. Une prise en compte des risques devrait guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Des occlusions veineuses rétiniennes associées dans certains cas à une déficience visuelle permanente ou à une perte de vision sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Si une vision diminuée ou une vision floue se produit, un examen ophtalmique (y compris une radioscopie) doit être effectué.

Hypertension

L’hypertension peut contribuer au risque d’événements thrombotiques artériels, y compris la sténose de l’artère rénale. Pendant le traitement par Iclusig, la pression artérielle doit être surveillée et prise en charge à chaque visite à la clinique et l’hypertension doit être traitée normalement. Le traitement par Iclusig doit être interrompu temporairement si l’hypertension n’est pas contrôlée médicalement (voir rubrique 4.2).

En cas d’aggravation significative de l’hypertension labile ou résistante au traitement, le traitement doit être interrompu et une évaluation de la sténose de l’artère rénale doit être envisagée.

Une hypertension apparaissant au cours du traitement (y compris une crise hypertensive) est survenue chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente pour l’hypertension associée à une confusion, un mal de tête, une douleur thoracique ou un essoufflement.

Insuffisance cardiaque congestive

Une insuffisance cardiaque fatale et grave ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche sont survenus chez des patients traités par Iclusig, y compris des événements liés à des événements occlusifs vasculaires antérieurs. Les patients doivent être surveillés pour des signes ou des symptômes compatibles avec l’arrêt du coeur et ils devraient être traités comme cliniquement indiqué, y compris l’interruption d’Iclusig. L’arrêt du traitement par ponatinib doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pancréatite et lipase sérique

Iclusig est associé à une pancréatite. La fréquence de la pancréatite est plus élevée dans les 2 premiers mois d’utilisation. Vérifiez la lipase sérique toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Une interruption ou une réduction de la dose peut être nécessaire. Si l’élévation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, Iclusig doit être arrêté et les patients doivent être évalués pour rechercher une pancréatite (voir rubrique 4.2). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d’abus d’alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère doivent être pris en charge de façon appropriée afin de réduire le risque de pancréatite.

Hépatotoxicité

Iclusig peut entraîner une élévation des taux d’ALT, d’AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients qui ont eu un événement d’hépatotoxicité ont eu leur premier événement au cours de la première année de traitement. Une insuffisance hépatique (y compris une issue fatale) a été observée. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et surveillés périodiquement, selon les indications cliniques.

Hémorragie

Des hémorragies sévères, y compris des décès, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. L’incidence des événements hémorragiques graves était plus élevée chez les patients atteints de LMC-AP, de LMC-BP et de LAL Ph +. L’hémorragie gastro-intestinale et l’hématome sous-dural étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La plupart des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 3/4. Iclusig devrait être interrompu et les patients évalués pour une hémorragie grave ou sévère.

Réactivation de l’hépatite B

La réactivation de l’hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus s’est produite après que ces patients ont reçu des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale.

Les patients doivent être testés pour l’infection par le VHB avant d’initier un traitement par Iclusig. Les spécialistes de l’hépatite B et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients sérologiques positifs pour l’hépatite B (y compris ceux atteints d’une maladie active) et chez les patients positifs au VHB pendant le traitement. Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par Iclusig doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions médicamenteuses

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation concomitante d’Iclusig et d’inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A et d’inducteurs modérés et puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ponatinib et d’agents anticoagulants doit être envisagée avec prudence chez les patients susceptibles de présenter un risque d’hémorragie (voir «Myélosuppression» et «Hémorragie»). Des études formelles du ponatinib avec des médicaments anticoagulants n’ont pas été menées.

Allongement du QT

Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT d’Iclusig a été évalué chez 39 patients atteints de leucémie et aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé (voir rubrique 5.1). Cependant, une étude approfondie de QT n’a pas été effectuée; par conséquent, un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT ne peut être exclu.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent recevoir la dose initiale recommandée. La prudence est recommandée lors de l’administration d’Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 50 ml / min ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2).

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Substances pouvant augmenter les concentrations sériques de ponatinib

Inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4.

L’administration concomitante d’une dose orale unique de 15 mg d’Iclusig en présence de kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A, a entraîné une légère augmentation de l’exposition systémique au ponatinib, les valeurs de ponatinib AUC 0-∞ et C max respectivement de 47% et de 47% supérieurs à ceux observés lorsque le ponatinib était administré seul.

Des précautions doivent être prises et une réduction de la dose initiale d’Iclusig à 30 mg doit être envisagée en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A tels que clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine, voriconazole, et le jus de pamplemousse.

Substances pouvant diminuer les concentrations sériques de ponatinib

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante d’une dose unique de 45 mg d’Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A, à 19 volontaires sains, a diminué l’AUC 0-∞ et la C max du ponatinib de 62% et 42%, respectivement, comparativement à l’administration de ponatinib seul.

L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis avec le ponatinib doit être évitée et des alternatives à l’inducteur du CYP3A4 doivent être recherchées, sauf si le bénéfice dépasse le risque de sous-exposition au ponatinib .

