Ibandronic acid actavis 50mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Ibandronic Acid Actavis 50mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’acide ibandronique (sous forme de monohydrate de sodium ibandronique).

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé contient 54 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, oblongs, biconvexes, de 9 mm de longueur et portant l’inscription «I9BE» d’un côté et «50» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’acide ibandronique est indiqué chez les adultes pour la prévention des événements squelettiques (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une intervention chirurgicale) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par l’acide ibandronique ne doit être initié que par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie

La dose recommandée est un comprimé pelliculé de 50 mg par jour.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr ≥ 50 et <80 mL / min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et <50 mL / min), un ajustement posologique d’un comprimé pelliculé de 50 mg tous les deux jours est recommandé (voir rubrique 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min), la dose recommandée est de un comprimé pelliculé de 50 mg une fois par semaine. Voir les instructions de dosage, ci-dessus.

Population âgée (> 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible (voir les sections 5.1 et 5.2)

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés d’acide ibandronique doivent être pris après une nuit de jeûne (au moins 6 heures) et avant le premier repas ou boisson de la journée. Les médicaments et les suppléments (y compris le calcium) doivent également être évités avant de prendre des comprimés d’acide ibandronique. Le jeûne doit être poursuivi pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé. L’eau pure peut être prise à tout moment au cours du traitement par l’acide ibandronique (voir rubrique 4.5). Il convient de ne pas utiliser d’eau à forte concentration de calcium.Si des niveaux potentiellement élevés de calcium sont présents dans l’eau du robinet , il est conseillé d’utiliser de l’eau en bouteille avec une faible teneur en minéraux.

– Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau claire (180 à 240 ml) pendant que le patient est debout ou assis en position verticale.

– Les patients ne doivent pas s’allonger pendant 60 minutes après la prise d’acide ibandronique.

– Les patients ne doivent pas mâcher ou écraser le comprimé en raison d’un risque d’ulcération oropharyngée.

– L’eau est la seule boisson qui doit être prise avec de l’acide ibandronique.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypocalcémie

• Anomalies de l’œsophage qui retardent la vidange œsophagienne telles que sténose ou achalasie

• Incapacité de rester debout ou debout pendant au moins 60 minutes

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients avec les violations du métabolisme osseux et minéral

L’hypocalcémie et d’autres perturbations du métabolisme osseux et minéral doivent être traitées efficacement avant de commencer un traitement par l’acide ibandronique. Un apport adéquat en calcium et en vitamine D est important chez tous les patients. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et / ou de vitamine D si l’apport alimentaire est insuffisant.

Irritation gastro-intestinale

Les bisphosphonates administrés par voie orale peuvent provoquer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de ces effets irritants possibles et d’un risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, l’acide ibandronique doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles gastro-intestinaux actifs (p. Ex. Œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrites, duodénites ou ulcères). .

Des effets indésirables tels que œsophagite, ulcères oesophagiens et érosions oesophagiennes, parfois graves et nécessitant une hospitalisation, rarement avec saignement ou suivis d’une sténose oesophagienne ou d’une perforation, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus important chez les patients qui ne respectent pas les instructions posologiques et / ou qui continuent à prendre des bisphosphonates par voie orale après avoir développé des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Les patients doivent prêter une attention particulière et être en mesure de respecter les instructions posologiques (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être attentifs à tout signe ou symptôme signalant une éventuelle réaction œsophagienne et les patients doivent être informés de l’arrêt de l’acide ibandronique et consulter un médecin en cas de dysphagie, d’odynophagie, de douleur rétrosternale ou de brûlures d’estomac nouvelles ou aggravées. Dans des essais cliniques contrôlés, des ulcères de l’estomac et du duodénum ont été rapportés après commercialisation, avec des bisphosphonates par voie orale, certains étant graves et accompagnés de complications.

Acide acétylsalicylique et AINS

Étant donné que l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates sont associés à une irritation gastro-intestinale, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été très rarement rapportée après commercialisation chez les patients recevant de l’acide ibandronique pour des indications oncologiques (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d’un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous ouverts dans la bouche.

