Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli


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1. Nom du médicament

Humira 40 mg solution injectable en seringue préremplie

Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli

2. Composition qualitative et quantitative

Humira 40 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue pré-remplie de 0,4 ml à dose unique contient 40 mg d’adalimumab.

Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli à dose unique de 0,4 ml contient 40 mg d’adalimumab.

L’adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection. (injection)

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La polyarthrite rhumatoïde

Humira en association avec le méthotrexate est indiqué pour:

▪ le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes lorsque la réponse aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, y compris le méthotrexate, a été inadéquate.

▪ le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non préalablement traités par le méthotrexate.

Humira peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inappropriée.

Humira a été montré pour réduire le taux de progression des dommages articulaires tels que mesurés par rayons X et pour améliorer la fonction physique, lorsqu’il est administré en association avec le méthotrexate.

Arthrite juvénile idiopathique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Humira en association avec le méthotrexate est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, chez les patients âgés de 2 ans et ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Humira peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inappropriée (pour l’efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). Humira n’a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 2 ans.

Arthrite liée à l’enthésite

Humira est indiqué dans le traitement de l’arthrite évolutive liée à l’enthésite chez les patients âgés de 6 ans et plus, qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ne tolèrent pas le traitement conventionnel (voir rubrique 5.1).

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (AS)

Humira est indiqué pour le traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère qui ont eu une réponse inadéquate à un traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale sans preuve radiographique de la SA

Humira est indiqué pour le traitement des adultes atteints de spondyloarthrite axiale sévère sans signe radiographique de spondylarthrite ankylosante, mais avec des signes objectifs d’inflammation par une CRP élevée et / ou une IRM qui ont une réponse inadéquate ou qui ne tolèrent pas les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Rhumatisme psoriasique

Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement antirhumatismal modificateur de la maladie antérieur a été inadéquate. Il a été démontré que Humira réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques mesurées par rayons X chez les patients présentant des sous-types polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1) et améliore la fonction physique.

Psoriasis

Humira est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à grave chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique.

Psoriasis en plaques pédiatriques

Humira est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants et les adolescents à partir de l’âge de 4 ans qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ne conviennent pas au traitement topique et aux photothérapies.

Hidrosadénite suppurée (HS)

Humira est indiqué pour le traitement de l’hidrosadénite suppurée (acné inversa) active modérée à sévère chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans avec une réponse inadéquate au traitement systémique classique par HS (voir rubriques 5.1 et 5.2).

la maladie de Crohn

Humira est indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement complet et adéquat avec un corticostéroïde et / ou un immunosuppresseur; ou qui sont intolérants ou ont des contre-indications médicales pour de telles thérapies.

Maladie de Crohn pédiatrique

Humira est indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active chez les enfants (à partir de 6 ans) qui ont eu une réponse inadéquate à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel primaire et un corticostéroïde et / ou un immunomodulateur ou qui ne tolèrent pas ou avez des contre-indications pour de telles thérapies.

Colite ulcéreuse

Humira est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse modérément à sévèrement active chez les patients adultes ayant une réponse inadéquate au traitement conventionnel, y compris les corticostéroïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou intolérants ou contre-indiqués pour de telles thérapies.

Uvéite

Humira est indiqué dans le traitement de l’insuffisance intermédiaire, postérieure et de la panuvéite non infectieuse chez les patients adultes ayant une réponse inadéquate aux corticostéroïdes, chez les patients qui ont besoin d’une corticothérapie, ou chez ceux chez qui un traitement aux corticostéroïdes est inapproprié.

Uvéite pédiatrique

Humira est indiqué dans le traitement de l’uvéite antérieure non infectieuse chronique pédiatrique chez les patients âgés de 2 ans et plus qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ne tolèrent pas le traitement conventionnel, ou chez lesquels le traitement conventionnel est inapproprié.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Humira doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement des conditions pour lesquelles Humira est indiqué. Il est conseillé aux ophtalmologistes de consulter un spécialiste avant d’instaurer un traitement par Humira (voir rubrique 4.4). Les patients traités avec Humira doivent recevoir une carte d’alerte spéciale.

Après une formation appropriée sur la technique d’injection, les patients peuvent s’injecter eux-mêmes avec Humira si leur médecin le juge approprié et avec un suivi médical si nécessaire.

Pendant le traitement par Humira, d’autres traitements concomitants (p. Ex. Corticostéroïdes et / ou immunomodulateurs) devraient être optimisés.

Posologie

La polyarthrite rhumatoïde

La posologie recommandée d’Humira pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est de 40 mg d’adalimumab administrés toutes les deux semaines en une seule dose par injection sous-cutanée. Le méthotrexate doit être poursuivi pendant le traitement par Humira.

Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les analgésiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par Humira. En ce qui concerne l’association avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie autres que le méthotrexate, voir les rubriques 4.4 et 5.1.

En monothérapie, certains patients dont la réponse à Humira 40 mg est diminuée toutes les deux semaines peuvent bénéficier d’une augmentation de la dose de 40 mg d’adalimumab par semaine ou de 80 mg toutes les deux semaines.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement atteinte dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Interruption de la dose

Il peut y avoir un besoin d’interruption de la dose, par exemple avant la chirurgie ou en cas d’infection grave.

Les données disponibles suggèrent que la réintroduction d’Humira après un arrêt de 70 jours ou plus a entraîné la même ampleur de réponse clinique et un profil d’innocuité similaire à celui observé avant l’interruption de la dose.

Spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite axiale sans signe radiographique de spondylarthrite ankylosante et d’arthrite psoriasique

La posologie recommandée d’Humira pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante et pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique est de 40 mg d’adalimumab administré toutes les deux semaines en une seule dose par injection sous-cutanée.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement atteinte dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Psoriasis

La dose recommandée d’Humira pour les patients adultes est une dose initiale de 80 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie de 40 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, en commençant une semaine après la dose initiale.

La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Au-delà de 16 semaines, les patients présentant une réponse inadéquate à Humira 40 mg toutes les deux semaines peuvent bénéficier d’une augmentation de la dose à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines.Les avantages et les risques de 40 mg par semaine ou 80 mg par semaine doit être soigneusement reconsidérée chez un patient présentant une réponse inadéquate après l’augmentation de la posologie (voir rubrique 5.1). Si une réponse adéquate est obtenue avec 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines, la dose peut ensuite être réduite à 40 mg toutes les deux semaines.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Hidrosadénite

La posologie recommandée d’Humira chez les patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée (HS) est de 160 mg au jour 1 (administrés en quatre injections de 40 mg en un jour ou en deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs). semaines plus tard au jour 15 (administré en deux injections de 40 mg en un jour). Deux semaines plus tard (jour 29), continuez avec une dose de 40 mg chaque semaine ou de 80 mg toutes les deux semaines (administrée en deux injections de 40 mg en une journée). Les antibiotiques peuvent être poursuivis pendant le traitement avec Humira si nécessaire. Il est recommandé que le patient utilise un lavage antiseptique topique sur ses lésions HS tous les jours pendant le traitement par Humira.

La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient sans amélioration pendant cette période.

En cas d’interruption du traitement, Humira 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être réintroduit (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme doivent être évalués périodiquement (voir rubrique 5.1).

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

la maladie de Crohn

Le régime d’induction d’Humira recommandé pour les adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active est de 80 mg à la semaine 0 suivi de 40 mg à la semaine 2. Dans le cas où une réponse plus rapide au traitement est nécessaire, le régime 160 mg par semaine 0 (administré à raison de quatre injections de 40 mg en un jour ou de deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2 (administrés en deux injections de 40 mg en une journée). le risque d’événements indésirables est plus élevé pendant l’induction.

Après le traitement d’induction, la dose recommandée est de 40 mg toutes les deux semaines par injection sous-cutanée. Autrement, si un patient a arrêté Humira et que les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Humira peut être ré-administré. Il y a peu d’expérience de ré-administration après plus de 8 semaines depuis la dose précédente.

Pendant le traitement d’entretien, les corticostéroïdes peuvent être coniques conformément aux directives de pratique clinique.

Certains patients qui présentent une diminution de leur réponse à Humira 40 mg toutes les deux semaines peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie à 40 mg d’Humira chaque semaine ou à 80 mg toutes les deux semaines.

Certains patients qui n’ont pas répondu à la semaine 4 peuvent bénéficier d’un traitement d’entretien continu jusqu’à la semaine 12. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Colite ulcéreuse

La posologie d’induction d’Humira recommandée chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg à la semaine 0 (administrée en quatre injections de 40 mg en un jour ou en deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs). (administré en deux injections de 40 mg en un jour). Après le traitement d’induction, la dose recommandée est de 40 mg toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

Pendant le traitement d’entretien, les corticostéroïdes peuvent être coniques conformément aux directives de pratique clinique.

Chez certains patients qui présentent une diminution de leur réponse à 40 mg toutes les deux semaines, une augmentation de la dose à 40 mg d’Humira par semaine ou à 80 mg toutes les deux semaines pourrait être bénéfique.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement atteinte dans les 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par Humira ne doit pas être poursuivi chez les patients qui ne répondent pas dans ce délai.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Uvéite

La posologie recommandée d’Humira pour les patients adultes atteints d’uvéite est une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines, en commençant une semaine après la dose initiale. L’expérience acquise avec le traitement par Humira est limitée. Le traitement par Humira peut être initié en association avec des corticostéroïdes et / ou d’autres agents immunomodulateurs non biologiques. Les corticostéroïdes concomitants peuvent être diminués conformément à la pratique clinique, deux semaines après le début du traitement par Humira.

Il est recommandé que le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme soient évalués sur une base annuelle (voir rubrique 5.1).

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

Humira n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans

La dose recommandée d’Humira pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans est basée sur le poids corporel (Tableau 1) .Humira est administré toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

Tableau 1. Dose d’Humira pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Poids du patient

Régime de dosage

10 kg à <30 kg

20 mg toutes les deux semaines

≥ 30 kg

40 mg toutes les deux semaines

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement atteinte dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les patients âgés de moins de 2 ans pour cette indication.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Arthrite liée à l’enthésite

La dose recommandée d’Humira pour les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite à partir de l’âge de 6 ans est basée sur le poids corporel (Tableau 2). Humira est administré toutes les deux semaines par injection sous-cutanée.

Tableau 2. Dose d’Humira pour les patients souffrant d’arthrite liée à l’enthésite

Poids du patient

Régime de dosage

15 kg à <30 kg

20 mg toutes les deux semaines

≥ 30 kg

40 mg toutes les deux semaines

Humira n’a pas été étudié chez des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite et âgés de moins de 6 ans.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Psoriasis en plaques pédiatriques

La dose d’Humira recommandée pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans est basée sur le poids corporel (Tableau 3). Humira est administré par injection sous-cutanée.

Tableau 3. Dose d’Humira pour les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Poids du patient

Régime de dosage

15 kg à <30 kg

Dose initiale de 20 mg, suivie de 20 mg toutes les deux semaines à partir d’une semaine après la dose initiale

≥ 30 kg

Dose initiale de 40 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines, commençant une semaine après la dose initiale

La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être envisagée avec prudence chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Si un retraitement avec Humira est indiqué, les recommandations ci-dessus sur la dose et la durée du traitement doivent être respectées.

L’innocuité d’Humira chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques a été évaluée en moyenne pendant 13 mois.

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les enfants âgés de moins de 4 ans pour cette indication.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg)

Il n’y a pas d’essais cliniques avec Humira chez les adolescents atteints de HS. La posologie de Humira chez ces patients a été déterminée à partir de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).

La dose recommandée d’Humira est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 par injection sous-cutanée.

Chez les patients adolescents présentant une réponse inadéquate à Humira 40 mg toutes les deux semaines, une augmentation de la dose à 40 mg toutes les semaines ou à 80 mg toutes les deux semaines peut être envisagée.

Les antibiotiques peuvent être poursuivis pendant le traitement avec Humira si nécessaire. Il est recommandé que le patient utilise un lavage antiseptique topique sur ses lésions HS tous les jours pendant le traitement par Humira.

La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient sans amélioration pendant cette période.

En cas d’interruption du traitement, Humira peut être réintroduit si nécessaire.

Le bénéfice et le risque d’un traitement prolongé à long terme doivent être évalués périodiquement (voir les données sur les adultes à la section 5.1).

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans cette indication.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Maladie de Crohn pédiatrique

La dose recommandée d’Humira pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à 17 ans est basée sur le poids corporel (Tableau 4). Humira est administré par injection sous-cutanée.

Tableau 4. Dose d’Humira pour les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn

Poids du patient

Dose d’induction

Dose d’entretien

À partir de la semaine 4

<40 kg

• 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2

Dans le cas où une réponse plus rapide au traitement est nécessaire, sachant que le risque d’événements indésirables peut être plus élevé avec l’utilisation de la dose d’induction plus élevée, la dose suivante peut être utilisée:

• 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2

20 mg toutes les deux semaines

≥ 40 kg

• 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2

Dans le cas où une réponse plus rapide au traitement est nécessaire, sachant que le risque d’événements indésirables peut être plus élevé avec l’utilisation de la dose d’induction plus élevée, la dose suivante peut être utilisée:

• 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2

40 mg toutes les deux semaines

Les patients qui présentent une réponse insuffisante peuvent bénéficier d’une augmentation de la posologie:

• <40 kg: 20 mg par semaine

• ≥ 40 kg: 40 mg par semaine ou 80 mg toutes les deux semaines

La poursuite du traitement doit être envisagée avec soin chez un sujet qui ne répond pas à la semaine 12.

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les enfants âgés de moins de 6 ans pour cette indication.

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Uvéite pédiatrique

La dose recommandée d’Humira pour les patients pédiatriques atteints d’uvéite à partir de 2 ans est basée sur le poids corporel (Tableau 5). Humira est administré par injection sous-cutanée.

Dans l’uvéite pédiatrique, il n’y a pas d’expérience dans le traitement par Humira sans traitement concomitant par le méthotrexate.

La table 5. la dose Humira pour les patients pédiatriques avec l’uvéite

Poids du patient

Régime de dosage

<30 kg

20 mg toutes les deux semaines en association avec le méthotrexate

≥ 30 kg

40 mg toutes les deux semaines en association avec le méthotrexate

Lorsque le traitement par Humira est instauré, une dose de charge de 40 mg pour les patients de moins de 30 kg ou de 80 mg pour les patients de 30 kg ou plus peut être administrée une semaine avant le début du traitement d’entretien. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge d’Humira chez les enfants de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2).

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans cette indication.

Il est recommandé que le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme soient évalués sur une base annuelle (voir rubrique 5.1).

Humira peut être disponible dans d’autres forces et / ou présentations en fonction des besoins de traitement individuels.

Colite ulcéreuse pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Humira chez les enfants âgés de 4 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira chez les enfants âgés de moins de 4 ans pour cette indication.

Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite axiale, y compris les spondylites ankylosantes

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Humira dans la population pédiatrique pour les indications de la spondylarthrite ankylosante et de l’arthrite psoriasique.

Méthode d’administration

Humira est administré par injection sous-cutanée. Des instructions complètes d’utilisation sont fournies dans la notice.

Humira est disponible dans d’autres points forts et présentations.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III / IV de la NYHA) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Infections

Les patients prenant des anti-TNF sont plus sensibles aux infections graves. Une altération de la fonction pulmonaire peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients doivent donc être étroitement surveillés pour détecter les infections, y compris la tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Humira. Étant donné que l’élimination de l’adalimumab peut prendre jusqu’à quatre mois, le suivi doit être poursuivi tout au long de cette période.

Le traitement par Humira ne doit pas être instauré chez les patients atteints d’infections actives, y compris les infections chroniques ou localisées, tant que les infections ne sont pas maîtrisées. Chez les patients ayant été exposés à la tuberculose et chez les patients ayant voyagé dans des zones à risque élevé de tuberculose ou de mycoses endémiques telles que l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose, le risque et les avantages du traitement par Humira doivent être pris en compte. Autres infections opportunistes ).

Les patients qui développent une nouvelle infection pendant le traitement par Humira doivent être étroitement surveillés et subir une évaluation diagnostique complète. L’administration d’Humira doit être interrompue si un patient développe une nouvelle infection grave ou une septicémie, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être initié jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Humira chez des patients ayant des antécédents d’infection récidivante ou présentant des affections sous-jacentes susceptibles de prédisposer les patients à des infections, y compris l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs concomitants.

Infections graves

Des infections graves, y compris la septicémie, dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, parasitaires, virales ou autres infections opportunistes telles que la listériose, la légionellose et la pneumocystose ont été signalées chez des patients recevant Humira.

Les autres infections graves observées dans les essais cliniques comprennent la pneumonie, la pyélonéphrite, l’arthrite septique et la septicémie. Des cas d’hospitalisation ou de décès associés à des infections ont été signalés.

Tuberculose

La tuberculose, y compris la réactivation et le début de la tuberculose, a été signalée chez des patients recevant Humira. Les rapports incluaient des cas de tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire (c’est-à-dire disséminée).

Avant l’instauration du traitement par Humira, tous les patients doivent être évalués pour une infection tuberculeuse active ou inactive («latente»). Cette évaluation doit inclure une évaluation médicale détaillée des antécédents de tuberculose du patient ou une exposition antérieure possible à des personnes atteintes de tuberculose active et un traitement immunosuppresseur antérieur et / ou actuel. Des tests de dépistage appropriés (c.-à-d. Un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (des recommandations locales peuvent s’appliquer). Il est recommandé que la conduite et les résultats de ces tests soient enregistrés sur la carte d’alerte du patient. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Humira ne doit pas être initié (voir rubrique 4.3).

Dans toutes les situations décrites ci-dessous, l’équilibre bénéfice / risque du traitement doit être très soigneusement considéré.

En cas de suspicion de tuberculose latente, un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose doit être consulté.

Si une tuberculose latente est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré avec un traitement prophylactique antituberculeux avant l’instauration d’Humira et conformément aux recommandations locales.

L’utilisation d’un traitement prophylactique antituberculeux doit également être envisagée avant l’instauration d’Humira chez les patients présentant plusieurs ou importants facteurs de risque de tuberculose malgré un test tuberculinique négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active chez lesquels un le traitement ne peut pas être confirmé.

Malgré le traitement prophylactique de la tuberculose, des cas de tuberculose réactivée sont survenus chez des patients traités par Humira. Certains patients qui ont été traités avec succès pour une tuberculose active ont réaménagé la tuberculose pendant leur traitement par Humira.

Les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes / symptômes évocateurs d’une infection tuberculeuse (toux persistante, perte de poids / perte de poids, fièvre légère, apathie) surviennent pendant ou après le traitement par Humira.

Autres infections opportunistes

Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées chez des patients recevant Humira. Ces infections n’ont pas toujours été reconnues chez les patients prenant des antagonistes du TNF, ce qui a entraîné des retards dans le traitement approprié, entraînant parfois des issues fatales.

Pour les patients qui développent les signes et les symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et / ou infiltrats pulmonaires ou autres maladies systémiques graves avec ou sans choc concomitant, une infection fongique invasive devrait être suspectée et l’administration d’Humira devrait être rapidement interrompu. Le diagnostic et l’administration d’un traitement antifongique empirique chez ces patients doivent être faits en consultation avec un médecin spécialisé dans la prise en charge des patients atteints d’infections fongiques invasives.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B s’est produite chez des patients recevant un antagoniste du TNF, y compris Humira, qui sont des porteurs chroniques de ce virus (c’est-à-dire antigène de surface positif). Certains cas ont eu un résultat fatal. Les patients doivent subir un test de dépistage de l’infection par le VHB avant de commencer un traitement par Humira. Chez les patients dont le test de dépistage de l’hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B.

Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par Humira doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Des données adéquates sur le traitement des patients qui sont porteurs du VHB avec un traitement anti-viral en conjonction avec un traitement anti-TNF pour prévenir la réactivation du VHB ne sont pas disponibles. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Humira doit être arrêté et un traitement antiviral efficace accompagné d’un traitement de soutien approprié doit être initié.

Evénements neurologiques

Les antagonistes du TNF, y compris Humira, ont été associés dans de rares cas à un début ou une exacerbation de symptômes cliniques et / ou radiographiques d’une maladie démyélinisante du système nerveux central incluant une sclérose en plaques et une névrite optique et une démyélinisation périphérique incluant le syndrome de Guillain-Barré. Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Humira chez des patients présentant des troubles démyélinisants préexistants ou apparaissant récemment dans le système nerveux central ou périphérique; l’arrêt du traitement par Humira doit être envisagé si l’un de ces troubles se développe. Il existe une association connue entre l’uvéite intermédiaire et les troubles démyélinisants centraux. L’évaluation neurologique doit être effectuée chez les patients présentant une uvéite intermédiaire non infectieuse avant le début du traitement par Humira et régulièrement pendant le traitement pour évaluer les troubles démyélinisants centraux préexistants ou en développement.

Réactions allergiques

Les réactions allergiques graves associées à Humira étaient rares au cours des essais cliniques. Les réactions allergiques non graves associées à Humira étaient rares au cours des essais cliniques. Des rapports de réactions allergiques graves, y compris l’anaphylaxie, ont été reçus après l’administration de Humira. En cas de réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique grave, l’administration d’Humira doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Immunosuppression

Dans une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Humira, il n’y avait pas de signe de dépression de l’hypersensibilité retardée, de diminution des taux d’immunoglobulines ou de changement du dénombrement des cellules effectrices T, B, NK, monocytes / les macrophages et les neutrophiles.

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Dans les parties contrôlées des essais cliniques des antagonistes du TNF, un plus grand nombre de cas de tumeurs malignes, y compris de lymphomes, ont été observés chez les patients recevant un antagoniste du TNF par rapport aux patients du groupe contrôle. Cependant, l’occurrence était rare. Dans le cadre de la commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par un anti-TNF. Il existe un risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une maladie inflammatoire de longue durée et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque. Avec les connaissances actuelles, un risque possible pour le développement de lymphomes, de leucémie et d’autres tumeurs malignes chez les patients traités par un anti-TNF ne peut être exclu.

Des tumeurs malignes, parfois mortelles, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des antagonistes du TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans), y compris l’adalimumab après commercialisation. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas représentaient une variété de malignités différentes et incluaient des malignités rares généralement associées à l’immunosuppression. Un risque de développement de tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

De rares cas de lymphome hépatosplénique à cellules T post-commercialisation ont été identifiés chez des patients traités par adalimumab. Ce type rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est généralement fatal. Certains de ces lymphomes T hépatospléniques avec Humira sont survenus chez des patients jeunes adultes sous traitement concomitant par de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine utilisée pour traiter une maladie inflammatoire de l’intestin. Le risque potentiel associé à l’association azathioprine ou 6-mercaptopurine et Humira doit être soigneusement pris en compte. Un risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par Humira ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).

Aucune étude n’a été menée sur des patients ayant des antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le traitement par Humira est poursuivi après le développement d’une tumeur maligne. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’étude du traitement par Humira chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Tous les patients, et en particulier les patients ayant des antécédents médicaux de traitement immunosuppresseur extensif ou de patients atteints de psoriasis ayant des antécédents de traitement par PUVA, doivent être examinés pour détecter la présence d’un cancer cutané non mélanome avant et pendant le traitement par Humira. Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont également été rapportés chez des patients traités par anti-TNF, y compris l’adalimumab (voir rubrique 4.8).

Dans un essai clinique exploratoire évaluant l’utilisation d’un autre antagoniste du TNF, l’infliximab, chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive modérée à sévère, davantage de malignités, principalement dans les poumons ou la tête et le cou, ont été rapportées chez des patients traités par infliximab. avec des patients témoins. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de tout antagoniste du TNF chez les patients atteints de BPCO, ainsi que chez les patients présentant un risque accru de cancer dû à un tabagisme important.

Avec les données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l’adalimumab influence le risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse présentant un risque accru de dysplasie ou de carcinome du côlon (par exemple, patients atteints de colite ulcéreuse de longue date ou de cholangite sclérosante primitive) ou ayant des antécédents de dysplasie ou de cancer du côlon doivent subir un dépistage intervalles avant la thérapie et tout au long de leur évolution. Cette évaluation devrait inclure une coloscopie et des biopsies selon les recommandations locales.

Réactions hématologiques

Des cas rares de pancytopénie incluant une anémie aplasique ont été rapportés avec des antagonistes du TNF. Des événements indésirables du système hématologique, y compris une cytopénie significative sur le plan médical (p. Ex., Thrombocytopénie, leucopénie) ont été signalés avec Humira. Tous les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et des symptômes évocateurs de dyscrasie sanguine (p. Ex. Fièvre persistante, ecchymoses, saignement, pâleur) pendant qu’ils prennent Humira. L’arrêt du traitement par Humira doit être envisagé chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives confirmées.

Vaccinations

Des réponses d’anticorps similaires au vaccin antipneumococcique 23-valent standard et à la vaccination par le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude portant sur 226 sujets adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab ou placebo. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant Humira.

Il est recommandé que les patients pédiatriques, si possible, soient mis au courant de toutes les immunisations en accord avec les directives d’immunisation en vigueur avant de commencer le traitement par Humira.

Les patients traités par Humira peuvent recevoir des vaccins concomitants, à l’exception des vaccins vivants. L’administration de vaccins vivants aux nourrissons exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois qui suivent la dernière injection d’adalimumab par la mère pendant la grossesse.

Insuffisance cardiaque congestive

Dans un essai clinique avec un autre antagoniste du TNF, une aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité due à une insuffisance cardiaque congestive ont été observées. Des cas d’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ont également été rapportés chez des patients recevant Humira. Humira doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (NYHA classe I / II). Humira est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Humira doit être interrompu chez les patients présentant des symptômes nouveaux ou aggravants d’insuffisance cardiaque congestive.

Processus auto-immuns

Le traitement par Humira peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns. L’impact du traitement à long terme par Humira sur le développement des maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient présente des symptômes évocateurs d’un syndrome ressemblant au lupus après un traitement par Humira et qu’il est positif à la présence d’anticorps dirigés contre l’ADN double brin, un traitement complémentaire par Humira ne doit pas être administré (voir rubrique 4.8).

L’administration concomitante d’ARMM ou d’anti-TNF biologiques

Des infections graves ont été observées dans des études cliniques avec utilisation concomitante d’anakinra et d’un autre antagoniste du TNF, l’étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire par rapport à l’étanercept seul. En raison de la nature des événements indésirables observés avec l’association d’étanercept et d’anakinra, des toxicités similaires peuvent également résulter de la combinaison d’anakinra et d’autres antagonistes du TNF. Par conséquent, l’association d’adalimumab et d’anakinra n’est pas recommandée. (Voir la section 4.5).

L’administration concomitante d’adalimumab avec d’autres ARMM biologiques (p. Ex., Anakinra et abatacept) ou d’autres anti-TNF n’est pas recommandée en raison du risque accru d’infections, y compris d’infections graves et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. (Voir la section 4.5).

Chirurgie

L’expérience de l’intervention chirurgicale chez les patients traités par Humira est limitée. La longue demi-vie de l’adalimumab doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient qui a besoin d’une intervention chirurgicale pendant son traitement par Humira doit être étroitement surveillé pour détecter les infections et des mesures appropriées doivent être prises. L’expérience de sécurité est limitée chez les patients subissant une arthroplastie tout en recevant Humira.

Obstruction de l’intestin grêle

L’absence de réponse au traitement de la maladie de Crohn peut indiquer la présence d’une sténose fibrotique fixe pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que Humira ne s’aggrave pas et ne provoque pas de sténoses.

Personnes âgées

La fréquence des infections graves chez les sujets traités par Humira âgés de plus de 65 ans (3,7%) était plus élevée que chez les moins de 65 ans (1,5%). Certains d’entre eux ont eu un résultat fatal. Une attention particulière concernant le risque d’infection devrait être payée lors du traitement des personnes âgées.

Population pédiatrique

Voir Vaccinations ci-dessus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Humira a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de polyarthrite psoriasique recevant Humira en monothérapie et chez les patients prenant du méthotrexate en concomitance. La formation d’anticorps était plus faible lorsque Humira était administré en même temps que le méthotrexate, comparativement à l’utilisation en monothérapie. L’administration d’Humira sans méthotrexate a entraîné une augmentation de la formation d’anticorps, une clairance accrue et une efficacité réduite de l’adalimumab (voir rubrique 5.1).

La combinaison d’Humira et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 «Administration concomitante d’ARMM ou d’anti-TNF biologiques»).

La combinaison d’Humira et d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 «Administration concomitante d’ARMM biologiques ou d’anti-TNF»).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il est fortement recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate pour prévenir la grossesse et de continuer à l’utiliser pendant au moins cinq mois après le dernier traitement par Humira.

Grossesse

Pour Humira, des données cliniques limitées sur les grossesses exposées sont disponibles

Dans une étude de toxicité sur le développement menée sur des singes, il n’y avait aucune indication de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Les données précliniques sur la toxicité postnatale de l’adalimumab ne sont pas disponibles (voir rubrique 5.3).

En raison de son inhibition du TNFα, l’adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales chez le nouveau-né. L’administration d’adalimumab n’est pas recommandée pendant la grossesse.

L’adalimumab peut traverser le placenta dans le sérum des nourrissons nés de femmes traitées par l’adalimumab pendant la grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent être exposés à un risque accru d’infection. L’administration de vaccins vivants aux nourrissons exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois qui suivent la dernière injection d’adalimumab par la mère pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’adalimumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion.

Cependant, étant donné que les immunoglobulines humaines sont excrétées dans le lait, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins cinq mois après le dernier traitement par Humira.