Substances dont les concentrations sériques peuvent être modifiées par le ponatinib

Transporter des substrats

In vitro , le ponatinib est un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP. Par conséquent, le ponatinib pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des substrats co-administrés de la P-gp (p. Ex. Digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou BCRP (p. Ex. Méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et augmenter leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. réactions Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer traitées par Iclusig doivent être avisées de ne pas tomber enceintes et les hommes traités par Iclusig doivent être avisés de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib affecte l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode alternative ou supplémentaire de contraception doit être utilisée.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation d’Iclusig chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Iclusig devrait être utilisé pendant la grossesse seulement quand clairement nécessaire. S’il est utilisé pendant la grossesse, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l’excrétion potentielle dans le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Iclusig.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet du ponatinib sur la fertilité n’est disponible. Chez les rats, le traitement par le ponatinib a montré des effets sur la fertilité des femelles et la fertilité des mâles n’a pas été affectée (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats pour la fertilité humaine est inconnue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Iclusig a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Des réactions défavorables telles que la léthargie, le vertige, et la vision floue ont été associées à Iclusig. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette section ont été identifiés dans un essai multicentrique international, ouvert, à un seul bras chez 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph + résistants ou intolérants à un traitement antérieur par ITK, y compris ceux porteurs d’une mutation BCR-ABL T315I. Tous les patients ont reçu 45 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ajustements posologiques de 30 mg une fois par jour ou de 15 mg une fois par jour ont été autorisés pour la gestion de la toxicité du traitement. De plus, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients qui prenaient encore une dose quotidienne de 45 mg de subir une réduction de dose, même en l’absence d’événements indésirables, en réponse à la persistance d’événements occlusifs vasculaires dans le essai clinique. Au moment du signalement, tous les patients en cours avaient un suivi minimal de 48 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez les patients atteints de LMC-AP et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-BP / LAL Ph +. L’intensité de la dose médiane était de 29 mg / jour chez les patients atteints de LMC-PC ou de 64% de la dose attendue de 45 mg; l’intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états pathologiques avancés (34 mg / jour chez les patients atteints de LMC-AP et 44 mg / jour chez les patients atteints de LMC BP / LAL + Ph).

Les effets indésirables graves les plus fréquents> 2% (fréquences émergentes) étaient la pneumonie (7,1%), la pancréatite (5,8%), la pyrexie (4,5%), les douleurs abdominales (4,5%), l’infarctus du myocarde (4,0%), la fibrillation auriculaire (4,0%), maladie occlusive artérielle périphérique (3,8%), anémie (3,6%), angine de poitrine (3,3%), diminution du nombre de plaquettes (3,1%), neutropénie fébrile (2,9%), hypertension (2,7%), insuffisance cardiaque l’accident vasculaire cérébral (2,4%), l’accident vasculaire cérébral (2,4%), la coronaropathie (2,4%), le sepsis (2,2%) et la lipase ont augmenté (2,0%).

Des effets indésirables vasculaires artériels cardiovasculaires, vasculaires cérébraux et occlusifs vasculaires périphériques (fréquences émergentes) ont été observés chez respectivement 9%, 7% et 7% des patients traités par Iclusig. Des réactions occlusives veineuses graves (fréquences d’apparition du traitement) sont survenues chez 5% des patients.

Des effets indésirables vasculaires artériels cardiovasculaires, vasculaires cérébraux et occlusifs vasculaires périphériques (fréquences d’apparition du traitement) sont survenus respectivement chez 13%, 9% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs globaux sont survenus chez 23% des patients traités par Iclusig de l’essai de phase 2, avec des effets indésirables graves survenant chez 19% des patients. Certains patients ont vécu plus d’un type d’événement.

Des réactions thromboemboliques veineuses (fréquences émergentes du traitement) sont survenues chez 6% des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph + ou de LMC-BP que chez ceux qui présentent une LMC-AP ou une LMC-LPC. Aucun événement occlusif veineux n’a été fatal.

Les taux d’effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement ont été de 17% dans la LMC-PC, de 11% dans la LMC-AP, de 15% dans la LMC-BP et de 9% dans la LAL Ph +.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph + sont présentés au Tableau 4. Les catégories de fréquence sont très fréquentes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10) et peu communes (≥ 1/1000 à <1 / 100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et non connues (ne peuvent être estimées à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph + – fréquence signalée par l’incidence des événements émergents du traitement

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très commun

infection des voies respiratoires supérieures

Commun

pneumonie, septicémie, folliculite, cellulite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

anémie, diminution du nombre de plaquettes, diminution du nombre de neutrophiles

Commun

pancytopénie, neutropénie fébrile, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de lymphocytes

Troubles endocriniens

Commun

hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

diminution de l’appétit

Commun

déshydratation, rétention d’eau, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, diminution du poids, hyponatrémie

Rare

syndrome de lyse tumorale

Troubles psychiatriques

Très commun

insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

mal de tête, vertiges

Commun

accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, crise ischémique transitoire

Rare

sténose de l’artère cérébrale, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne

Troubles oculaires

Commun

vision trouble, œil sec, œdème périorbitaire, œdème des paupières, conjonctivite

Rare

thrombose veineuse rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, déficience visuelle

Troubles cardiaques

Commun

insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne, angine de poitrine, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, diminution de la fraction d’éjection, syndrome coronarien aigu, flutter auriculaire

Rare

ischémie myocardique, malaise cardiaque, cardiomyopathie ischémique, coronarographie artério-spasmodique, dysfonction ventriculaire gauche,

Troubles vasculaires

Très commun

hypertension

Commun

maladie occlusive artérielle périphérique, ischémie périphérique, sténose de l’artère périphérique, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices

Rare

mauvaise circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

dyspnée, toux

Commun

embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, augmentation de la lipase

Commun

pancréatite, élévation de l’amylase sanguine, reflux gastro-oesophagien, stomatite, dyspepsie, distension abdominale, gêne abdominale, bouche sèche, hémorragie gastrique

Troubles hépatobiliaires

Très commun

augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Commun

augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation de la gamma-glutamyltransférase