Un examen dentaire avec dentisterie préventive et une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est recommandé avant le traitement par l’acide ibandronique chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développer une ONJ chez un patient:

– Activité du médicament inhibant la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé d’administration par voie parentérale) et dose cumulative de traitement de résorption osseuse

– Cancer, états comorbides (ex: anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

– Thérapies concomitantes: corticostéroïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

– Mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, prothèses mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, par exemple extractions dentaires

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, subir des examens dentaires de routine et signaler immédiatement tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure ou la non guérison des plaies ou des écoulements pendant le traitement par l’acide ibandronique. Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être pratiquées qu’après un examen attentif et doivent être évitées à proximité de l’administration d’acide ibandronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent l’ONJ doit être établi en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal expert en ONJ. L’interruption temporaire du traitement par l’acide ibandronique doit être envisagée jusqu’à ce que la maladie disparaisse et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates présentant des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur, juste au-dessous du petit trochanter et juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Fonction rénale

Les études cliniques n’ont montré aucun signe de détérioration de la fonction rénale avec un traitement à l’acide ibandronique à long terme. Néanmoins, selon l’évaluation clinique de chaque patient, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, le calcium sérique, le phosphate et le magnésium chez les patients traités par l’acide ibandronique.

Problèmes héréditaires rares

Les comprimés d’acide ibandronique contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Patients présentant une hypersensibilité connue à d’autres biphosphonates

La prudence est indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicament-produit alimentaire

Les produits contenant du calcium et d’autres cations multivalents (tels que l’aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait et les aliments, sont susceptibles d’interférer avec l’absorption des comprimés d’acide ibandronique. Par conséquent, avec de tels produits, y compris les aliments, l’apport doit être retardé d’au moins 30 minutes après l’administration orale.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75% lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, il est recommandé de prendre les comprimés après un jeûne d’une nuit (au moins 6 heures) et de faire le jeûne pendant au moins 30 minutes après la prise de la dose (voir rubrique 4.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les interactions métaboliques ne sont pas considérées comme probables, puisque l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et qu’il n’a pas induit de système hépatique du cytochrome P450 chez le rat (voir section 52). L’acide ibandronique est éliminé par excrétion rénale seulement et ne subit pas de biotransformation.

H 2 antagonistes ou d’autres médicaments qui augmentent Ph.

Chez les volontaires sains de sexe masculin et les femmes ménopausées, la ranitidine intraveineuse a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de l’acide ibandronique d’environ 20% (ce qui se situe dans la variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique). Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque l’acide ibandronique est administré avec des antagonistes H 2 ou d’autres médicaments qui augmentent le pH gastrique.

Acide acétylsalicylique et AINS

Depuis l’acide acétylsalicylique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates étant associés à une irritation gastro-intestinale, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante (voir rubrique 4.4).

Aminoglycosides

La prudence est recommandée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminoglycosides, puisque les deux substances peuvent abaisser les taux sériques de calcium pendant des périodes prolongées. L’attention devrait également être accordée à l’existence possible de l’hypomagnésémie simultanée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les femmes enceintes. Des études chez le rat ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par conséquent, l’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Des études chez des rates en lactation ont démontré la présence de faibles taux d’acide ibandronique dans le lait après l’administration intraveineuse. L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de l’acide ibandronique chez l’homme. Dans les études sur la reproduction chez les rats par voie orale, l’acide ibandronique a diminué la fertilité. Dans les études sur des rats utilisant la voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fertilité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base du profil pharmacodynamique et pharmacocinétique et des effets indésirables rapportés, il est attendu que l’acide ibandronique n’ait aucune ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves signalés sont les suivants: réaction / choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire, irritation gastro-intestinale et inflammation oculaire (voir paragraphe «Description des effets indésirables sélectionnés» et rubrique 4.4). Le traitement était le plus souvent associé à une diminution du calcium sérique au-dessous du seuil (hypocalcémie), suivi d’une dyspepsie.

Liste tabulée des effets indésirables.