La fertilité

Les données précliniques sur les effets de l’adalimumab sur la fertilité ne sont pas disponibles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Humira peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l’administration d’Humira (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Humira a été étudié chez 9 506 patients dans le cadre d’essais pivots contrôlés et ouverts sur une période allant jusqu’à 60 mois ou plus. Ces essais comprenaient des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une maladie à court terme et de longue date, l’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite) ainsi que la spondylarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondylarthropathie axiale sans signe radiographique), l’arthrite psoriasique, la maladie de Crohn la maladie, la colite ulcéreuse, le psoriasis, l’hidrosadénite suppurée et les patients uvéites. Les études pivots contrôlées ont porté sur 6 089 patients recevant Humira et 3 801 patients recevant un placebo ou un comparateur actif pendant la période contrôlée.

La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables au cours de la partie contrôlée à double insu des études pivots était de 5,9% chez les patients sous Humira et de 5,4% chez les patients sous contrôle.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et sinusite), les réactions au site d’injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou enflure), les maux de tête et les douleurs musculo-squelettiques.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez Humira. Les antagonistes du TNF, tels que Humira, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter la défense du corps contre l’infection et le cancer.

Des infections fatales et potentiellement mortelles (septicémie, infections opportunistes et tuberculose), une réactivation du VHB et diverses tumeurs malignes (y compris la leucémie, le lymphome et le HSTCL) ont également été signalées lors de l’utilisation d’Humira.

Des réactions hématologiques, neurologiques et auto-immunes graves ont également été rapportées. Ceux-ci comprennent de rares cas de pancytopénie, d’anémie aplastique, d’événements démyélinisants centraux et périphériques et de rapports de lupus, d’affections liées au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson.

Population pédiatrique

En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques étaient similaires en fréquence et en type à ceux observés chez les patients adultes.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est basée sur l’expérience des essais cliniques et sur l’expérience post-commercialisation et sont affichés par classe de systèmes d’organes et par fréquence dans le tableau 6 ci-dessous: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); et pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La plus haute fréquence vue parmi les diverses indications a été incluse. Un astérisque (*) apparaît dans la colonne SOC si d’autres informations sont trouvées ailleurs dans les sections 4.3, 4.4 et 4.8.

Tableau 6

Effets indésirables

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations *

Très commun

Les infections des voies respiratoires (y compris les infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, la pneumonie, la sinusite, la pharyngite, la rhinopharyngite et la pneumonie herpétique virale)

Commun

Infections systémiques (y compris septicémie, candidose et grippe), infections intestinales (y compris gastro-entérite virale), infections de la peau et des tissus mous (paronychia, cellulite, impétigo, fasciite nécrosante et zona), infections de l’oreille, infections buccales (y compris l’herpès et les infections dentaires), les infections de l’appareil génital (y compris l’infection mycotique vulvo-vaginale), les infections des voies urinaires (y compris la pyélonéphrite), les infections fongiques, les infections articulaires

Rare

Les infections neurologiques (y compris la méningite virale), les infections opportunistes et la tuberculose (y compris la coccidioïdomycose, l’histoplasmose et l’infection par le complexe Mycobacterium avium), les infections bactériennes, les infections oculaires, la diverticulite 1)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes) *

Commun

Cancer de la peau excluant le mélanome (y compris le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde), le néoplasme bénin

Rare

Lymphome **, néoplasme d’un organe solide (y compris le cancer du sein, le néoplasme pulmonaire et le néoplasme thyroïdien), mélanome **

Rare

Leucémie 1)

Pas connu

Lymphome T hépatosplénique 1)

Carcinome à cellules de Merkel (carcinome neuroendocrinien de la peau) 1)

Sang et troubles du système lymphatique *

Très commun

Leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose), anémie

Commun

Leucocytose, thrombocytopénie

Rare

Purpura thrombocytopénique idiopathique

Rare

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire *

Commun

Hypersensibilité, allergies (y compris l’allergie saisonnière)

Rare

Sarcoïdose 1) , vascularite

Rare

Anaphylaxie 1)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Lipides augmentés

Commun

Hypokaliémie, augmentation de l’acide urique, anomalie du sodium sanguin, hypocalcémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, déshydratation

Troubles psychiatriques

Commun

Altérations de l’humeur (y compris la dépression), anxiété, insomnie

Troubles du système nerveux *

Très commun

Mal de tête

Commun

Paresthésies (y compris hypoesthésie), migraine, compression des racines nerveuses

Rare

Accident vasculaire cérébral 1) , tremblement, neuropathie

Rare

Sclérose en plaques, troubles démyélinisants (p. Ex. Névrite optique, syndrome de Guillain-Barré) 1)

Troubles oculaires

Commun

Déficience visuelle, conjonctivite, blépharite, gonflement des yeux

Rare

Diplopia

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

vertige

Rare

Surdité, acouphène

Troubles cardiaques *

Commun

Tachycardie

Rare

Infarctus du myocarde 1) , arythmie, insuffisance cardiaque congestive

Rare

Arrêt cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension, bouffées vasomotrices, hématome

Rare

Anévrisme aortique, occlusion artérielle vasculaire, thrombophlébite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux *

Commun

Asthme, dyspnée, toux

Rare

Embolie pulmonaire 1) , pneumopathie interstitielle, maladie pulmonaire obstructive chronique, pneumonite, épanchement pleural 1)

Rare

Fibrose pulmonaire 1)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Douleurs abdominales, nausées et vomissements

Commun

Hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, syndrome de la sicca

Rare

Pancréatite, dysphagie, œdème du visage

Rare

Perforation intestinale 1)

Troubles hépato-biliaires *

très commun

Enzymes hépatiques élevées

Rare

Cholécystite et cholélithiase, stéatose hépatique, augmentation de la bilirubine

Rare

Hépatite

réactivation de l’hépatite B 1)

hépatite auto-immune 1)

Pas connu

Insuffisance hépatique 1)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

Éruption cutanée (y compris les éruptions exfoliatives)

Commun

Aggravation ou nouvelle apparition du psoriasis (y compris le psoriasis pustuleux palmoplantaire) 1) , urticaire, ecchymose (y compris le purpura), dermatite (y compris l’eczéma), onychoclase, hyperhidrose, alopécie 1) , prurit

Rare

Sueurs nocturnes, cicatrice

Rare

Érythème polymorphe 1) , syndrome de Stevens-Johnson 1) , angioedème 1) , vascularite cutanée 1)

Pas connu

Aggravation des symptômes de la dermatomyosite 1)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Douleur musculo-squelettique

Commun

Les spasmes musculaires (y compris la créatine phosphokinase sanguine augmentée)

Rare

Rhabdomyolyse, lupus érythémateux disséminé

Rare

Syndrome pseudo-lupique 1)

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale, hématurie

Rare

Nocturie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Dysfonction érectile

Troubles généraux et conditions du site d’administration *

très commun

Réaction au site d’injection (y compris l’érythème au site d’injection)

Commun

Douleur thoracique, œdème, pyrexie 1)

Rare

Inflammation

Enquêtes *

Commun

Troubles de la coagulation et de la coagulation (y compris un temps de céphaline activé prolongé), test d’auto-anticorps positif (y compris les anticorps de l’ADN double brin), augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Guérison avec facultés affaiblies

* plus d’informations sont disponibles ailleurs dans les sections 4.3, 4.4 et 4.8

** y compris les études d’extension en ouvert

1) y compris les données de déclaration spontanée

Hidrosadénite

Le profil d’innocuité pour les patients atteints d’HS traités par Humira hebdomadairement était en accord avec le profil d’innocuité connu d’Humira.

Uvéite

Le profil d’innocuité pour les patients atteints d’uvéite traités avec Humira toutes les deux semaines était conforme au profil d’innocuité connu d’Humira.

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d’injection

Dans les essais contrôlés pivots chez l’adulte et l’enfant, 12,9% des patients traités par Humira ont développé des réactions au site d’injection (érythème et / ou démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement) contre 7,2% des patients sous placebo ou contrôle actif. Les réactions au site d’injection n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du médicament.

Infections

Dans les essais contrôlés pivots chez les adultes et les enfants, le taux d’infection était de 1,51 par année-patient chez les patients traités par Humira et de 1,46 par patient-année chez les patients sous placebo et les patients sous contrôle actif. Les infections consistaient principalement en une rhinopharyngite, une infection des voies respiratoires supérieures et une sinusite. La plupart des patients ont continué à prendre Humira après la guérison de l’infection.

L’incidence des infections graves était de 0,04 par patient et par an chez les patients traités par Humira et de 0,03 par patient et par an chez les patients sous placebo et les patients sous contrôle actif.

Dans des études adultes et pédiatriques contrôlées et ouvertes avec Humira, des infections graves (y compris des infections mortelles, rarement survenues) ont été rapportées, notamment des cas de tuberculose (y compris des localisations miliaires et extrapulmonaires) et des infections opportunistes invasives (ex: disséminées ou extrapulmonaires). histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose, aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit mois qui ont suivi le début du traitement et peuvent refléter la recrudescence de la maladie latente.

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Aucune malignité n’a été observée chez 249 patients pédiatriques ayant une exposition de 655,6 années-patients au cours des essais Humira chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (polyarthrite juvénile idiopathique et arthrite liée à l’enthésite). De plus, aucune malignité n’a été observée chez 192 patients pédiatriques ayant une exposition de 498,1 années-patients au cours des essais Humira chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn. Aucune malignité n’a été observée chez 77 patients pédiatriques ayant une exposition de 80,0 années-patients au cours d’un essai Humira chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique. Aucune malignité n’a été observée chez 60 patients pédiatriques ayant une exposition de 58,4 années-patients au cours d’un essai Humira chez des patients pédiatriques atteints d’uvéite.

Pendant les phases contrôlées des essais pivot d’Humira chez des adultes d’au moins 12 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondylarthrite axiale sans signe radiographique de spondylarthrite ankylosante, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, de maladie de Crohn, d’ulcération ont été observés à un taux (intervalle de confiance de 95%) de 6,8 (4,4, 10,5) pour 1 000 patients-années parmi 5 291 patients traités par Humira contre un taux de 6,3 ( 3,4, 11,8) pour 1 000 années-patients parmi 3 444 patients témoins (la durée médiane de traitement était de 4,0 mois pour Humira et de 3,8 mois pour les patients témoins). Le taux (intervalle de confiance à 95%) des cancers cutanés non mélanomateux était de 8,8 (6,0, 13,0) pour 1 000 années-patients chez les patients traités par Humira et de 3,2 (1,3, 7,6) pour 1 000 années-patients chez les patients témoins. Parmi ces cancers cutanés, les carcinomes épidermoïdes sont apparus à des taux (intervalle de confiance à 95%) de 2,7 (1,4, 5,4) pour 1 000 années-patients chez les patients traités par Humira et de 0,6 (0,1, 4,5) pour 1 000 années-patients chez les patients témoins. Le taux (intervalle de confiance à 95%) des lymphomes était de 0,7 (0,2, 2,7) pour 1 000 années-patients chez les patients traités par Humira et de 0,6 (0,1, 4,5) pour 1 000 années-patients chez les patients témoins.

Lors de la combinaison de portions contrôlées de ces essais et d’études de prolongation en cours et terminées avec une durée médiane d’environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 années-patients, le taux observé de tumeurs malignes autres que lymphomes et cancers de la peau non mélanomateux est d’environ 8,5 pour 1 000 années-patients. Le taux observé de cancers de la peau autres que les mélanomes est d’environ 9,6 pour 1 000 années-patients, et le taux observé de lymphomes est d’environ 1,3 pour 1 000 années-patients.

Au cours de l’expérience postcommercialisation de janvier 2003 à décembre 2010, principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le taux de malignité déclaré est d’environ 2,7 pour 1 000 années de traitement. Les taux signalés pour les cancers de la peau autres que les mélanomes et les lymphomes sont d’environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 années de traitement, respectivement (voir rubrique 4.4).

Des cas rares de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par adalimumab (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Dans ces études, 11,9% des patients traités par Humira et 8,1% des patients du groupe placebo et du groupe contrôle actif avaient des titres d’anticorps antinucléaires de base négatifs. Deux patients sur 3441 traités par Humira dans toutes les études sur l’arthrite rhumatoïde et l’arthrite psoriasique ont développé des signes cliniques évocateurs d’un syndrome lupus débutant. Les patients se sont améliorés après l’arrêt du traitement. Aucun patient n’a développé de néphrite lupique ou de symptômes du système nerveux central.

Evénements hépato-biliaires

Dans les essais contrôlés de phase 3 d’Humira chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatisme psoriasique avec une durée de contrôle allant de 4 à 104 semaines, des élévations d’ALT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par Humira et 1,6% des patients témoins. .

Dans les essais contrôlés de phase 3 sur Humira chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d’ALT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 6,1% des patients traités par Humira et 1,3% des patients traités par contrôle. La plupart des élévations d’ALT se sont produites avec l’utilisation concomitante de méthotrexate. Aucune élévation des ALAT ≥ 3 x LSN n’est survenue dans l’essai de phase 3 sur Humira chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à <4 ans.

Dans les essais contrôlés de phase 3 d’Humira chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse avec une période de contrôle allant de 4 à 52 semaines. Des élévations du taux d’ALT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par Humira et 0,9% des patients sous contrôle.

Dans l’essai de Phase 3 d’Humira chez des patients atteints de maladie de Crohn pédiatrique évaluant l’efficacité et l’innocuité de deux schémas posologiques d’entretien ajustés selon le poids corporel après un traitement d’induction ajusté selon le poids corporel jusqu’à 52 semaines de traitement, 5/192) de patients dont 4 recevaient des immunosuppresseurs concomitants au départ.

Dans les essais contrôlés de phase 3 d’Humira chez des patients atteints de psoriasis en plaques avec une durée de contrôle allant de 12 à 24 semaines, des hausses d’ALT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 1,8% des patients traités par Humira et 1,8% des patients témoins.

Aucune élévation des ALAT ≥ 3 X LSN est survenue dans l’essai de phase 3 sur Humira chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.

Dans les essais contrôlés d’Humira (doses initiales de 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, suivis de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4) chez les patients atteints d’hidrosadénite suppurée avec une durée de contrôle allant de 12 à 16 semaines, Des élévations du taux d’ALT ≥ 3 fois la LSN sont survenues chez 0,3% des patients traités par Humira et 0,6% des patients du groupe témoin.

Dans les essais contrôlés d’Humira (doses initiales de 80 mg à la semaine 0 suivies de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints d’uvéite jusqu’à 80 semaines avec une exposition médiane de 166,5 jours et 105,0 jours Chez les patients sous contrôle, respectivement, des élévations d’ALT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 2,4% des patients traités par Humira et 2,4% des patients sous contrôle.