Rare

hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

éruption cutanée, peau sèche

Commun

éruption cutanée prurigineuse, éruption exfoliative, érythème, alopécie, prurit, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, douleurs cutanées, dermatite exfoliative, hyperkératose, hyperpigmentation cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

douleurs osseuses, arthralgies, myalgies, douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, spasmes musculaires

Commun

douleurs musculo-squelettiques, douleurs au cou, douleurs thoraciques musculo-squelettiques

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

dysfonction érectile

Troubles généraux et conditions administratives du site

Très commun

fatigue, asthénie, œdème périphérique, pyrexie, douleur

Commun

frissons, syndrome grippal, douleur thoracique non cardiaque, masse, œdème du visage

Description des effets indésirables sélectionnés

Occlusion vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une occlusion vasculaire grave est survenue chez des patients traités par Iclusig, y compris des événements vasculaires cardiovasculaires, cérébrovasculaires et périphériques, et des événements thrombotiques veineux. Les patients avec et sans facteurs de risque cardiovasculaires, y compris les patients âgés de 50 ans ou moins, ont connu ces événements. Les effets indésirables occlusifs artériels étaient plus fréquents avec l’âge et chez les patients ayant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.

Myélosuppression

La myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, des neutropénies et de l’anémie de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-AP et de LMC-BP / LMC Ph + que chez les patients atteints de LMC-LPC (voir le Tableau 5). Une myélosuppression a été rapportée chez des patients ayant des valeurs normales de laboratoire initiales, ainsi que chez des patients présentant des anomalies de laboratoire préexistantes.

L’arrêt dû à la myélosuppression était peu fréquent (thrombocytopénie 4%, neutropénie et anémie <1% chacune).

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été signalée en association avec les ITK BCR-ABL. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante entraînant une transplantation hépatique ou une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Réactions Défavorables Cutides Sévères (SCARs)

Des réactions cutanées sévères (telles que le syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement les réactions cutanées suspectées, en particulier si elles sont associées à des cloques, à un desquamation, à une atteinte des muqueuses ou à des symptômes systémiques.

Tableau 5 Incidence des anomalies de laboratoire de grade 3/4 * cliniquement pertinentes chez ≥ 2% des patients de tout groupe de maladie de l’essai de phase 2 (N = 449): suivi minimal de 48 mois pour tous les patients en cours

Test de laboratoire

Tous les patients

(N = 449)

(%)

CP-CML

(N = 270)

(%)

AP-CML

(N = 85)

(%)

BP-CML / Ph + ALL

(N = 94)

(%)

Hématologie

Thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes)

40

35

49

46

Neutropénie (ANC diminué)

34

23

52

52

Leucopénie (diminution du nombre de globules blancs)

25

12

37

53

Anémie (Hgb diminué)

20

8

31

46

Lymphopénie

17

dix

25

28

Biochimie

Lipase augmentée

13

13

13

14

Phosphore diminué

dix

9

13

9

Glucose augmenté

7

7

12

1

ALT a augmenté

6

4

8

7

Sodium diminué

5

5

6

2

AST augmenté

4

3

6

3

Amylase augmentée

3

3

4

3

Potassium diminué

2

<1

6

2

Potassium augmenté

2

2

1

3

La phosphatase alcaline a augmenté

2

2

4

2

Bilirubine

1

<1

2

1

Calcium diminué

1

<1

2

1

ALT = alanine aminotransférase, ANC = nombre absolu de neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hgb = hémoglobine, WBC = nombre de globules blancs.

* Rapporté en utilisant les Critères de terminologie communs de l’Institut national du cancer pour les événements indésirables version 4.0.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Royaume-Uni:

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande:

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Des cas isolés de surdosage involontaire avec Iclusig ont été rapportés lors d’essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée à 540 mg chez deux patients n’ont entraîné aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont entraîné une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les événements ont été résolus et Iclusig a été repris à 45 mg, une fois par jour. En cas de surdosage d’Iclusig, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE24

Le ponatinib est un inhibiteur puissant du BCR-ABL pan avec des éléments structuraux, y compris une triple liaison carbone-carbone, qui permet une liaison de haute affinité aux formes BCR-ABL natives et mutantes de la kinase ABL. Le ponatinib inhibe l’activité de la tyrosine kinase de l’ABL et du mutant ABL T315I avec des valeurs IC50 de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Dans les dosages cellulaires, le ponatinib a été capable de surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine BCR-ABL kinase. Dans des études de mutagenèse préclinique, 40 nM ont été déterminés comme la concentration de ponatinib suffisante pour inhiber la viabilité des cellules exprimant tous les mutants BCR-ABL testés par> 50% (y compris T315I) et supprimer l’émergence de clones mutants. Dans un test de mutagenèse accélérée à base de cellules, aucune mutation de BCR-ABL n’a été détectée qui pourrait conférer une résistance à 40 nM de ponatinib.

Le ponatinib a provoqué un rétrécissement de la tumeur et une survie prolongée chez des souris porteuses de tumeurs exprimant le mutant BCR-ABL natif ou T315I.

À des doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques minimales de ponatinib à l’état d’équilibre dépassent généralement 21 ng / mL (40 nM). À des doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94%) ont démontré une réduction ≥ 50% de la phosphorylation de type CRKL (CRKL), un biomarqueur de l’inhibition de BCR-ABL dans les cellules mononucléées du sang périphérique.