Le tableau 1 énumère les effets indésirables de deux études pivotales de phase III (Prévention des événements squelettiques chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses: 286 patients traités par 50 mg d’acide ibandronique administrés par voie orale) et après commercialisation.

Les réactions défavorables sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000) à <1/1 000), très rare (<1/10 000). inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions indésirables signalées pour l’administration orale d’acide ibandronique

System Organ Class

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité †

bronchospasme †

angioedème †

Réaction anaphylactique / choc † **

Exacerbation de l’asthme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie **

Troubles du système nerveux

Paresthésie, dysgueusie (perversion du goût)

Troubles oculaires

Inflammation oculaire † **

Problèmes gastro-intestinaux

Oesophagite, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées

Hémorragie, ulcère duodénal, gastrite, dysphagie, bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Syndrome de Stevens-Johnson †, Érythème polymorphe †, Dermatite bulleuse †,

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires fémorales †

Ostéonécrose de la mâchoire † **

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates †

Troubles rénaux et urinaires

Azotémie (urémie)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Douleur thoracique, syndrome grippal, malaise, douleur

Enquêtes

Hormone parathyroïdienne sanguine augmentée

** Voir plus d’informations ci-dessous

† Identifié dans l’expérience post-marketing.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale du calcium peut s’accompagner d’une baisse des taux sériques de phosphate ne nécessitant pas de mesures thérapeutiques. Le taux de calcium sérique peut tomber à des valeurs hypocalcémiques.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ONJ ont été rapportés dans le cadre post-marketing de l’acide ibandronique.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels que l’uvéite, l’épisclérite et la sclérite ont été rapportés avec l’acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont pas résolus jusqu’à ce que l’acide ibandronique soit arrêté.

Réaction anaphylactique / choc

Des cas de réaction / choc anaphylactique, y compris des événements mortels, ont été signalés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par l’acide ibandronique. Cependant, un surdosage par voie orale peut entraîner des troubles gastro-intestinaux, tels que des maux d’estomac, des brûlures d’estomac, une œsophagite, une gastrite ou un ulcère. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour lier l’acide ibandronique. En raison du risque d’irritation oesophagienne, les vomissements ne doivent pas être induits et le patient doit rester entièrement droit.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate Code ATC: M05B A 06

L’acide ibandronique appartient au groupe des bisphosphonates qui agissent spécifiquement sur l’os. Leur action sélective sur le tissu osseux est basée sur la haute affinité des bisphosphonates pour le minéral osseux. Les bisphosphonates agissent en inhibant l’activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme précis ne soit toujours pas clair.

In vivo , l’acide ibandronique prévient la destruction osseuse induite expérimentalement par l’arrêt de la fonction gonadique, des rétinoïdes, des tumeurs ou des extraits tumoraux. L’inhibition de la résorption osseuse endogène a également été documentée par des études cinétiques à 45 Ca et par la libération de tétracycline radioactive précédemment incorporée dans le squelette.

À des doses considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement efficaces, l’acide ibandronique n’a eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due à une maladie maligne est caractérisée par une résorption osseuse excessive qui n’est pas équilibrée par une formation osseuse appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité des ostéoclastes, réduisant la résorption osseuse et réduisant ainsi les complications squelettiques de la maladie maligne.

Des études cliniques chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré qu’il existe un effet inhibiteur dose-dépendant sur l’ostéolyse osseuse, exprimé par des marqueurs de résorption osseuse, et un effet dose-dépendant sur les événements squelettiques.

La prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses avec des comprimés d’acide ibandronique à 50 mg a été évaluée dans deux essais randomisés de phase III contrôlés contre placebo d’une durée de 96 semaines.

Des patientes atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir un placebo (277 patients) ou 50 mg d’acide ibandronique (287 patients). Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous.