Dans toutes les indications dans les essais cliniques, les patients présentant une élévation du taux d’ALT étaient asymptomatiques et, dans la plupart des cas, les élévations étaient transitoires et disparaissaient après la poursuite du traitement. Cependant, des cas d’insuffisance hépatique ont été signalés après la commercialisation, ainsi que des troubles hépatiques moins sévères pouvant précéder une insuffisance hépatique, tels que l’hépatite, y compris l’hépatite auto-immune, chez les patients recevant l’adalimumab.

Traitement concomitant avec l’azathioprine / 6-mercaptopurine

Dans les études sur la maladie de Crohn chez l’adulte, une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et liés à l’infection a été observée avec l’association d’Humira et d’azathioprine / 6-mercaptopurine par rapport à Humira seul.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune:

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée au cours des essais cliniques. La dose maximale évaluée a été de multiples doses intraveineuses de 10 mg / kg, soit environ 15 fois la dose recommandée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).

Code ATC: L04AB04

Mécanisme d’action

L’adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF de la surface cellulaire p55 et p75.

L’adalimumab module également les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les changements dans les niveaux de molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1 avec une IC 50 de 0,1-0,2 nM).

Effets pharmacodynamiques

Après traitement par Humira, une diminution rapide des taux de réactifs inflammatoires de phase aiguë (protéine C-réactive (CRP) et taux de sédimentation érythrocytaire (ESR)) et de cytokines sériques (IL-6) a été observée par rapport aux valeurs initiales chez les patients rhumatoïdes. arthrite. Les taux sériques de métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui produisent un remodelage tissulaire responsable de la destruction du cartilage ont également diminué après l’administration de Humira. Les patients traités avec Humira ont généralement présenté une amélioration des signes hématologiques de l’inflammation chronique.

Une diminution rapide des taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’hidrosadénite suppurée après traitement par Humira. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant des marqueurs inflammatoires dans le côlon, y compris une réduction significative de l’expression du TNFα a été observée. Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par l’adalimumab.

Efficacité clinique et sécurité

La polyarthrite rhumatoïde

Humira a été évalué chez plus de 3 000 patients dans tous les essais cliniques sur l’arthrite rhumatoïde. L’efficacité et la tolérance d’Humira ont été évaluées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées. Certains patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 120 mois. La douleur au site d’injection de Humira 40 mg / 0,4 ml a été évaluée dans deux études croisées randomisées, à contrôle actif, à simple insu et à deux périodes.

L’étude RA a évalué 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active âgés de 18 ans ou plus, ayant échoué avec au moins un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie et ayant une efficacité insuffisante avec le méthotrexate à des doses de 12,5 à 25 mg (10 mg). en cas d’intolérance au méthotrexate) toutes les semaines et dont la dose de méthotrexate est restée constante entre 10 et 25 mg par semaine. Des doses de 20, 40 ou 80 mg d’Humira ou d’un placebo ont été administrées toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

L’étude RA II a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active âgés de 18 ans ou plus et ayant échoué dans le traitement par au moins un antirhumatismal modificateur de la maladie. Des doses de 20 ou 40 mg d’Humira ont été administrées par injection sous-cutanée toutes les deux semaines avec un placebo toutes les semaines ou toutes les semaines pendant 26 semaines; Un placebo a été administré toutes les semaines pour la même durée. Aucun autre médicament antirhumatismal modificateur de la maladie n’a été autorisé.

L’étude RA III évaluait 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus, et qui avaient une réponse inefficace au méthotrexate à des doses de 12,5 à 25 mg ou intolérants à 10 mg de méthotrexate chaque semaine. Il y avait trois groupes dans cette étude. Le premier a reçu des injections de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. La seconde a reçu 20 mg d’Humira chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d’Humira toutes les deux semaines avec des injections de placebo toutes les deux semaines. À la fin des 52 premières semaines, 457 patients se sont inscrits à une phase de prolongation ouverte dans laquelle 40 mg d’Humira / MTX ont été administrés toutes les deux semaines jusqu’à 10 ans.

L’étude IV de la PR évaluait principalement l’innocuité chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active âgés de 18 ans ou plus. Il a été permis aux patients d’être soit naïfs, modificateurs de la maladie, soit antirhumatismaux, soit de rester sous traitement rhumatologique préexistant, à condition que le traitement soit stable pendant au moins 28 jours. Ces thérapies comprennent le méthotrexate, le léflunomide, l’hydroxychloroquine, la sulfasalazine et / ou les sels d’or. Les patients ont été randomisés à 40 mg d’Humira ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

L’étude V de la PR évaluait 799 patients adultes naïfs de méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce modérée à sévère (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois). Cette étude a évalué l’efficacité de Humira 40 mg toutes les deux semaines / combinaison de méthotrexate, Humira 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et méthotrexate en monothérapie pour réduire les signes et symptômes et la vitesse de progression des dommages articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde pendant 104 semaines. À la fin des 104 premières semaines, 497 patients se sont inscrits à une phase de prolongation ouverte dans laquelle 40 mg d’Humira ont été administrés toutes les deux semaines jusqu’à 10 ans.

Les études sur la PR VI et VII évaluaient chacune 60 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active âgés de 18 ans ou plus. Les patients inscrits étaient soit des utilisateurs actuels d’Humira 40 mg / 0,8 ml et ont évalué leur douleur au site d’injection moyenne à au moins 3 cm (sur un 0-10 cm) ou étaient des sujets naïfs biologiques qui commençaient Humira 40 mg / 0,8 ml. Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose unique d’Humira 40 mg / 0,8 ml ou Humira 40 mg / 0,4 ml, suivie d’une seule injection du traitement opposé à la dose suivante.

Le critère d’évaluation principal dans les études I, II et III et le critère secondaire dans l’étude IV était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le critère principal de l’étude V était le pourcentage de patients ont obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un critère d’évaluation principal supplémentaire à 52 semaines de retard de progression de la maladie (tel que détecté par les résultats de la radiographie). L’étude RA III avait également un critère d’évaluation principal des changements dans la qualité de vie. Le critère d’évaluation principal dans les études VI et VII sur la PR était la douleur au point d’injection immédiatement après l’injection, mesurée par un EVA de 0-10 cm.

Réponse ACR

Le pourcentage de patients traités par Humira obtenant des réponses ACR 20, 50 et 70 était constant dans les études I, II et III sur la PR. Les résultats pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 7.

Tableau 7

Réponses ACR dans les essais contrôlés par placebo

(Pourcentage de patients)

Réponse

Étude RA I a **

RA Study II a **

RA Study III a **

Placebo / MTX c

n = 60

Humira b / MTX c

n = 63

Placebo

n = 110

Humira b

n = 113

Placebo / MTX c

n = 200

Humira b / MTX c

n = 207

ACR 20

6 mois

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

12 mois

N / A

N / A

N / A

N / A

24,0%

58,9%

ACR 50

6 mois

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

12 mois

N / A

N / A

N / A

N / A

9,5%

41,5%

ACR 70

6 mois

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

12 mois

N / A

N / A

N / A

N / A

4,5%

23,2%

une étude de RA I à 24 semaines, RA II à 26 semaines et RA III à 24 et 52 semaines

b 40 mg Humira administré toutes les deux semaines

c MTX = méthotrexate

** p <0,01, Humira versus placebo

Dans les études I à IV de la PR, tous les composants individuels des critères de réponse ACR (nombre d’articulations douloureuses et gonflées, évaluation de l’activité et de la douleur par le médecin et le patient, indice HAQ et valeurs de CRP (mg / dl)) se sont améliorés. 24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l’étude RA III, ces améliorations ont été maintenues pendant 52 semaines.

Dans la prolongation en ouvert de l’étude III de la PR, la plupart des patients répondant à l’ACR ont maintenu une réponse lorsqu’ils ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 10 ans. Sur les 207 patients qui ont été randomisés pour Humira 40 mg toutes les deux semaines, 114 patients ont continué sous Humira 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ceux-ci, 86 patients (75,4%) avaient des réponses ACR 20; 72 patients (63,2%) avaient des réponses ACR 50; et 41 patients (36%) avaient des réponses ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont continué à Humira 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ceux-ci, 64 patients (79,0%) avaient des réponses ACR 20; 56 patients (69,1%) avaient des réponses ACR 50; et 43 patients (53,1%) avaient des réponses ACR 70.

Dans l’étude IV de la PR, la réponse ACR 20 des patients traités avec Humira plus standard de soins était statistiquement significativement meilleure que celle des patients traités par placebo plus norme de soins (p <0,001).

Dans les études I à IV sur la PR, les patients traités par Humira ont obtenu des réponses ACR 20 et 50 statistiquement significatives par rapport au placebo, une à deux semaines après le début du traitement.

Dans l’étude V de la PR avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, l’association avec Humira et le méthotrexate a entraîné des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes que la méthotrexate en monothérapie et Humira en monothérapie à la semaine 52 (voir Tableau 8).

Tableau 8

Réponses ACR dans l’étude V de la PR

(pourcentage de patients)

Réponse

MTX

n = 257

Humira

n = 274

Humira / MTX

n = 268

valeur p

p-valeur b

p-valeur c

ACR 20

Semaine 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

<0,001

0.043

Semaine 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

<0,001

0.140

ACR 50

Semaine 52

45,9%

41,2%

61,6%

<0,001

<0,001

0.317

Semaine 104

42,8%

36,9%

59,0%

<0,001

<0,001

0,162

ACR 70

Semaine 52

27,2%

25,9%

45,5%

<0,001

<0,001

0,656

Semaine 104

28,4%

28,1%

46,6%

<0,001

<0,001

0,864

une. La valeur de p provient de la comparaison par paires de la monothérapie au méthotrexate et de l’association d’Humira et de méthotrexate en utilisant le test U de Mann-Whitney.

b. La valeur de p provient de la comparaison par paires de la monothérapie par Humira et de la combinaison d’Humira et de méthotrexate à l’aide du test U de Mann-Whitney.

c. La valeur de p provient de la comparaison par paires de Humira en monothérapie et de méthotrexate en monothérapie au moyen du test U de Mann-Whitney

Dans l’extension en ouvert de l’étude V de la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus lorsqu’ils ont été suivis pendant une période allant jusqu’à 10 ans. Sur les 542 patients qui ont été randomisés à Humira 40 mg toutes les deux semaines, 170 patients ont continué sous Humira 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ceux-ci, 154 patients (90,6%) avaient des réponses ACR 20; 127 patients (74,7%) avaient des réponses ACR 50; et 102 patients (60,0%) avaient des réponses ACR 70.

À la semaine 52, 42,9% des patients ayant reçu l’association Humira / méthotrexate ont obtenu une rémission clinique (DAS28 (CRP) <2,6) comparativement à 20,6% des patients recevant du méthotrexate en monothérapie et 23,4% des patients recevant Humira en monothérapie. La combinaison d’Humira / méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieure au méthotrexate (p <0,001) et Humira en monothérapie (p <0,001) pour atteindre un état pathologique faible chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère récemment diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Parmi les 342 sujets initialement randomisés sous Humira en monothérapie ou sous forme d’association Humira / méthotrexate qui ont participé à l’étude d’extension en ouvert, 171 sujets ont complété 10 ans de traitement par Humira. Parmi ceux-ci, 109 sujets (63,7%) étaient en rémission à 10 ans.

Réponse radiographique

Dans l’étude III, où les patients traités par Humira avaient une durée moyenne de polyarthrite rhumatoïde d’environ 11 ans, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées en tant que changement du Score total de Sharp modifié (TSS) et de ses composants, le score d’érosion et le rétrécissement But. Les patients traités par Humira / méthotrexate ont présenté une progression radiographique significativement inférieure à celle des patients recevant du méthotrexate seul à 6 et 12 mois (voir Tableau 9).

Dans l’extension en ouvert de l’étude RA III, la réduction du taux de progression des dommages structuraux est maintenue pendant 8 et 10 ans chez un sous-groupe de patients. À 8 ans, 81 des 207 patients initialement traités avec Humira 40 mg toutes les deux semaines ont été évalués radiographiquement. Parmi ceux-ci, 48 patients n’ont montré aucune progression des dommages structuraux définis par un changement de la valeur initiale de la MTS de 0,5 ou moins. À 10 ans, 79 des 207 patients initialement traités avec 40 mg d’Humira toutes les deux semaines ont été évalués par radiographie. Parmi ceux-ci, 40 patients n’ont montré aucune progression des dommages structuraux définis par un changement de la valeur initiale de la MTS de 0,5 ou moins.

Tableau 9

Modifications radiographiques moyennes sur 12 mois dans l’étude de la PR III

Placebo / MTX a

Humira / MTX

40 mg toutes les deux semaines

Placebo / MTX-Humira / MTX (intervalle de confiance à 95% b )

valeur p

Score net total

2,7

0.1

2,6 (1,4, 3,8)

<0,001 c

Score d’érosion

1.6

0.0

1,6 (0,9, 2,2)

<0,001

JSN d score

1.0

0.1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

un méthotrexate

b intervalles de confiance de 95% pour les différences de scores de changement entre le méthotrexate et Humira.

c Basé sur l’analyse de rang

d rétrécissement de l’espace articulaire

Dans l’étude V de la PR, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées en tant que changement du score total de Sharp modifié (voir tableau 10).

Tableau 10

Modifications radiographiques moyennes à la semaine 52 dans l’étude V de la PR

MTX

n = 257

(Intervalle de confiance à 95%)

Humira

n = 274

(Intervalle de confiance à 95%)

Humira / MTX

n = 268

(Intervalle de confiance à 95%)

valeur p

p-valeur b

p-valeur c

Score net total

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

0,0020

<0,001

Score d’érosion

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

0,0082

<0,001

Score JSN

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5 (0-1,0)

<0,001

0,0037

0,151

une p-value provient de la comparaison par paires de méthotrexate en monothérapie et d’une association d’Humira / methotrexate en utilisant le test U de Mann-Whitney.

La valeur de p provient de la comparaison par paires de la monothérapie par Humira et de l’association d’Humira et de méthotrexate en utilisant le test de Mann-Whitney.

c p-value provient de la comparaison par paires de Humira en monothérapie et de méthotrexate en monothérapie à l’aide du test U de Mann-Whitney

Après 52 semaines et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (changement par rapport au score de Sharp total modifié ≤ 0,5) était significativement plus élevé avec l’association Humira / méthotrexate (63,8% et 61,2% respectivement) que le méthotrexate en monothérapie (37,4 % et 33,5% respectivement, p <0,001) et Humira en monothérapie (50,7%, p <0,002 et 44,5%, p <0,001 respectivement).

Dans l’extension ouverte de l’étude V de la PR, le changement moyen par rapport à la 10ème année du score total modifié de Sharp était de 10,8, 9,2 et 3,9 chez les patients initialement randomisés en monothérapie au méthotrexate, en monothérapie Humira et en association humira / méthotrexate respectivement. Les proportions correspondantes de patients sans progression radiographique étaient respectivement de 31,3%, 23,7% et 36,7%.