Le ponatinib inhibe l’activité d’autres kinases cliniquement pertinentes avec des valeurs IC 50 inférieures à 20 nM et a démontré une activité cellulaire contre RET, FLT3 et KIT et des membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph + qui étaient résistants ou intolérants à un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans un essai multicentrique ouvert, monocentrique et international. Tous les patients ont reçu 45 mg d’Iclusig une fois par jour, avec possibilité de désescalade des doses et d’interruptions de dose, suivie d’une reprise de la dose et d’une ré-escalade. Les patients ont été assignés à l’une des six cohortes selon la phase de la maladie (CP-LMC, AP-LMC ou LMC-LMC / LAL + Ph), la résistance ou l’intolérance au dasatinib ou au nilotinib et la présence de la mutation T315I . Le procès est en cours.

La résistance à la LMC-PC a été définie comme une incapacité à obtenir une réponse hématologique complète (3 mois), une réponse cytogénétique mineure (6 mois) ou une réponse cytogénétique majeure (12 mois) sous dasatinib ou nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC qui présentaient une perte de réponse ou un développement d’une mutation du domaine kinase en l’absence de réponse cytogénétique complète ou de progression vers l’AP-LMC ou la LMC-BP à tout moment sous dasatinib ou nilotinib étaient également considérés comme résistants. La résistance à l’AP-LMC et à la LAMP BP-CML / Ph + a été définie comme une incapacité à obtenir une réponse hématologique majeure (AP-LMC de 3 mois, BP-LMC / Ph + ALL de 1 mois), une perte de réponse hématologique majeure (au temps), ou le développement de la mutation du domaine kinase en l’absence de réponse hématologique majeure sous dasatinib ou nilotinib.

L’intolérance a été définie comme l’arrêt du dasatinib ou du nilotinib en raison d’une prise en charge optimale en l’absence de réponse cytogénétique complète chez les patients atteints de LMC ou de réponse hématologique majeure chez les patients atteints de LMC, de LMC ou de LAL.

Le principal paramètre d’efficacité de la PC-LMC était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), qui comprenait des réponses cytogénétiques complètes et partielles (CCyR et PCyR). Les critères secondaires d’efficacité de la PC-LMC étaient la réponse hématologique complète (RHC) et la réponse moléculaire majeure (RMM).

Le principal paramètre d’efficacité de l’AP-LMC et de la BP-LMC / LAL Ph + était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie soit comme une réponse hématologique complète (CHR), soit comme une absence de leucémie (NEL). Les paramètres secondaires d’efficacité de l’AP-LMC et de la LMC BP-LMC / Ph + étaient la MCyR et la RMM.

Pour tous les patients, les critères secondaires d’efficacité supplémentaires incluaient: RCyM confirmée, délai de réponse, durée de la réponse, survie sans progression et survie globale. Également, des analyses post-hoc pour évaluer la relation entre les résultats de la réponse cytogénétique à court terme (RMC) et moléculaire (ROR) avec les résultats à long terme de la SSP et de l’OS, le maintien de la réponse (MCyR et MMR) OS par artériel Occlusive événement statut ont été menées.

L’étude a inclus 449 patients dont 444 éligibles pour l’analyse: 267 patients atteints de PC-LMC (cohorte R / I: n = 203, cohorte T315I: n = 64), 83 patients AP-LMC (cohorte R / I: n = 65 , Cohorte T315I: n = 18), 62 BP-CML (cohorte R / I: n = 38, cohorte T315I: n = 24) et 32 patients atteints de LAL Ph + (cohorte R / I: n = 10, cohorte T315I: n = 22). Un RCyM antérieur ou supérieur (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n’a été atteint que chez 26% des patients atteints de LMC-LPC et un MaHR antérieur ou supérieur (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n’a été atteint que chez 21% des patients. , et 24% des patients atteints de LMC-AP et de LMC-LMC / LAL +, respectivement. Les caractéristiques démographiques de base sont décrites dans le tableau 6 ci-dessous.

Tableau 6 Données démographiques et caractéristiques de la maladie

Caractéristiques du patient à l’entrée

Population totale de sécurité

N = 449

Âge

Médiane, années (plage)

59 (18 – 94)

Sexe, n (%)

Mâle

238 (53%)

Course, n (%)

asiatique

59 (13%)

Noir / Afro-américain

25 (6%)

blanc

352 (78%)

Autre

13 (3%)

Statut de performance ECOG, n (%)

ECOG = 0 ou 1

414 (92%)

Histoire de la maladie

Temps médian entre le diagnostic et la première dose, années (intervalle)

6,09 (0,33 – 28,47)

Résistant à la thérapie TKI préalable a *, n (%)

374 (88%)

Traitement antérieur par ITK – nombre de régimes, n (%)

1

32 (7%)

2

155 (35%)

≥ 3

262 (58%)

Mutation BCR-ABL détectée à l’entrée, n (%) b

Aucun

198 (44%)

1

192 (43%)

≥ 2

54 (12%)

a * de 427 patients ayant déclaré un traitement antérieur par ITK avec le dasatinib ou le nilotinib

b Parmi les patients avec une ou plusieurs mutations du domaine BCR-ABL kinase détectées à l’entrée, 37 mutations uniques ont été détectées.

Au total, 55% des patients avaient une ou plusieurs mutations du domaine BCR-ABL kinase à l’inclusion, les plus fréquentes étant: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) et E359V (4%). Chez 67% des patients atteints de PC-LMC de la cohorte R / I, aucune mutation n’a été détectée à l’entrée de l’étude.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 7, le tableau 8 et le tableau 9.