Critères primaires d’efficacité

Le critère d’évaluation principal des essais était le taux de la période de morbidité squelettique (SMPR). Il s’agissait d’un point de terminaison composite qui comportait les événements Squelettiques (SRE) suivants en tant que sous-composants:

– radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures / fractures imminentes

– Chirurgie osseuse pour le traitement des fractures

– les fractures vertébrales

– Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a considéré qu’un ou plusieurs événements survenant au cours d’une seule période de 12 semaines pourraient être potentiellement liés. Par conséquent, les événements multiples ont été comptés une seule fois au cours d’une période de 12 semaines donnée aux fins de l’analyse. Les données regroupées de ces études ont démontré un avantage significatif pour l’acide ibandronique 50 mg po par rapport au placebo dans la réduction des SRE mesurée par le SMPR (p = 0,041). Il y avait aussi une réduction de 38% du risque de développer un SRE chez les patients traités par l’acide ibandronique par rapport au placebo (risque relatif 0,62, p = 0,003).

Efficacité

les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 Résultats d’efficacité (patients atteints de cancer du sein avec une maladie osseuse métastatique)

Tous les événements liés au squelette (SRE)

Placebo

n = 277

Acide ibandronique

50 mg, n = 287

valeur p

SMPR (par année-patient)

1,15

0,99

P = 0,041

Risque relatif SRE

0,62

P = 0,003

Critères secondaires d’efficacité

Une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse a été démontrée pour l’acide ibandronique 50 mg par rapport au placebo. La réduction de la douleur était constamment inférieure à la ligne de base tout au long de l’étude et accompagnée d’une réduction significative de l’utilisation d’analgésiques par rapport au placebo. La détérioration de la qualité de vie et du statut de performance de l’OMS était significativement moindre chez les patients traités par l’acide ibandronique par rapport au placebo. Les concentrations urinaires du marqueur de résorption osseuse CTx (télopeptide C-terminal libéré du collagène de type I) ont été significativement réduites dans le groupe acide ibandronique par rapport au placebo. Cette réduction des taux urinaires de CTx était significativement corrélée avec le critère d’efficacité principal SMPR (Kendall-tau-b (p <0,001)). Un résumé tabulaire des résultats d’efficacité secondaires est présenté dans le tableau 3.

Tableau 3 Résultats d’efficacité secondaires (patients atteints d’un cancer du sein avec une maladie osseuse métastatique)

Placebo

n = 277

Acide ibandronique

n = 287

valeur p

Douleur osseuse*

0,20

-0.10

p = 0,001

Utilisation analgésique *

0,85

0,60

p = 0,019

Qualité de vie*

-26,8

-8,3

p = 0,032

Score de performance de l’OMS *

0,54

0,33

p = 0,008

CTx urinaire **

10,95

-77,32

p = 0,001

* Changement moyen de la ligne de base à la dernière évaluation.

** Changement médian de la ligne de base à la dernière évaluation

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

L’innocuité et l’efficacité de l’acide ibandronique 50 mg chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique dans le tractus gastro-intestinal supérieur est rapide après administration orale.

Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) à jeun et la biodisponibilité absolue était d’environ 0,6%. Le degré d’absorption est altéré lorsqu’il est pris avec de la nourriture ou des boissons (autres que de l’eau ordinaire). La biodisponibilité est réduite d’environ 90% lorsque l’acide ibandronique est administré avec un petit-déjeuner standard par rapport à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Lorsqu’elle est prise 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est d’environ 30%. Il n’y a pas de réduction significative de la biodisponibilité à condition que l’acide ibandronique soit pris 60 minutes avant un repas.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75% lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, il est recommandé de prendre les comprimés après un jeûne d’une nuit (minimum 6 heures) et le jeûne doit continuer pendant au moins 30 minutes après la prise de la dose (voir rubrique 4.2).

Distribution

Après une exposition systémique initiale, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans l’urine. Chez l’homme, le volume de distribution apparent est d’au moins 90 l et la dose atteignant l’os est estimée à 40-50% de la dose circulante. La liaison protéique dans le plasma humain est d’environ 87% aux concentrations thérapeutiques, et donc une interaction avec d’autres médicaments due au déplacement est peu probable.

Biotransformation Il n’y a aucune preuve que l’acide ibandronique est métabolisé chez les animaux ou les humains.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par l’intermédiaire de l’absorption osseuse (estimée à 40-50%) et le reste est éliminé inchangé par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée inchangée dans les fèces.