Qualité de vie et fonction physique

La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l’aide de l’indice d’incapacité du HAQ (Health Assessment Questionnaire) dans les quatre essais initiaux adéquats et bien contrôlés, critère primaire prédéfini à la semaine 52 de l’étude III. Toutes les doses / calendriers d’Humira dans les quatre études ont montré une amélioration statistiquement significative de l’indice d’incapacité de HAQ entre le début et la fin du traitement par rapport au placebo et dans l’étude de PR III, la même chose a été observée à la 52ème semaine. (SF 36) pour toutes les doses / calendriers d’Humira dans les quatre études corroborent ces résultats, avec des scores statistiquement significatifs (PCS), ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Une diminution statistiquement significative de la fatigue, telle que mesurée par les scores de la FACIT (évaluation fonctionnelle des maladies chroniques), a été observée dans les trois études dans lesquelles elle a été évaluée (études I, III, IV).

Dans l’étude III de la PR, la plupart des sujets ayant amélioré leur fonction physique et poursuivi le traitement ont maintenu leur amélioration jusqu’à la semaine 520 (120 mois) du traitement en ouvert. L’amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu’à la semaine 156 (36 mois) et l’amélioration a été maintenue pendant cette période.

Dans l’étude V de la PR, l’amélioration de l’indice HAQ et la composante physique du SF 36 ont montré une amélioration plus importante (p <0,001) pour l’association Humira / méthotrexate versus méthotrexate en monothérapie et Humira en monothérapie à la semaine 52 Parmi les 250 sujets qui ont terminé l’étude d’extension en ouvert, les améliorations de la fonction physique ont été maintenues pendant 10 ans de traitement.

Douleur au site d’injection

Pour les études de corrélation croisée VI et VII, une différence statistiquement significative pour la douleur au site d’injection immédiatement après dosage a été observée entre Humira 40 mg / 0,8 ml et Humira 40 mg / 0,4 ml (VAS moyen de 3,7 cm contre 1,2 cm, échelle de 0 -10 cm, P <0,001). Cela représente une réduction médiane de 84% de la douleur au site d’injection.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Polyarthrite juvénile idiopathique arthrite (pJIA)

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans deux études (pIJA I et II) chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou polyarticulaire évolutive, qui présentaient divers types de poussées juvéniles (le plus souvent une polyarthrite rhumatoïde négative ou positive et une oligoarthrite étendue ).

pJIA I

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et en groupes parallèles chez 171 enfants (âgés de 4 à 17 ans) atteints d’AJI polyarticulaire. Dans la phase ouverte en phase d’attaque (OL LI), les patients ont été stratifiés en deux groupes, traités au MTX (méthotrexate) ou non traités au MTX. Les patients qui étaient dans la strate non-MTX étaient naïfs ou avaient été retirés du MTX au moins deux semaines avant l’administration du médicament à l’étude. Les patients sont restés à des doses stables d’AINS et / ou de prednisone (≤ 0,2 mg / kg / jour ou 10 mg / jour maximum). Dans la phase OL LI, tous les patients ont reçu 24 mg / m 2 jusqu’à un maximum de 40 mg d’Humira toutes les deux semaines pendant 16 semaines. La répartition des patients selon l’âge et la dose minimale, médiane et maximale reçue au cours de la phase OL LI est présentée au tableau 11.

Tableau 11

Répartition des patients selon l’âge et la dose d’adalimumab reçue pendant la phase OL LI

Tranche d’âge

Nombre de patients à la ligne de base n (%)

Dose minimale, médiane et maximale

4 à 7 ans

31 (18,1)

10, 20 et 25 mg

8 à 12 ans

71 (41,5)

20, 25 et 40 mg

13 à 17 ans

69 (40,4)

25, 40 et 40 mg

Les patients présentant une réponse pédiatrique ACR 30 à la semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase à double insu (DB) et recevaient Humira 24 mg / m 2 jusqu’à un maximum de 40 mg, ou un placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines supplémentaires ou jusqu’à la poussée de la maladie. Les critères d’évanouissement ont été définis comme une aggravation ≥ 30% du score initial dans ≥ 3 des 6 critères de base ACR pédiatriques, ≥ 2 articulations actives et une amélioration de> 30% dans au plus 1 des 6 critères. Après 32 semaines ou à la poussée de la maladie, les patients étaient admissibles à la phase d’extension en ouvert.

Tableau 12

Ped ACR 30 Réponses à l’étude JIA

Strate

MTX

Sans MTX

Phase

OL-LI 16 semaines

Réponse Ped ACR 30 (n / N)

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

Résultats d’efficacité

Double aveugle 32 semaines

Humira / MTX

(N = 38)

Placebo / MTX

(N = 37)

Humira

(N = 30)

Placebo

(N = 28)

Les poussées de maladie au bout de 32 semaines a (n / n)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37) b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28) c

Temps médian d’apparition de la maladie

> 32 semaines

20 semaines

> 32 semaines

14 semaines

un Ped ACR 30/50/70 réponses semaine 48 significativement plus élevé que ceux des patients traités par placebo

b p = 0,015

c p = 0,031

Parmi ceux qui ont répondu à la semaine 16 (n = 144), les réponses pédiatriques ACR 30/50/70/90 ont été maintenues jusqu’à six ans dans la phase OLE chez les patients qui ont reçu Humira tout au long de l’étude. Au total, 19 sujets, dont 11 du groupe d’âge de base 4 à 12 et 8 du groupe d’âge de base 13 à 17 ans ont été traités 6 ans ou plus.

Les réponses globales étaient généralement meilleures et moins de patients développaient des anticorps lorsqu’ils étaient traités avec l’association d’Humira et de MTX par rapport à Humira seul. Compte tenu de ces résultats, Humira est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels l’utilisation de MTX n’est pas appropriée (voir rubrique 4.2).

pIA II

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus pesant moins de 15 kg) atteints d’AJI polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu 24 mg / m 2 de surface corporelle (BSA) d’Humira jusqu’à un maximum de 20 mg toutes les deux semaines en une seule dose par injection SC pendant au moins 24 semaines. Au cours de l’étude, la plupart des sujets ont utilisé du MTX en concomitance, et moins de cas de corticostéroïdes ou d’AINS.

Aux semaines 12 et 24, la réponse PedACR30 était de 93,5% et de 90,0%, respectivement, en utilisant l’approche des données observées. Les proportions de sujets avec PedACR50 / 70/90 aux semaines 12 et 24 étaient de 90,3% / 61,3% / 38,7% et de 83,3% / 73,3% / 36,7%, respectivement. Parmi les patients ayant répondu (ACR 30 pédiatrique) à la semaine 24 (n = 27 sur 30 patients), les réponses ACR 30 pédiatriques ont été maintenues jusqu’à 60 semaines dans la phase OLE chez les patients ayant reçu Humira pendant cette période. Dans l’ensemble, 20 sujets ont été traités pendant 60 semaines ou plus.

Arthrite liée à l’enthésite

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée et à double insu menée auprès de 46 patients pédiatriques (de 6 à 17 ans) atteints d’arthrite modérée liée à l’enthésite. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 24 mg / m² de surface corporelle (Huma) jusqu’à 40 mg, soit un placebo toutes les deux semaines pendant 12 semaines. La période en double aveugle est suivie d’une période ouverte (OL) pendant laquelle les patients ont reçu 24 mg / m 2 BSA d’Humira jusqu’à un maximum de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant un maximum de 192 semaines supplémentaires. Le critère d’évaluation principal était le changement en pourcentage de la ligne de base à la semaine 12 du nombre d’articulations actives arthritiques (gonflement non dû à la déformation ou aux articulations avec perte de mouvement plus douleur et / ou sensibilité). % (variation médiane en pourcentage -88,9%) chez les patients du groupe Humira par rapport à -11,6% (variation médiane en pourcentage -50,0%) chez les patients du groupe placebo. L’amélioration du nombre d’articulations actives arthritiques a été maintenue au cours de la période de référence jusqu’à la semaine 156 pour les 26 patients sur 31 (84%) du groupe Humira qui sont restés dans l’étude. Bien que statistiquement non significatif, la majorité des patients ont démontré une amélioration clinique des paramètres secondaires tels que le nombre de sites d’enthésite, le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations enflées, la réponse pédiatrique ACR 50 et la réponse pédiatrique ACR 70.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (AS)

Humira 40 mg toutes les deux semaines a été évalué chez 393 patients dans deux randomisés, 24 semaines en double aveugle, études contrôlées par placebo chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (score de départ moyen de l’activité de la maladie [BASDAI]). 6,3 dans tous les groupes) qui ont eu une réponse inadéquate à la thérapie conventionnelle. Soixante-dix-neuf patients (20,1%) ont été traités en concomitance avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie et 37 (9,4%) patients avec des glucocorticoïdes. La période à l ‘aveugle a été suivie d’ une période ouverte durant laquelle les patients ont reçu Humira 40 mg toutes les deux semaines par voie sous – cutanée pendant une période supplémentaire de 28 semaines. Sujets (n = 215, 54,7%) qui ont échoué à atteindre ASAS 20 semaines 12, ou 16 ou 20 ont échappé tôt l’ouvert adalimumab 40 mg toutes les deux semaines sous-cutanée et ont ensuite été traités comme non-répondeurs dans les statistiques en double aveugle analyses.

Dans la plus grande étude AS avec 315 patients, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients traités par Humira par rapport au placebo. Une réponse significative a été observée pour la première fois à la semaine 2 et maintenue pendant 24 semaines (tableau 13).

Tableau 13

Les réponses d’efficacité dans l’étude AS contrôlée contre placebo – Étude I

Réduction des signes et symptômes

Réponse

Placebo

N = 107

Humira

N = 208

ASAS à 20

Semaine 2

16%

42% ***

Semaine 12

21%

58% ***

Semaine 24

19%

51% ***

ASAS 50

Semaine 2

3%

16% ***

Semaine 12

dix%

38% ***

Semaine 24

11%

35% ***

ASAS 70

Semaine 2

0%

7%**

Semaine 12

5%

23% ***

Semaine 24

8%

24% ***

BASDAI b 50

Semaine 2

4%

20% ***

Semaine 12

16%

45% ***

Semaine 24

15%

42% ***

***, ** Statistiquement significatif à p <0,001, <0,01 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo aux semaines 2, 12 et 24

a Évaluations dans la spondylarthrite ankylosante

b Bath Indice de l’activité de la spondylarthrite ankylosante

Les patients traités par Humira présentaient une amélioration significativement plus importante à la semaine 12 qui s’est maintenue jusqu’à la semaine 24 dans le questionnaire sur la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL).

Des tendances similaires (pas toutes statistiquement significatives) ont été observées dans la plus petite étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo AS sur 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.

Spondyloarthrite axiale sans preuve radiographique de la SA

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans deux études randomisées, à double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA). L’étude nr-axSpA I a évalué des patients avec nr-axSpA actif. L’étude n-axSpA II était une étude de retrait du traitement chez des patients atteints de nr-axSpA ayant obtenu une rémission au cours d’un traitement ouvert avec Humira.

Étude nr-axSpA I

Dans l’étude nr-axSpA I, Humira 40 mg toutes les deux semaines a été évalué chez 185 patients dans une étude randomisée de 12 semaines en double aveugle contre placebo chez des patients avec nr-axSpA actif (score initial moyen de l’activité de la maladie [Spondylarthrite ankylosante L’indice d’activité de la maladie (BASDAI) était de 6,4 pour les patients traités par Humira et de 6,5 pour ceux sous placebo) qui avaient une réponse inadéquate ou une intolérance à ≥ 1 NSAID, ou une contre-indication pour les AINS.

Trente-trois (18%) patients ont été traités en concomitance avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, et 146 (79%) patients avec AINS au départ. La période en double aveugle a été suivie d’une période ouverte pendant laquelle les patients recevaient Humira 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 144 semaines supplémentaires. Les résultats de la semaine 12 ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et des symptômes de la nr-axSpA active chez les patients traités par Humira par rapport au groupe placebo (Tableau 14).

Tableau 14

Réponse d’efficacité dans l’étude contrôlée par placebo nr-axSpA I

Double aveugle

Réponse à la semaine 12

Placebo

N = 94

Humira

N = 91

ASAS à 40

15%

36% ***

ASAS 20

31%

52% **

ASAS 5/6

6%

31% ***

Remise partielle ASAS

5%

16% *

BASDAI b 50

15%

35% **

ASDAS c, d, e

-0,3

-1,0 ***

ASDAS maladie inactive

4%

24% ***

hs-CRP d, f, g

-0,3

-4,7 ***

SPARCC h Joints sacro-iliaques IRM d, i

-0,6

-3,2 **

SPARCC IRM Spine d, j

-0.2

-1,8 **

une évaluation de la Spondyloarthritis International Society

b Bath Indice de l’activité de la spondylarthrite ankylosante

c Spondylarthrite ankylosante Activité Score

d changement moyen par rapport à la ligne de base

e n = 91 placebo et n = 87 Humira

f Haute sensibilité protéine C-réactive (mg / L)

g n = 73 placebo et n = 70 Humira

h Consortium de recherche sur la spondylarthrite du Canada

je n = 84 placebo et Humira

j n = 82 placebo et n = 85 Humira

***, **, * Statistiquement significatif à p <0,001, <0,01 et <0,05, respectivement, pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo.

Dans l’extension en ouvert, l’amélioration des signes et symptômes a été maintenue avec le traitement par Humira jusqu’à la semaine 156.

Inhibition de l’inflammation

Une amélioration significative des signes d’inflammation mesurée par hs-CRP et IRM des articulations sacro-iliaques et de la colonne vertébrale a été maintenue chez les patients traités par Humira jusqu’à la semaine 156 et la semaine 104, respectivement.

Qualité de vie et fonction physique

La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l’aide des questionnaires HAQ-S et SF-36. Humira a montré une amélioration statistiquement significative du score total HAQ-S et du score SF-36 (Physical Component Score – PCS) entre le début et la 12ème semaine par rapport au placebo. L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé et de la fonction physique a été maintenue durant la prolongation ouverte jusqu’à la semaine 156.

Étude nr-axSpA II

673 patients avec nr-axSpA actif (activité basale moyenne de la maladie [BASDAI] était de 7,0) qui avaient une réponse inadéquate à ≥2 AINS, ou une intolérance ou une contre-indication pour les AINS inscrits dans la période ouverte de l’étude nr-axSpA II au cours de laquelle ils ont reçu Humira 40 mg eow pendant 28 semaines. Ces patients présentaient également des signes évidents d’inflammation dans les articulations sacro-iliaques ou la colonne vertébrale à l’IRM ou à la hs-CRP élevée. Les patients ayant obtenu une rémission prolongée pendant au moins 12 semaines (N = 305) (ASDAS <1,3 aux semaines 16, 20, 24 et 28) pendant la période ouverte ont ensuite été randomisés pour recevoir soit un traitement continu avec Humira 40 mg N = 152) ou un placebo (N = 153) pendant 40 semaines supplémentaires dans une période à double insu, contrôlée par placebo (durée totale de l’étude de 68 semaines). Les sujets qui ont eu une poussée au cours de la période en double aveugle ont reçu Humira 40 mg eow comme traitement de secours pendant au moins 12 semaines.