Tableau 7: Efficacité d’Iclusig chez des patients atteints de LMC en phase chronique résistante ou intolérante

Global

(N = 267)

Résistant ou intolérant

R / I

Cohorte

(N = 203)

T315I

Cohorte

(N = 64)

Réponse cytogénétique

Major (MCyR) a

%

(IC à 95%)

55%

(49-62)

51%

(44-58)

70%

(58-81)

Compléter (CCyR)

%

(IC à 95%)

46%

(40-52)

40%

(33-47)

66%

(53-77)

Réponse Moléculaire Majeure b

%

(IC à 95%)

39%

(33-46)

34%

(27-40)

58%

(45-70)

Le critère d’évaluation principal pour les cohortes CP-LMC était MCyR, qui combine à la fois des réponses cytogénétiques complètes (cellules Ph + non détectables) et partielles (1% à 35% de cellules Ph +).

b Mesuré dans le sang périphérique. Défini comme un rapport ≤ 0,1% des transcrits BCR-ABL à ABL sur International Scale (IS) (c.-à-d., ≤ 0,1% BCR-ABL IS , les patients doivent avoir le transcrit b2a2 / b3a2 (p210), dans le sang périphérique mesuré par réaction en chaîne par polymerase transcriptase inverse quantitative (qRT PCR).

Date limite de la base de données 03 août 2015

Les patients atteints de LMC-PC qui ont reçu moins d’ITK antérieurs ont obtenu des réponses cytogénétiques, hématologiques et moléculaires plus élevées. Parmi les patients atteints de PC-LMC traités précédemment avec un, deux, trois ou quatre ITK antérieurs, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) et 58% (7/12 )) ont atteint un MCyR sur Iclusig, respectivement.

Parmi les patients atteints de LMC-PC sans mutation détectée à l’inclusion, 49% (66/136) ont atteint un MCyR.

Pour chaque mutation BCR-ABL détectée chez plus d’un patient CP-LMC à l’inclusion, un MCyR a été obtenu après un traitement par Iclusig.

Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont atteint MCyR, le délai médian de RCyM était de 2,8 mois (1,6 à 11,3 mois) et chez les patients ayant un TMM, le délai médian de la RMM était de 5,5 mois (1,8 à 47,0 mois). Au moment de la mise à jour des rapports avec un suivi minimum pour tous les patients en cours de 48 mois, les durées médianes de MCyR et MMR n’avaient pas encore été atteintes. Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82% (IC 95%: [74% -88%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement: 32,2 mois) qui ont atteint un MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61% (IC à 95%: [51% – 79%]) des patients atteints de PC-LMC qui ont atteint un TMM devraient maintenir cette réponse à 36 mois.

Avec un suivi minimal de 48 mois, 3,4% (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont subi une transformation de leur maladie en AP-LMC ou en LMC-BP.

Les patients atteints de CP-ML qui ont obtenu une réponse RCyM ou RMM au cours de la première année de traitement ont statistiquement significativement amélioré leur progression sans progression (SSP) et leur survie globale (SG) comparativement aux patients qui n’ont pas atteint les étapes du traitement. Un MCyR au point de repère de 3 mois était fortement corrélé et statistiquement significatif avec la SSP et la SG (p <0,0001 et p = 0,0025, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de PFS et OS avec un MCyR au point de repère de 12 mois (p = 0,0008 et p = 0,0214, respectivement).

Tableau 8: Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistante ou intolérante

Phase accélérée CML

Blast Phase CML

Global

(N = 83)

Résistant ou intolérant

Global

(N = 62)

Résistant ou intolérant

R / I

Cohorte

(N = 65)

T315I

Cohorte

(N = 18)

R / I

Cohorte

(N = 38)

T315I

Cohorte

(N = 24)

Taux de réponse hématologique

Majeur a (MaHR)

%

(IC à 95%)

57%

(45-68)

57%

(44-69)

56%

(31-79)

31%

(20-44)

32%

(18-49)

29%

(13-51)

Complet b (CHR)

%

(IC à 95%)

51%

(39-62)

49%

(37-62)

56%

(31-79)

21%

(12-33)

24%

(11-40)

17%

(5-37)

Réponse cytogénétique majeure c

%

(IC à 95%)

39%

(28-50)

34%

(23-47)

56%

(31-79)

23%

(13-35)

18%

(8-34)

29%

(13-51)

Le critère d’évaluation principal pour les cohortes AP-CML et BP-CML / Ph + ALL était MaHR, qui combine des réponses hématologiques complètes et aucune évidence de leucémie.

b CHR: WBC ≤ ULN institutionnelle, ANC ≥ 1 000 / mm 3 , plaquettes ≥ 100 000 / mm 3 , pas de blastes ou promyélocytes dans le sang périphérique, blastes de moelle osseuse ≤ 5%, <5% myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, basophiles <5 % dans le sang périphérique, Aucune atteinte extramédullaire (y compris aucune hépatomégalie ou splénomégalie).

c MCyR combine à la fois des réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph + détectables) et partielles (1% à 35% de cellules Ph +).