La gamme des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité du test, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Cependant, les taux plasmatiques précoces chutent rapidement, atteignant 10% des valeurs maximales dans les 3 et 8 heures suivant l’administration intraveineuse ou orale respectivement.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml / min. La clairance rénale (environ 60 ml / min chez les femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60% de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre les clairances totales et rénales apparentes est considérée comme reflétant l’absorption par l’os.

La voie sécrétoire de l’élimination rénale ne semble pas inclure les systèmes de transport acides ou basiques impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et n’inclut pas le système hépatique du cytochrome P450 chez le rat.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Le genre

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez les hommes et les femmes.

Course

Il n’y a aucune preuve de différences interethniques cliniquement pertinentes entre les Asiatiques et les Caucasiens dans la disposition de l’acide ibandronique. Il n’y a que très peu de données disponibles sur les patients d’origine africaine.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’exposition à l’acide ibandronique chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est liée à la clairance de la créatinine (CLcr). Les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr ≤30 ml / min) recevant 10 mg d’acide ibandronique par voie orale pendant 21 jours présentaient des concentrations plasmatiques 2 à 3 fois plus élevées que les sujets ayant une fonction rénale normale (CLcr ≥ 80 mL / min). La clairance totale de l’acide ibandronique a été réduite à 44 ml / min chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère comparativement à 129 ml / min chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr ≥50 et <80 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et <50 mL / min) ou une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 mL / min), un ajustement de la dose est recommandé (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques pour l’acide ibandronique chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Le foie n’a pas de rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique car il n’est pas métabolisé mais est éliminé par l’excrétion rénale et par l’absorption dans l’os. Par conséquent, l’ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. En outre, comme la liaison protéique de l’acide ibandronique est d’environ 87% à des concentrations thérapeutiques, l’hypoprotéinémie dans les maladies hépatiques sévères ne devrait pas entraîner d’augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique libre.

Personnes âgées (voir la section 4.2)

Dans une analyse multivariée, l’âge n’a pas été considéré comme un facteur indépendant de l’un des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, c’est le seul facteur à prendre en considération (voir la section sur l’insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir la section 4.2 et les sections 5.1)

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions dépassant de manière significative l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme l’organe cible principal de la toxicité systémique.

Mutagénicité / Cancérogénicité:

Aucune indication de potentiel cancérogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont révélé aucune preuve d’activité génétique pour l’acide ibandronique.

Toxicité pour la reproduction:

Aucune preuve de toxicité fœtale directe ou d’effets tératogènes n’a été observée pour l’acide ibandronique chez les rats et les lapins traités par voie intraveineuse ou orale. Dans les études sur la reproduction chez le rat par voie orale, les effets sur la fertilité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg / kg / jour et plus. Dans les études de reproduction chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la numération des spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg / kg / jour et diminué la fertilité chez les mâles à 1 mg / kg / jour et chez les femelles à 1,2 mg / kg / jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de toxicité pour la reproduction chez le rat étaient ceux attendus pour cette classe de médicaments (bisphosphonates). Ils comprennent une diminution du nombre de sites d’implantation, une interférence avec l’accouchement naturel (dystocie), une augmentation des variations viscérales (syndrome du bassin urétéral) et des anomalies des dents chez la progéniture F1 chez le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Monohydrate de lactose

Crospovidone (E1202)

Cellulose microcristalline (E460)

Sylica, anhydre colloïdal (E551)

Fumarate de stéaryle sodique

Revêtement de tablette

Alcool polyvinylique)

Macrogols / PEG 3350

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans (plaquettes PVC / PVDC / AL)

2 ans (OPA / Al / PVC: Al blisters)

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

OPA / Al / PVC: Al blisters dans des boîtes en carton contenant

1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 et 210 comprimés

PVC / PVDC: Al blisters dans des boîtes en carton contenant

1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 et 210 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. La libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement devrait être minimisée.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78,

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0274

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/11/2010

10. Date de révision du texte

12 août 2016