Le principal paramètre d’efficacité était la proportion de patients sans poussée à la semaine 68 de l’étude. La poussée a été définie comme ASDAS ≥ 2,1 lors de deux visites consécutives à quatre semaines d’intervalle. Une plus grande proportion de patients sous Humira ne présentait aucune poussée de la maladie pendant la période en double aveugle, comparativement à ceux sous placebo (70,4% vs 47,1%, p <0,001) (Figure 1).

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier résumant le temps d’apparition des poussées dans l’étude nr-axSpA II

Remarque: P = Placebo (nombre à risque (évasé)); A = HUMIRA (Nombre à risque (évasé)).

Parmi les 68 patients qui ont souffert dans le groupe affecté au sevrage, 65 ont complété 12 semaines de traitement de secours avec Humira, dont 37 (56,9%) avaient retrouvé une rémission (ASDAS <1,3) après 12 semaines de reprise du traitement ouvert. .

À la semaine 68, les patients recevant un traitement continu par Humira présentaient une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active par rapport aux patients affectés au sevrage pendant la période en double aveugle de l’étude (Tableau 15).

Tableau 15

Réponse d’efficacité dans la période contrôlée par placebo pour l’étude nr-axSpA II

Double aveugle

Réponse à la semaine 68

Placebo

N = 153

Humira

N = 152

ASAS a, b 20

47,1%

70,4% ***

ASAS a, b 40

45,8%

65,8% ***

ASAS une rémission partielle

26,8%

42,1% **

ASDAS c Maladie inactive

33,3%

57,2% ***

Flare partielle d

64,1%

40,8% ***

une évaluation de la SpondyloArthritis international Society

b La ligne de base est définie comme ligne de base ouverte lorsque les patients ont une maladie active.

c Spondylarthrite ankylosante Activité Score

d La poussée partielle est définie comme ASDAS ≥ 1,3 mais <2,1 lors de 2 visites consécutives.

***, ** Statistiquement significatif à p <0,001 et <0,01, respectivement, pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo.

Rhumatisme psoriasique

Humira, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RP. L’étude PsA I, d’une durée de 24 semaines, a traité 313 patients adultes qui avaient une réponse inadéquate à un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien et environ 50% d’entre eux prenaient du méthotrexate. PsA étude II avec une durée de 12 semaines, a traité 100 patients qui ont eu une réponse inadéquate à la thérapie DMARD. À la fin des deux études, 383 patients se sont inscrits à une étude d’extension en ouvert, dans laquelle 40 mg d’Humira ont été administrés toutes les deux semaines.

Les preuves de l’efficacité d’Humira chez les patients atteints d’arthropathie psoriasique ankylosante ressemblant à la spondylarthrite sont insuffisantes en raison du petit nombre de patients étudiés.

Tableau 16

Réponse ACR dans les études sur l’arthrite psoriasique contrôlée par placebo

(Pourcentage de patients)

PsA Étude I

PsA Étude II

Réponse

Placebo

N = 162

Humira

N = 151

Placebo

N = 49

Humira

N = 51

ACR 20

Semaine 12

14%

58% ***

16%

39% *

Semaine 24

15%

57% ***

N / A

N / A

ACR 50

Semaine 12

4%

36% ***

2%

25% ***

Semaine 24

6%

39% ***

N / A

N / A

ACR 70

Semaine 12

1%

20% ***

0%

14% *

Semaine 24

1%

23% ***

N / A

N / A

*** p <0,001 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo

* p <0,05 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo

N / A non applicable

Les réponses ACR dans l’étude PsA I étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate.

Les réponses ACR ont été maintenues dans l’étude de prolongation ouverte jusqu’à 136 semaines.

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans les études sur l’arthrite psoriasique. Les radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début et à la semaine 24 pendant la période en double aveugle chez les patients traités par Humira ou le placebo et à la semaine 48 lorsque tous les patients étaient sous Humira en ouvert. Un score de Sharp total modifié (mTSS), qui comprenait des articulations interphalangiennes distales (c’est-à-dire qui ne sont pas identiques au TSS utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde), a été utilisé.

Le traitement par Humira a réduit le taux de progression des lésions articulaires périphériques par rapport au traitement placebo, mesuré par variation de la mTSS par rapport à la valeur initiale (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (semaine 24) contre 0,0 ± 1,9; (p <0,001) dans le groupe Humira (à la semaine 48).

Chez les sujets traités par Humira sans progression radiographique de la ligne de base à la semaine 48 (n = 102), 84% ont continué à ne montrer aucune progression radiographique au cours des 144 semaines de traitement.

Les patients traités par Humira ont démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction physique évaluée par HAQ et Short Form Health Survey (SF 36) par rapport au placebo à la semaine 24. L’amélioration de la fonction physique s’est poursuivie pendant la prolongation ouverte jusqu’à la semaine 136.

Psoriasis

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique (≥ 10% de SAB et indice de psoriasis et de sévérité (PASI) ≥ 12 ou ≥ 10) candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie randomisée, en double aveugle études. 73% des patients inscrits dans les études Psoriasis I et II avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à grave et de psoriasis concomitant des mains et / ou des pieds, candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (Psoriasis Study III).

L’étude sur le psoriasis I (REVEAL) a évalué 1 212 patients en trois périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients ont reçu un placebo ou Humira à une dose initiale de 80 mg suivie de 40 mg toutes les deux semaines, en commençant une semaine après la dose initiale. Après 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au moins une réponse PASI 75 (amélioration du score PASI d’au moins 75% par rapport à la valeur initiale), sont entrés dans la période B et ont reçu 40 mg d’Humira toutes les deux semaines. Les patients qui ont maintenu la réponse ≥PASI 75 à la semaine 33 et qui ont été initialement randomisés en traitement actif au cours de la période A ont été ré-randomisés en période C pour recevoir 40 mg d’Humira toutes les deux semaines ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans l’ensemble des groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score de base de l’évaluation médicale globale (PGA) variait de «modéré» (53% des sujets inclus) à «sévère» (41%) à «très grave» (6% ).

L’étude Psoriasis II (CHAMPION) a comparé l’efficacité et l’innocuité d’Humira par rapport au méthotrexate et au placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX 7,5 mg et ensuite la dose augmente jusqu’à la semaine 12, avec une dose maximale de 25 mg ou une dose initiale de 80 mg Humira suivie de 40 mg toutes les deux semaines (commençant une semaine après la dose initiale ) pendant 16 semaines. Il n’y a pas de données disponibles comparant Humira et MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Les patients recevant du MTX ayant obtenu une réponse ≥PASI 50 à la semaine 8 et / ou 12 n’ont pas reçu d’augmentation de dose supplémentaire. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score de base de PGA variait de «léger» (<1%) à «modéré» (48%) à «grave» (46%) à «très grave» (6 %).

Les patients participant à toutes les études sur le psoriasis de phase 2 et de phase 3 pouvaient s’inscrire à un essai d’extension ouvert, où Humira était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires.

Dans les études I et II sur le psoriasis, le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 par rapport aux valeurs initiales à la semaine 16 (voir les tableaux 17 et 18).

Tableau 17

Ps Étude I (REVEAL) – Résultats d’efficacité à 16 semaines

Placebo

N = 398

n (%)

Humira 40 mg eow

N = 814

n (%)

≥ PASI 75 a

26 (6,5)

578 (70,9) b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0) b

PGA: Clair / minimal

17 (4.3)

506 (62.2) b

a Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI75 a été calculé en tant que taux ajusté au centre

b p <0,001, Humira contre placebo

Tableau 18

Ps Étude II (CHAMPION) Résultats d’efficacité à 16 semaines

Placebo

N = 53

n (%)

MTX

N = 110

n (%)

Humira 40 mg eow

N = 108

n (%)

≥ PASI 75

10 (18,9)

39 (35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

8 (7.3)

18 (16,7) c, d

PGA: Clair / minimal

6 (11,3)

33 (30,0)

79 (73,1) a, b

un p <0,001 Humira contre placebo

b p <0,001 Humira contre le méthotrexate

c p <0,01 Humira contre placebo

d p <0,05 Humira contre le méthotrexate

Dans l’étude Psoriasis I, 28% des patients répondant au PASI 75 et ayant été re-randomisés au placebo à la semaine 33 contre 5% continuant avec Humira, p <0,001, ont connu une «perte de réponse adéquate» (score PASI après la 33ème semaine). au cours de la semaine 52 ou avant cette date, la réponse <PASI 50 par rapport à la ligne de base avec une augmentation d’au moins 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33). Parmi les patients qui ont perdu la réponse adéquate après la re-randomisation au placebo qui se sont ensuite inscrits à l’essai d’extension en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé la réponse PASI 75 après 12 et 24 semaines de traitement. -traitement, respectivement.

Au total, 233 répondeurs du PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement continu par Humira pendant 52 semaines dans l’étude I sur le psoriasis et ont poursuivi Humira dans le cadre de l’essai d’extension en ouvert. PASI 75 et PGA de taux de réponse claires ou minimales chez ces patients étaient de 74,7% et 59,0%, respectivement, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients qui ont abandonné l’étude pour des effets indésirables ou un manque d’efficacité, ou qui ont augmenté la dose, étaient considérés comme non répondeurs, PASI 75 et PGA de taux de réponse clairs ou minimes chez ces patients étaient de 69,6% et 55,7%, respectivement, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).

Un total de 347 répondeurs stables ont participé à une évaluation de retrait et de retraitement dans une étude de prolongation ouverte. Au cours de la période d’attente, les symptômes du psoriasis sont revenus au fil du temps avec un délai médian de rechute (baisse à PGA «modérée» ou pire) d’environ 5 mois. Aucun de ces patients n’a connu de rebond pendant la période d’attente. Au total, 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse «claire» ou «minimale» après 16 semaines de retraitement, qu’ils aient rechuté pendant le retrait (69,1% [123/178]) et 88,8% [95/107] pour les patients qui ont rechuté et qui n’ont pas rechuté pendant la période d’attente, respectivement). Un profil de sécurité similaire a été observé pendant le retraitement comme avant le retrait.

Des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport aux valeurs initiales par rapport au placebo (études I et II) et au MTX (étude II) ont été démontrées dans le DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l’étude I, les améliorations des scores de synthèse des composants physiques et mentaux du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo.

Dans une étude d’extension en ouvert, chez les patients dont la dose est passée de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine en raison d’une réponse PASI inférieure à 50%, 26,4% (92/349) et 37,8% (132/349) Réponse PASI 75 aux semaines 12 et 24, respectivement.

L’Étude sur le psoriasis III (REACH) a comparé l’efficacité et l’innocuité d’Humira par rapport au placebo chez 72 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à grave et de psoriasis des mains et / ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d’Humira, suivie de 40 mg toutes les deux semaines (débutant une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 16 semaines. À la semaine 16, une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients ayant reçu Humira a obtenu une PGA «claire» ou «presque nette» pour les mains et / ou les pieds comparativement aux patients ayant reçu un placebo (30,6% contre 4,3%, respectivement [P = 0,014 ]).

Psoriasis Study IV a comparé l’efficacité et l’innocuité d’Humira par rapport au placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d’Humira, suivie de 40 mg toutes les deux semaines (débutant une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d’un traitement ouvert par Humira pendant 26 semaines supplémentaires. Les évaluations du psoriasis des ongles comprenaient l’indice de gravité du psoriasis des ongles modifié, l’évaluation globale du psoriasis des ongles (PGA-F) et l’indice de gravité du psoriasis des ongles (NAPSI) (voir le tableau 19). Humira a démontré un bénéfice du traitement chez les patients atteints de psoriasis des ongles avec différents degrés d’atteinte cutanée (BSA ≥ 10% (60% des patients) et BSA <10% et ≥ 5% (40% des patients)).

Tableau 19

Ps Résultats de l’étude IV d’efficacité à 16, 26 et 52 semaines

Endpoint

Semaine 16

Contrôlé par placebo

Semaine 26

Contrôlé par placebo

Semaine 52

Étiquette ouverte

Placebo

N = 108

Humira

40 mg eow

N = 109

Placebo

N = 108

Humira

40 mg eow

N = 109

Humira

40 mg eow

N = 80

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0 a

3,4

46,6 a

65,0

Amélioration PGA-F claire / minimale et ≥2 (%)

2,9

29,7 a

6,9

48,9 a

61,3

Variation en pourcentage du NAPSI total de l’ongle (%)

-7,8

-44,2 a

-11.5

-56.2 a

-72.2

un p <0,001, Humira contre placebo

Les patients traités par Humira ont montré des améliorations statistiquement significatives à la semaine 26 par rapport au placebo dans le DLQI.

Psoriasis en plaques pédiatriques

L’efficacité d’Humira a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée de 114 patients pédiatriques à partir de 4 ans atteints de psoriasis chronique sévère en plaques (défini par une atteinte PGA ≥ 4 ou> 20% BSA ou> 10% avec des lésions très épaisses ou PASI ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte faciale, génitale ou main / pied cliniquement pertinente) qui étaient insuffisamment contrôlées par un traitement topique et une héliothérapie ou une photothérapie.

Les patients ont reçu Humira 0,8 mg / kg par voie orale (jusqu’à 40 mg), 0,4 mg / kg par voie orale (jusqu’à 20 mg) ou le méthotrexate 0,1 à 0,4 mg / kg par semaine (jusqu’à 25 mg). À la semaine 16, plus de patients randomisés à Humira 0,8 mg / kg ont eu des réponses d’efficacité positives (par exemple, PASI 75) que ceux randomisés à 0,4 mg / kg ou le MTX.

Table 20: Résultats d’efficacité de Psoriasis de plaque pédiatrique à 16 semaines

MTX a

N = 37

Humira 0,8 mg / kg eow

N = 38

PASI 75 b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Clair / minimal c

15 (40,5%)

23 (60,5%)

un MTX = méthotrexate

b P = 0,027, Humira 0,8 mg / kg par rapport à MTX

c P = 0,083, Humira 0,8 mg / kg par rapport à MTX

Les patients ayant obtenu un PASI 75 et un PGA clairs ou minimaux ont été retirés du traitement pendant 36 semaines au maximum et ont été surveillés pour la perte de contrôle de la maladie (c’est-à-dire une aggravation de PGA d’au moins 2 grades). Les patients ont ensuite été traités à nouveau avec adalimumab 0,8 mg / kg pendant 16 semaines supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement étaient similaires à la période antérieure en double aveugle: réponse PASI 75 de 78,9% (15 sujets sur 19) et PGA clair ou minime de 52,6% (10 sur 19 sujets).

Au cours de la période ouverte de l’étude, les réponses claires ou minimales PASI 75 et PGA ont été maintenues jusqu’à 52 semaines supplémentaires sans nouvelles découvertes sur l’innocuité.

Hidrosadénite

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans des études randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo et une étude d’extension en ouvert chez des patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée modérée à sévère (HS) intolérants, contre-indiqués ou insuffisamment au moins un essai de trois mois d’antibiothérapie systémique. Les patients des HS-I et HS-II avaient une maladie de stade II ou III de Hurley avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires.