Date limite de la base de données 03 août 2015

Tableau 9 Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints de LAL Ph + résistants ou intolérants

Global

(N = 32)

Résistant ou intolérant

R / I

Cohorte

(N = 10)

T315I

Cohorte

(N = 22)

Taux de réponse hématologique

Majeur a (MaHR)

%

(IC à 95%)

41%

(24-59)

50%

(19-81)

36%

(17-59)

Complet b (CHR)

%

(IC à 95%)

34%

(19-53)

40%

(12-74)

32%

(14-55)

Réponse cytogénétique majeure c

%

(IC à 95%)

47%

(29-65)

60%

(26-88)

41%

(21-64)

Le critère d’évaluation principal pour les cohortes AP-CML et BP-CML / Ph + ALL était MaHR, qui combine des réponses hématologiques complètes et aucune évidence de leucémie.

b CHR: WBC ≤ ULN institutionnelle, ANC ≥ 1 000 / mm 3 , plaquettes ≥ 100 000 / mm 3 , pas de blastes ou promyélocytes dans le sang périphérique, blastes de moelle osseuse ≤ 5%, <5% myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, basophiles <5 % dans le sang périphérique, Aucune atteinte extramédullaire (y compris aucune hépatomégalie ou splénomégalie).

c MCyR combine à la fois des réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph + détectables) et partielles (1% à 35% de cellules Ph +).

Date limite de la base de données 03 août 2015

Le temps médian de MaHR chez les patients atteints de LPA-AP, de LMC-BP et de LAL Ph + était de 0,7 mois (extrêmes: 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (extrêmes: 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (extrêmes: 0,4 à 5,5 mois), respectivement. Au moment de la mise à jour des rapports avec un suivi minimum pour tous les patients en cours de 48 mois, la durée médiane de MaHR pour AP-LMC (durée médiane de traitement: 19,4 mois) BP-LMC (durée médiane de traitement: 2,9 mois), et LLA Ph + (durée médiane de traitement: 2,7 mois) les patients ont été estimés à 12,9 mois (extrêmes: 1,2 à 52+ mois), 6,0 mois (extrêmes: 1,8 à 47,4+ mois) et 3,2 mois (extrêmes: 1,8 à 12,8+ mois), respectivement.

Pour tous les patients de l’étude de phase 2, la relation dose-intensité indique une augmentation significative des effets indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation de l’ALAT, augmentation de l’AST, augmentation de la lipase, myélosuppression, arthralgie) sur la gamme de dose de 15 à 45 mg une fois par jour.

L’analyse de la relation dose-intensité dans l’essai de phase 2 a conclu qu’après ajustement pour les covariables, l’intensité de la dose globale est significativement associée à un risque accru d’occlusion vasculaire, avec un rapport de cotes d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats des analyses de régression logistique des données provenant des patients de l’essai de phase 1 suggèrent une relation entre l’exposition systémique (ASC) et la survenue d’événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait donc réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires, cependant, l’analyse suggère qu’il pourrait y avoir un effet de «report» des doses plus élevées, de sorte qu’il faudra plusieurs mois avant qu’une réduction de la dose se manifeste. réduction. D’autres covariables qui montrent une association statistiquement significative avec l’apparition d’événements occlusifs vasculaires dans cette analyse sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.

Réduction de la dose chez les patients atteints de PC-LMC

Dans l’étude de phase 2, des réductions de dose ont été recommandées à la suite d’événements indésirables; de plus, en octobre 2013, de nouvelles recommandations pour une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l’absence d’effets indésirables ont été introduites dans cet essai dans le but de réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires.

Avec un suivi minimal de 48 mois et environ 2 ans après la recommandation de réduction de dose prospective, il y avait 110 patients atteints de LMC-PC en cours. La majorité de ces patients (82/110 patients, 75%) recevaient 15 mg à la dernière dose, tandis que 24/11 patients (22%) recevaient 30 mg, et 4/110 (4%) étaient recevoir 45 mg.

sécurité

Dans l’essai de phase 2, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM à la dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM après une réduction de la dose à 30 mg, principalement pour des effets indésirables.

Des événements occlusifs vasculaires sont survenus chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a atteint MCyR; moins d’événements sont survenus après la réduction de la dose.

Tableau 10 Premiers effets indésirables vasculaires occlusifs observés chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCyM à 45 mg ou à 30 mg (extraction de données le 7 avril 2014)

Dose la plus récente au début du premier événement occlusif vasculaire

45 mg

30 mg

15 mg

MCyR atteint à 45 mg

(N = 86)

19

6

0

MCyR atteint à 30 mg

(N = 45)

1

13

5

Le délai médian d’apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était respectivement de 329, 537 et 481 jours. Après ajustement pour l’exposition, l’incidence des premiers événements occlusifs artériels a été la plus élevée au cours des deux premières années de suivi et a diminué avec la diminution de l’intensité de la dose quotidienne (suite à la recommandation de réduction de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d’occlusion artérielle.

Efficacité

Les données préliminaires de l’étude de phase 2 sont disponibles sur le maintien de la réponse (MCyR et MMR) chez tous les patients atteints de PC-LMC qui ont subi une réduction de dose pour une raison quelconque. Le tableau 11 montre ces données pour les patients ayant atteint MCyR et MMR à 45 mg; des données similaires sont disponibles pour les patients qui ont atteint MCyR et MMR à 30 mg.

La majorité des patients qui ont subi une réduction de dose ont maintenu une réponse (RCyM et RRO) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une proportion de patients n’a subi aucune réduction de dose, basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque.

Tableau 11 Maintien de la réponse chez les patients atteints de PC-LMC qui ont obtenu une RCyM ou un RRO à une dose de 45 mg (extraction de données le 3 août 2015)

MCyR atteint à 45 mg

(N = 86)

MMR atteint à 45 mg

(N = 63)

Nombre de patients

Maintenu MCyR

Nombre de patients

Maintenu MMR

Aucune réduction de dose

19

13 (68%)

18

11 (61%)

Réduction de la dose à 30 mg seulement

14

13 (93%)

5

3 (60%)

≥ 3 mois de réduction à 30 mg

11

10 (91%)

3

2 (67%)

≥ 6 mois de réduction à 30 mg

dix

9 (90%)

3

2 (67%)

≥ 12 mois de réduction à 30 mg

8

7 (88%)

3

2 (67%)

≥ 18 mois de réduction à 30 mg

7

6 (86%)

2

2 (100%)

≥ 24 mois de réduction à 30 mg

1

1100%)

≥ 36 mois de réduction à 30 mg

1

1100%)

Toute réduction de dose à 15 mg

53

52 (98%)

40

36 (90%)

≥ 3 mois de réduction à 15 mg

50

50 (100%)

39

36 (92%)

≥ 6 mois de réduction à 15 mg

47

47 (100%)

37

35 (95%)

≥ 12 mois de réduction à 15 mg

42

42 (100%)

32

31 (97%)

≥ Réduction de 18 mois à 15 mg

35

35 (100%)

26

26 (100%)

≥ 24 mois de réduction à 15 mg

5

5 (100%)

3

3 (100%)

≥ 36 mois de réduction à 15 mg

2

2 (100%)

L’activité anti-leucémique d’Iclusig a également été évaluée dans le cadre d’une étude d’escalade de dose de phase 1 incluant 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph +; l’étude est en cours. Sur 43 patients atteints de LMC-PC, 31 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une MCyR avec une durée médiane de suivi de 42,5 mois (extrêmes: 1,7 à 59,1 mois). Au moment du signalement, 22 patients atteints de LMC-PC étaient en MCyR (la durée médiane de MCyR n’avait pas été atteinte).

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT d’Iclusig a été évalué chez 39 patients atteints de leucémie ayant reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d’Iclusig une fois par jour. ECG en série en triple ont été recueillies au départ et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif de l’intervalle QTc moyen (c.-à-d.> 20 ms) par rapport au départ n’a été détecté dans l’étude. De plus, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques ne montrent aucune relation exposition-effet, avec une variation moyenne estimée du QTcF de -6,4 ms (intervalle de confiance supérieur -0,9 ms) à C max pour le groupe 60 mg.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les enfants de moins d’un an en LMC et LAL Ph +. L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans en LMC et LAL Ph + (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Des concentrations maximales de ponatinib sont observées environ 4 heures après l’administration orale. Dans la gamme des doses cliniquement pertinentes évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a montré une augmentation proportionnelle à la dose de la Cmax et de l’ASC. La moyenne géométrique (CV%) C max et AUC (0-Les expositions obtenues pour le ponatinib 45 mg par jour à l’état d’équilibre étaient de 77 ng / mL (50%) et de 1296 ng • h / mL (48%), respectivement. Après un repas riche en graisses et en graisses, les expositions plasmatiques au ponatinib (C max et ASC) n’étaient pas différentes de celles observées à jeun. Iclusig peut être administré avec ou sans nourriture. L’administration concomitante d’Iclusig et d’un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique a entraîné une réduction mineure de la C max du ponatinib sans réduction de l’ASC 0-∞ .

Distribution

Le ponatinib est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques in vitro . Le rapport sang / plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n’est pas remplacé par l’administration concomitante d’ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine. À des doses quotidiennes de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est de 1101 L (94%), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l’espace extravasculaire. Des études in vitro ont suggéré que le ponatinib n’est pas un substrat ou est un substrat faible à la fois pour la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein BCRP. Le ponatinib n’est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d’anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1.

Biotransformation

Le ponatinib est métabolisé en acide carboxylique inactif par les estérases et / ou les amidases, et métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyl qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L’acide carboxylique et le métabolite N-déméthylé représentent respectivement 58% et 2% des taux circulants de ponatinib.

Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n’a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3, ou la pompe d’exportation de sel biliaire (BSEP) in vitro . Par conséquent, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques surviennent à la suite de l’inhibition des substrats médiée par le ponatinib chez ces transporteurs. Des études in vitro indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP3A ou du CYP2D6 induite par le ponatinib.

Une étude in vitro sur des hépatocytes humains a montré que des interactions médicamenteuses cliniques sont également improbables à la suite de l’induction par le ponatinib du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique et multiple de 45 mg d’Iclusig, la demi-vie d’élimination terminale du ponatinib était de 22 heures, et les conditions à l’état d’équilibre sont généralement atteintes en l’espace d’une semaine de traitement continu. Avec une administration uniquotidienne, les expositions plasmatiques au ponatinib sont accrues d’environ 1,5 fois entre la première dose et l’état d’équilibre. Bien que l’exposition plasmatique au ponatinib ait augmenté jusqu’à l’état d’équilibre avec une administration continue, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente au cours des deux premières semaines d’administration continue, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. Le ponatinib est principalement éliminé par les fèces. Après une dose orale unique de ponatinib marqué au [ 14 C], environ 87% de la dose radioactive est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l’urine. Le ponatinib inchangé représentait respectivement 24% et <1% de la dose administrée dans les fèces et l’urine, le reste de la dose comprenant des métabolites.

Insuffisance rénale

Iclusig n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Bien que l’excrétion rénale ne soit pas une voie majeure d’élimination du ponatinib, la possibilité d’une insuffisance rénale modérée ou sévère affectant l’élimination hépatique n’a pas été déterminée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave et à des volontaires en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. La ponatinib Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la p maxatinine C max et l’ASC 0-∞ étaient plus faibles et la demi-vie d’élimination plasmatique du ponatinib était plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. fonction hépatique.