L’étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients avec 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient un placebo ou Humira à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 et 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4 à la semaine 11. L’utilisation concomitante d’antibiotiques était interdite pendant l’étude. Après 12 semaines de traitement, les patients ayant reçu Humira pendant la période A ont été re-randomisés dans la Période B dans l’un des 3 groupes de traitement (Humira 40 mg chaque semaine, Humira 40 mg toutes les deux semaines ou placebo de la Semaine 12 à la Semaine 35) . Les patients qui avaient été randomisés au placebo pendant la période A ont été assignés à Humira 40 mg toutes les semaines pendant la période B.

L’étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients avec 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient un placebo ou Humira à une dose initiale de 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 et 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4 à la semaine 11. 19,3% des patients avaient poursuivi étude. Après 12 semaines de traitement, les patients ayant reçu Humira pendant la période A ont été re-randomisés dans la Période B dans l’un des 3 groupes de traitement (Humira 40 mg chaque semaine, Humira 40 mg toutes les deux semaines ou placebo de la Semaine 12 à la Semaine 35) . Les patients qui avaient été randomisés au placebo pendant la période A ont été assignés à recevoir un placebo pendant la période B.

Les patients participant aux études HS-I et HS-II étaient éligibles à une étude de prolongation ouverte dans laquelle Humira 40 mg était administré chaque semaine. L’exposition moyenne dans toute la population d’adalimumab était de 762 jours. Au cours des 3 études, les patients ont utilisé quotidiennement un produit antiseptique topique.

Réponse clinique

La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l’aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées en utilisant la réponse clinique Hidrosadénite Suppurative (HiSCR), une réduction d’au moins 50% de l’abcès total et du nombre de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d’abcès. à Baseline). La réduction de la douleur cutanée liée au SH a été évaluée à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique chez les patients ayant participé à l’étude avec un score de base initial de 3 ou plus sur une échelle de 11 points.

À la semaine 12, une proportion significativement plus élevée de patients traités par Humira par rapport au placebo ont obtenu la HiSCR. À la semaine 12, une proportion significativement plus élevée de patients de l’étude HS-II ont présenté une diminution cliniquement significative de la douleur cutanée liée au SH (voir le tableau 21). Les patients traités avec Humira avaient significativement réduit le risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.

Tableau 21: Résultats d’efficacité à 12 semaines, HS Studies I et II

Étude HS HS

HS Étude II

Placebo

Humira 40 mg Hebdomadaire

Placebo

Humira 40 mg Hebdomadaire

Réponse clinique à l’hidradénite suppurée (HiSCR) a

N = 154

40 (26,0%)

N = 153

64 (41,8%) *

N = 163

45 (27,6%)

N = 163

96 (58,9%) ***

≥30% de réduction de la douleur cutanée b

N = 109

27 (24,8%)

N = 122

34 (27,9%)

N = 111

23 (20,7%)

N = 105

48 (45,7%) ***

* P <0,05, *** P <0,001, Humira versus placebo

a Parmi tous les patients randomisés.

b Parmi les patients avec une évaluation initiale de la douleur cutanée liée au HS ≥ 3, basée sur l’échelle d’évaluation numérique 0 – 10; 0 = pas de douleur cutanée, 10 = douleur cutanée aussi mauvaise que vous pouvez l’imaginer.

Le traitement par Humira 40 mg toutes les semaines réduit significativement le risque d’aggravation des abcès et de fistules drainantes. Environ deux fois la proportion de patients du groupe placebo au cours des 12 premières semaines des études HS-I et HS-II, comparativement à ceux du groupe Humira, ont connu une aggravation des abcès (23,0% vs 11,4%, respectivement) et des fistules drainantes (30,0% % vs 13,9%, respectivement).

Des améliorations plus importantes à la semaine 12 par rapport au placebo ont été démontrées dans la qualité de vie liée à la peau, mesurée par l’indice de qualité de vie dermatologique (DLQI, études HS-I et HS-II), tel que mesuré par le Questionnaire de Satisfaction du Traitement – Médicament (TSQM, Études HS-I et HS-II), et santé physique tel que mesuré par le score du composant physique résumé du SF-36 (Étude HS-I).

Chez les patients ayant une réponse au moins partielle à Humira 40 mg une fois par semaine à la semaine 12, le taux de HiSCR à la semaine 36 était plus élevé chez les patients qui ont continué Humira hebdomadaire que chez les patients dont la fréquence était réduite aux deux semaines. retiré (voir le tableau 22).

Tableau 22: Proportion de patients ayant atteint la valeur HiSCR b aux semaines 24 et 36 après la réaffectation du traitement d’Humira hebdomadaire à la semaine 12

Placebo

(retrait de traitement)

N = 73

Humira 40 mg

Toutes les autres semaines

N = 70

Humira 40 mg

hebdomadaire

N = 70

Semaine 24

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

Semaine 36

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a Patients présentant une réponse au moins partielle à Humira 40 mg par semaine après 12 semaines de traitement.

b Les patients répondant aux critères spécifiés par le protocole pour la perte de réponse ou aucune amélioration ont été tenus de cesser les études et ont été comptés comme non répondeurs.

Parmi les patients qui répondaient au moins partiellement à la semaine 12 et qui recevaient un traitement hebdomadaire continu par Humira, le taux de HiSCR était de 68,3% à la semaine 48 et de 65,1% à la semaine 96. Un traitement à plus long terme avec Humira 40 mg par semaine pendant 96 semaines n’a identifié aucun nouveau résultat d’innocuité.

Parmi les patients dont le traitement par Humira a été arrêté à la semaine 12 dans les études HS-I et HS-II, le taux de HiSCR 12 semaines après la réintroduction de Humira 40 mg par semaine est revenu à des niveaux similaires à ceux observés avant le sevrage (56,0%).

Hidrosadénite suppurée chez l’adolescent

Il n’y a pas d’essais cliniques avec Humira chez les adolescents atteints de HS. On prédit l’efficacité de l’adalimumab pour le traitement des patients adolescents atteints d’HS en fonction de l’efficacité démontrée et de la relation exposition-réponse chez les patients HS adultes et de la probabilité que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et les effets médicamenteux soient sensiblement similaires à ceux des adultes. niveaux d’exposition. L’innocuité de la dose recommandée d’adalimumab dans la population HS de l’adolescent est basée sur le profil d’innocuité croisée de l’adalimumab chez l’adulte et chez l’enfant à des doses similaires ou plus fréquentes (voir rubrique 5.2).

la maladie de Crohn

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées chez plus de 1500 patients atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) ≥ 220 et ≤ 450) dans des études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo. Des doses stables concomitantes d’aminosalicylates, de corticostéroïdes et / ou d’immunomodulateurs ont été autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.

L’induction de la rémission clinique (définie comme CDAI <150) a été évaluée dans deux études, l’étude CD I (CLASSIC I) et l’étude CD II (GAIN). Dans l’étude CD I, 299 patients naïfs anti-TNF ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2 et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l’étude CD II, 325 patients qui avaient perdu leur réponse ou étaient intolérants à l’infliximab ont été randomisés pour recevoir 160 mg d’Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 ou un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et donc ces patients n’ont pas été évalués plus avant.

Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l’étude CD III (CHARM). Dans l’étude CD III, 854 patients ont reçu 80 mg en ouvert à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés à 40 mg toutes les deux semaines, 40 mg chaque semaine ou à un placebo. semaines. Les patients en réponse clinique (diminution du CDAI ≥ 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux qui n’étaient pas dans la réponse clinique à la semaine 4. Le défilement corticoïde était autorisé après la semaine 8.

L’étude des CD I et l’étude CD II de l’induction des taux de rémission et de réponse sont présentées au tableau 23.

Tableau 23

Induction de la rémission clinique et de la réponse

(Pourcentage de patients)

Étude CD I: patients naïfs de l’infliximab

Étude CD II: patients atteints d’infliximab expérimentés

Placebo

N = 74

Humira

80/40 mg

N = 75

Humira

160/80 mg N = 76

Placebo

N = 166

Humira

160/80 mg

N = 159

Semaine 4

Rémission clinique

12%

24%

36% *

7%

21% *

Réponse clinique (CR-100)

24%

37%

49% **

25%

38% **

Toutes les p-values sont des comparaisons par paires de proportions pour Humira versus placebo

* p <0,001

** p <0,01

Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d’induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les effets indésirables ont été plus fréquemment observés dans le groupe 160/80 mg.

Dans l’étude CD III, à la semaine 4, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique et ont été évalués dans l’analyse primaire. Parmi ceux qui étaient en réponse clinique à la semaine 4, 48% avaient déjà été exposés à d’autres antagonistes du TNF. Le maintien des taux de rémission et de réponse est présenté au tableau 23. Les résultats de la rémission clinique sont demeurés relativement constants quelle que soit l’exposition antérieure aux anti-TNF.

Tableau 24

Maintien de la rémission clinique et de la réponse

(Pourcentage de patients)

Placebo

40 mg d’Humira

Toutes les autres semaines

40 mg d’Humira

toutes les semaines

Semaine 26

N = 170

N = 172

N = 157

Rémission clinique

17%

40% *

47% *

Réponse clinique (CR-100)

27%

52% *

52% *

Patients en rémission sans stéroïdes> = 90 jours a

3% (2/66)

19% (11/58) **

15% (11/74) **

Semaine 56

N = 170

N = 172

N = 157

Rémission clinique

12%

36% *

41% *

Réponse clinique (CR-100)

17%

41% *

48% *

Patients en rémission sans stéroïdes> = 90 jours a

5% (3/66)

29% (17/58) *

20% (15/74) **

* p <0,001 pour les comparaisons Humira versus placebo par paires des proportions

** p <0,02 pour les comparaisons Humira versus placebo par paires des proportions

a Parmi ceux recevant des corticostéroïdes à la ligne de base

Les hospitalisations et les chirurgies liées à la maladie ont été statistiquement significativement réduites avec l’adalimumab par rapport au placebo à la semaine 56.

Parmi les patients qui n’ont pas répondu à la semaine 4, 43% des patients traités par Humira ont répondu à la semaine 12, comparativement à 30% des patients sous placebo. Ces résultats suggèrent que certains patients qui n’ont pas répondu à la semaine 4 bénéficient d’un traitement d’entretien continu jusqu’à la semaine 12. Le traitement au-delà de 12 semaines n’a pas entraîné de réponses significativement plus nombreuses (voir rubrique 4.2).

117/276 patients de l’étude CD I et 272/777 des études CD II et III ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement par l’adalimumab en ouvert. 88 et 189 patients, respectivement, ont continué à être en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez respectivement 102 et 233 patients.

Qualité de vie

Dans l’étude CD I et l’étude II CD, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire IBDQ (maladie inflammatoire intestinale) a été atteinte à la semaine 4 chez les patients randomisés sous Humira 80/40 mg et 160/80 mg par rapport au placebo. observé aux Semaines 26 et 56 dans l’étude CD III ainsi que dans les groupes traités par l’adalimumab par rapport au groupe placebo.

Maladie de Crohn pédiatrique

Humira a été évalué dans un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du traitement d’induction et d’entretien avec des doses en fonction du poids corporel (<40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants âgés de 6 ans. et 17 ans (inclusivement), avec une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère définie comme étant un score de l’indice d’activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI)> 30. Les sujets devaient avoir échoué à un traitement conventionnel (incluant un corticostéroïde et un immunomodulateur). CD. Les sujets peuvent également avoir déjà perdu leur réponse ou avoir été intolérants à l’infliximab.

Tous les sujets ont reçu un traitement d’induction ouvert à une dose basée sur leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les sujets ≥ 40 kg et 80 mg et 40 mg, respectivement, pour les sujets <40 kg.

À la semaine 4, les sujets ont été randomisés à raison de 1: 1 en fonction de leur poids corporel à la fois pour les régimes d’entretien à dose faible ou standard, comme indiqué dans le tableau 25.

Tableau 25

Régime d’entretien

Poids du patient

Petite dose

Dose standard

<40 kg

10 mg eow

20 mg eow

≥ 40 kg

20 mg eow

40 mg eow

Résultats d’efficacité

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie comme le score PCDAI ≤ 10.

Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définis comme une réduction du score PCDAI d’au moins 15 points par rapport à Baseline) sont présentés dans le tableau 26. Les taux d’arrêt des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs sont présentés au tableau 27.

Tableau 26

Étude de CD pédiatrique

Rémission clinique et réponse au PCDAI

Dose standard

40/20 mg eow

N = 93

Petite dose

20/10 mg eow

N = 95

P valeur *

Semaine 26

Rémission clinique

38,7%

28,4%

0,075

Réponse clinique

59,1%

48,4%

0,073

Semaine 52

Rémission clinique

33,3%

23,2%

0,100

Réponse clinique

41,9%

28,4%

0,038

* valeur p pour la comparaison dose standard versus faible dose.

Tableau 27

Étude de CD pédiatrique

L’arrêt des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs et la rémission de la fistule

Dose standard

40/20 mg eow

Petite dose

20/10 mg eow

P valeur 1

Corticostéroïdes abandonnés

N = 33

N = 38

Semaine 26

84,8%

65,8%

0,066

Semaine 52

69,7%

60,5%

0.420

Arrêt des immunomodulateurs 2

N = 60

N = 57

Semaine 52

30,0%

29,8%

0,983

Rémission de la fistule 3

N = 15

N = 21

Semaine 26

46,7%

38,1%

0.608

Semaine 52

40,0%

23,8%

0.303

Valeur de 1 p pour la comparaison entre dose standard et faible dose.

2 Le traitement immunosuppresseur n’a pu être interrompu qu’à la semaine 26 ou après, à la discrétion de l’investigateur, si le sujet répondait au critère de réponse clinique

3 défini comme une fermeture de toutes les fistules qui étaient drainées à Baseline pendant au moins 2 visites consécutives à la ligne de base

Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) des valeurs initiales aux semaines 26 et 52 de l’indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance ont été observées pour les deux groupes de traitement.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la valeur initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).

Cent patients (n = 100) de l’étude pédiatrique sur CD ont poursuivi une étude de prolongation ouverte à long terme. Après 5 ans de traitement par l’adalimumab, 74,0% (37/50) des 50 patients restants dans l’étude étaient en rémission clinique et 92,0% (46/50) des patients continuaient à répondre cliniquement par PCDAI.

Colite ulcéreuse

L’innocuité et l’efficacité de doses multiples d’Humira ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score d’endoscopie de 2 à 3) dans des études randomisées, à double insu contrôlées par placebo.

Dans l’étude UC-I, 390 patients naïfs d’anti-TNF ont été randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg Humira à la semaine 0 suivi de 80 mg à la semaine 2, ou 80 mg Humira à la semaine 0 suivi de 40 mg à Semaine 2. Après la deuxième semaine, les patientes des deux groupes traités par l’adalimumab ont reçu 40 mg par jour. La rémission clinique (définie comme score de Mayo ≤ 2 sans sous-score> 1) a été évaluée à la semaine 8.