Les données in vitro n’ont montré aucune différence dans la liaison aux protéines plasmatiques dans les échantillons de plasma de sujets sains et de sujets atteints d’insuffisance hépatique (légère, modérée et sévère). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure n’a été observée dans le traitement par le ponatinib PK chez les patients présentant des degrés variables d’insuffisance hépatique. Une réduction de la dose initiale d’Iclusig chez les patients insuffisants hépatiques n’est pas nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La prudence est recommandée lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Iclusig n’a pas été étudié à des doses supérieures à 30 mg chez des patients présentant une insuffisance hépatique (classes A, B et C de Childs-Pugh).

Facteurs intrinsèques affectant la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour évaluer les effets du sexe, de l’âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique de population intégrée réalisée pour le ponatinib suggère que l’âge peut être prédictif de la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL / F). Le sexe, la race et le poids corporel n’étaient pas prédictifs pour expliquer la variabilité inter-sous-produit ponatinib pharmacocinétique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Iclusig a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénicité.

Le ponatinib n’a pas montré de propriétés génotoxiques lorsqu’il a été évalué dans les systèmes standard in vitro et in vivo .

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’utilisation clinique, sont décrits ci-dessous.

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats et des macaques de Buffon. Les effets ont été montrés être réversibles après l’arrêt du traitement.

Des modifications hyper- / hypoplasiques des chondrocytes dans la physis ont été notées dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez les rats, des changements inflammatoires accompagnés d’une augmentation des neutrophiles, des monocytes, des éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiales et clitoridiennes à la suite d’une administration chronique.

Des changements cutanés sous forme de croûtes, d’hyperkératose ou d’érythème ont été observés dans des études de toxicité chez des macaques de Buffon. La peau squameuse sèche a été observée dans des études de toxicité chez les rats.

Dans une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de cellules neutrophiles et des modifications hyperplasiques de l’épithélium lenticulaire suggérant une légère réaction phototoxique ont été observés chez des animaux traités avec 5 et 10 mg / kg de ponatinib.

Chez les singes cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation macroscopique ou microscopique ont été notés chez des animaux traités avec 5 et 45 mg / kg dans l’étude de toxicité à dose unique et à 1, 2,5 et 5 mg / kg dans la dose répétée de 4 semaines. étude de toxicité. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue.

Chez les singes cynomolgus, l’atrophie folliculaire de la glande thyroïde, accompagnée d’une réduction des taux de T3 et d’une tendance à l’augmentation des taux de TSH, a été observée dans l’étude de toxicité à doses répétées de 4 semaines chez des singes cynomolgus.

Des observations microscopiques liées au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire augmentée) et des testicules (dégénérescence minime des cellules germinales) chez les animaux traités avec 5 mg / kg de ponatinib ont été observées dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus.

Le ponatinib à des doses de 3, 10 et 30 mg / kg a entraîné une augmentation de la production d’urine et des excrétions d’électrolytes et a entraîné une diminution de la vidange gastrique dans les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, la toxicité embryo-fœtale sous la forme d’une perte post-implantation, la réduction du poids corporel du fœtus et de multiples altérations des tissus mous et du squelette ont été observées à des doses toxiques pour la mère. Des altérations multiples du tissu mou fœtal et du squelette ont également été observées à des doses non toxiques maternelles.

Dans une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles ont été réduits à des doses correspondant aux expositions cliniques chez l’humain. Des signes de perte d’embryons avant et après l’implantation ont été signalés chez des rats femelles et le ponatinib peut donc nuire à la fertilité des femelles. Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine est inconnue.

Chez les rats juvéniles, une mortalité liée aux effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg / kg / jour et des réductions du gain de poids corporel ont été observées aux doses de 0,75, 1,5 et 3 mg / kg / jour pendant le pré-sevrage et le début précoce. phases de traitement post-sevrage. Le ponatinib n’a pas nui aux paramètres de développement importants dans l’étude de toxicité chez les juvéniles.

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rats mâles et femelles, l’administration orale de ponatinib à 0,05, 0,1 et 0,2 mg / kg / jour chez les mâles et à 0,2 et 0,4 mg / kg / jour chez les femelles n’a entraîné aucun effet tumorigène. La dose de 0,8 mg / kg / jour chez les femelles a entraîné une exposition plasmatique généralement inférieure ou équivalente à l’exposition humaine à la plage de dose de 15 mg à 45 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de cette découverte pour les humains n’est pas connue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Talc

Macrogol 4000

Alcool polyvinylique)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de la lumière.

La bouteille contient une cartouche scellée contenant un déshydratant à tamis moléculaire. Gardez le récipient dans la bouteille.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Iclusig 15 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en polyéthylène haute densité (HDPE) à fermeture à vis, contenant 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés, ainsi qu’une cartouche en plastique contenant un dessiccatif à tamis moléculaire.

Iclusig 30 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en polyéthylène haute densité (HDPE) à fermeture à vis, contenant 30 comprimés pelliculés, ainsi qu’une cartouche en plastique contenant un dessiccatif à tamis moléculaire.

Iclusig 45 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en polyéthylène haute densité (HDPE) à fermeture à vis, contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés, ainsi qu’une cartouche en plastique contenant un déshydratant à tamis moléculaire.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Disposition

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences UK Ltd.

Riverbridge House

Guildford Road

Leatherhead

Surrey KT22 9AD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Iclusig 15 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/839/001

EU / 1/13/839/002

EU / 1/13/839/005

Iclusig 30 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/839/006

Iclusig 45 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/839/003

EU / 1/13/839/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 1er juillet 2013

Date du dernier renouvellement: 8 février 2018

10. Date de révision du texte

8 février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.