Dans l’étude UC-II, 248 patients ont reçu 160 mg d’Humira à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 et 40 mg après, et 246 patients ont reçu un placebo. Les résultats cliniques ont été évalués pour l’induction de la rémission à la semaine 8 et pour le maintien de la rémission à la semaine 52.

Les patients induits par Humira 160/80 ont obtenu une rémission clinique versus placebo à la semaine 8 en pourcentages statistiquement significativement plus élevés dans l’étude UC-I (18% vs 9% respectivement, p = 0,031) et l’UC-II (17% vs 9 % respectivement, p = 0,019). Dans l’étude UC-II, parmi les patients traités par Humira en rémission à la semaine 8, 21/41 (51%) étaient en rémission à la semaine 52.

Les résultats de la population globale de l’étude UC-II sont présentés dans le tableau 28.

Tableau 28

Réponse, rémission et guérison de la muqueuse dans l’étude UC-II

(Pourcentage de patients)

Placebo

Humira 40 mg

eow

Semaine 52

N = 246

N = 248

Réponse clinique

18%

30% *

Rémission clinique

9%

17% *

Guérison des muqueuses

15%

25% *

Rémission sans stéroïdes pendant ≥ 90 jours a

6%

(N = 140)

13% *

(N = 150)

Semaine 8 et 52

Réponse soutenue

12%

24% **

Rémission soutenue

4%

8% *

Guérison muqueuse soutenue

11%

19% *

La rémission clinique est un score de Mayo ≤ 2 sans sous-score> 1;

La réponse clinique est diminuée par rapport à la valeur de départ du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30% plus une diminution du sous-score de saignement rectal [RBS] ≥ 1 ou un RBS absolu de 0 ou 1;

* p <0,05 pour Humira vs comparaison par paires placebo

** p <0,001 pour Humira vs comparaison par paires placebo des proportions

a Parmi ceux recevant des corticostéroïdes à la ligne de base

Parmi les patients ayant eu une réponse à la semaine 8, 47% étaient en rémission, 29% en rémission, 41% avaient une guérison des muqueuses et 20% étaient en rémission sans stéroïdes pendant ≥ 90 jours à la semaine 52.

Environ 40% des patients de l’étude UC-II avaient échoué à un traitement antérieur par anti-TNF avec l’infliximab. L’efficacité de l’adalimumab chez ces patients a été réduite par rapport à celle observée chez les patients n’ayant jamais reçu d’anti-TNF. Parmi les patients qui avaient échoué un traitement anti-TNF antérieur, la rémission de la semaine 52 a été atteinte de 3% sur le placebo et de 10% sur l’adalimumab.

Les patients des études UC-I et UC-II avaient la possibilité de se lancer dans une étude de prolongation ouverte à long terme (UC III). Après 3 ans de traitement par l’adalimumab, 75% (301/402) ont continué d’être en rémission clinique par score de Mayo partiel.

Taux d’hospitalisation

Au cours des 52 semaines des études UC-I et UC-II, des taux plus faibles d’hospitalisations toutes causes confondues et d’hospitalisations liées à la CU ont été observés dans le groupe traité par adalimumab comparativement au groupe placebo. Le nombre d’hospitalisations toutes causes confondues dans le groupe de traitement par l’adalimumab était de 0,18 par année-patient vs. 0,26 par année-patient dans le groupe placebo et les chiffres correspondants pour les hospitalisations liées à la CU étaient de 0,12 par année-patient contre 0,22 par patient-année.

Qualité de vie

Dans l’étude UC-II, le traitement par l’adalimumab a entraîné une amélioration du score du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire).

Uvéite

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées chez des patients adultes présentant une uvéite intermédiaire, postérieure et post-infectieuse non infectieuse, à l’exclusion des patients présentant une uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, double-masquées et contrôlées par placebo (UV I et II). Les patients ont reçu un placebo ou Humira à une dose initiale de 80 mg suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir d’une semaine après la dose initiale. Des doses stables concomitantes d’un immunosuppresseurs non biologiques ont été autorisés.

L’étude UV I a évalué 217 patients atteints d’uvéite active malgré un traitement par corticoïdes (prednisone par voie orale à une dose de 10 à 60 mg / jour). Tous les patients ont reçu un traitement de deux semaines dose standardisée de prednisone 60 mg / jour à l’entrée à l’étude suivie d’un calendrier de réduction obligatoire, avec arrêt complet des corticostéroïdes à la semaine 15.

L’étude UV II a évalué 226 patients atteints d’uvéite inactive nécessitant un traitement corticostéroïde chronique (prednisone par voie orale 10 à 35 mg / jour) au départ afin de contrôler leur maladie. Les patients ont par la suite subi un calendrier de réduction obligatoire, avec un arrêt complet des corticostéroïdes à la semaine 19.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était «l’échec au traitement». L’échec du traitement a été défini par un résultat multi-composant basé sur des lésions vasculaires rétiniennes inflammatoires choriorétiniennes et / ou inflammatoires, de grade chambre cellulaire (CA), de grade VH et de meilleure acuité visuelle corrigée (AVBC).

Réponse clinique

Les résultats des deux études ont démontré une réduction statistiquement significative du risque d’échec thérapeutique chez les patients traités par Humira par rapport aux patients recevant un placebo (voir Tableau 29). Les deux études ont démontré un effet précoce et durable de Humira sur le taux d’échec du traitement par rapport au placebo (voir Figure 2).

Tableau 29

Délai d’échec du traitement dans les études UV I et UV II

Traitement d’analyse

N

Échec

N (%)

Temps médian avant l’échec (mois)

HR a

IC 95% pour HR a

P Valeur b

Délai d’échec du traitement à ou après la semaine 6 dans l’étude UV I

Analyse primaire (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

<0,001

Délai avant l’échec du traitement à ou après la semaine 2 dans l’étude UV II

Analyse primaire (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8.3

Adalimumab

115

45 (39,1)

NE c

0,57

0,39, 0,84

0,004

Remarque: L’échec du traitement à ou après la semaine 6 (étude UV I), ou à ou après la semaine 2 (étude UV II), a été considéré comme un événement. Les abandons pour des raisons autres que l’échec du traitement ont été censurés au moment du décrochage.

un HR d’adalimumab vs placebo de la régression des risques proportionnels avec traitement comme facteur.

b Valeur P bilatérale issue du test du log rank.

c NE = non estimable. Moins de la moitié des sujets à risque ont eu un événement.

Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier résumant le délai d’échec du traitement à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II)

Note: P # = Placebo (nombre d’événements / nombre à risque); A # = HUMIRA (Nombre d’événements / nombre à risque).

Dans l’étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l’adalimumab par rapport au placebo ont été observées pour chaque composant de l’échec du traitement. Dans l’étude UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l’acuité visuelle seulement, mais les autres composantes étaient numériquement en faveur de l’adalimumab.

Sur les 417 sujets inclus dans l’extension à long terme incontrôlée des études UV I et UV II, 46 sujets ont été jugés inéligibles (par exemple complications liées à la rétinopathie diabétique due à une chirurgie de la cataracte ou vitrectomie) et exclus de l’analyse primaire d’efficacité . Sur les 371 patients restants, 276 patients évaluables ont atteint 78 semaines de traitement par l’adalimumab en ouvert. Selon l’approche des données observées, 222 (80,4%) étaient en état de quiescence (aucune lésion inflammatoire active, grade de cellule AC ≤ 0,5+, grade VH ≤ 0,5+) avec une dose de stéroïdes concomitante ≤ 7,5 mg par jour et 184 (66,7% ) étaient en quiescence sans stéroïdes. A la semaine 78, 88,4% des yeux ont été améliorés ou maintenus (détérioration de moins de 5 lettres). Parmi les patients ayant abandonné l’étude avant la semaine 78, 11% ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables et 5% traitement à l’adalimumab.

Qualité de vie

Les résultats rapportés par les patients concernant le fonctionnement lié à la vision ont été mesurés dans les deux études cliniques, en utilisant le NEI VFQ-25. Humira était numériquement préféré pour la majorité des sous-scores avec des différences moyennes statistiquement significatives pour la vision générale, la douleur oculaire, la vision rapprochée, la santé mentale et le score total dans Study UV I, et pour la vision générale et la santé mentale dans Study UV II. Les effets liés à la vision n’étaient pas numériquement en faveur de Humira pour la vision des couleurs dans l’étude UVI et pour la vision des couleurs, la vision périphérique et la vision de près dans Study UV II.

Uvéite pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Humira ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée et à double insu de 90 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant une uvéite antérieure non infectieuse associée à l’AJI réfractaire à au moins 12 semaines de traitement au méthotrexate. Les patients ont reçu un placebo ou 20 mg d’adalimumab (si <30 kg) ou 40 mg d’adalimumab (si ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en association avec leur dose initiale de méthotrexate.

Le critère d’évaluation principal était «délai d’échec du traitement». Les critères déterminant l’échec du traitement étaient une aggravation ou une non-amélioration prolongée de l’inflammation oculaire, une amélioration partielle avec développement de comorbidités oculaires prolongées ou une aggravation des comorbidités oculaires, l’utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension du traitement pendant une période prolongée de temps.

Réponse clinique

L’adalimumab a significativement retardé l’échec du traitement par rapport au placebo (voir Figure 3, P <0,0001 du test de log rank). Le délai médian d’échec du traitement était de 24,1 semaines chez les sujets traités par placebo, alors que le délai médian d’échec du traitement était pas estimable pour les sujets traités par l’adalimumab, car moins de la moitié de ces sujets ont connu un échec thérapeutique. L’adalimumab a significativement diminué le risque d’échec du traitement de 75% par rapport au placebo, comme le montre le ratio de risque (HR = 0,25 [IC 95%: 0,12, 0,49]).

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier résumant le délai d’échec du traitement dans l’étude sur l’uvéite pédiatrique

Note: P = Placebo (nombre à risque); H = HUMIRA (nombre à risque).

Immunogénicité

La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une clairance accrue et à une efficacité réduite de l’adalimumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence d’anticorps anti-adalimumab et l’apparition d’effets indésirables.

Les patients dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde I, II et III ont été testés à plusieurs reprises pour des anticorps anti-adalimumab pendant la période de 6 à 12 mois. Dans les essais pivots, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 5,5% (58/1053) des patients traités par adalimumab, contre 0,5% (2/370) chez les patients sous placebo. Chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate en concomitance, l’incidence était de 12,4%, comparativement à 0,6% lorsque l’adalimumab était ajouté au méthotrexate.

Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 15,8% (27/171) des patients traités par adalimumab. Chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate en concomitance, l’incidence était de 25,6% (22/86) contre 5,9% (5/85) lorsque l’adalimumab était ajouté au méthotrexate. Chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à <4 ans ou âgés de 4 ans et plus pesant <15 kg, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7% (1/15) des patients et un patient recevait du méthotrexate concomitant .

Chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 10,9% (5/46) des patients traités par adalimumab. Chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate en concomitance, l’incidence était de 13,6% (3/22), comparativement à 8,3% (2/24) lorsque l’adalimumab était ajouté au méthotrexate.

Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 38/376 sujets (10%) traités par adalimumab. Chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate en concomitance, l’incidence était de 13,5% (24/178 sujets), contre 7% (14 des 198 sujets) lorsque l’adalimumab était ajouté au méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 17/204 sujets (8,3%) traités par adalimumab. Chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate en concomitance, l’incidence était de 16/185 (8,6%), contre 1/19 (5,3%) lorsque l’adalimumab était ajouté au méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 8 patients sur 152 (5,3%) traités en continu par adalimumab.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7/269 sujets (2,6%) et chez 19/487 sujets (3,9%) atteints de colite ulcéreuse.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 77/920 sujets (8,4%) traités par adalimumab en monothérapie.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques sous adalimumab en monothérapie à long terme ayant participé à une étude de retrait et de retraitement, le taux d’anticorps contre l’adalimumab après retraitement (11 sur 482 sujets, 2,3%) était similaire au taux observé 1,9%).

Chez les patients atteints de psoriasis pédiatrique, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 5/38 sujets (13%) traités par 0,8 mg / kg d’adalimumab en monothérapie.

Chez les patients atteints d’hidrosadénite suppurée modérée à sévère, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 10/99 sujets (10,1%) traités par adalimumab.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn infantile modérément à sévèrement active, le taux de développement d’anticorps anti-adalimumab chez les patients recevant l’adalimumab était de 3,3%.

Chez les patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients traités par adalimumab.

Comme les analyses d’immunogénicité sont spécifiques au produit, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux d’autres produits n’est pas appropriée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Humira dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la colite ulcéreuse, voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 40 mg, l’absorption et la distribution de l’adalimumab étaient lentes, les concentrations sériques maximales étant atteintes environ 5 jours après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l’adalimumab estimée à partir de trois études après une seule dose sous-cutanée de 40 mg était de 64%. Après des doses intraveineuses uniques allant de 0,25 à 10 mg / kg, les concentrations étaient proportionnelles à la dose. Après des doses de 0,5 mg / kg (~ 40 mg), les clairances variaient de 11 à 15 ml / heure, le volume de distribution (V ss ) variait de 5 à 6 litres et la demi-vie terminale moyenne était d’environ deux semaines. Les concentrations d’adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde allaient de 31 à 96% de celles du sérum.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations minimales à l’état d’équilibre étaient d’environ 5 μg / ml (sans méthotrexate concomitant) et de 8 à 9 μg / ml (avec méthotrexate concomitant), respectivement. Les concentrations sériques minimales d’adalimumab à l’état d’équilibre ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose après administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines et toutes les semaines.

Après l’administration de 24 mg / m 2 (jusqu’à un maximum de 40 mg) par voie sous-cutanée toutes les deux semaines à des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJI) qui étaient âgés de 4 à 17 ans à l’état d’équilibre moyen à 48), la concentration sérique d’adalimumab était de 5,6 ± 5,6 μg / ml (102% CV) pour l’adalimumab sans méthotrexate concomitant et de 10,9 ± 5,2 μg / ml (47,7% CV) pour le méthotrexate concomitant.

Chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire âgés de 2 à <4 ans ou âgés de 4 ans et plus pesant <15 kg recevant 24 mg / m 2 d’ adalimumab, les concentrations sériques moyennes moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre étaient de 6,0 ± 6,1 μg / ml (101% CV) pour l’adalimumab sans méthotrexate concomitant et 7,9 ± 5,6 μg / ml (71,2% CV) avec méthotrexate concomitant.

Après l’administration de 24 mg / m 2 (jusqu’à un maximum de 40 mg) par voie sous-cutanée toutes les deux semaines à des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite, âgés de 6 à 17 ans, le sérum moyen à l’état d’équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24). Les concentrations d’adalimumab étaient de 8,8 ± 6,6 μg / ml pour l’adalimumab sans méthotrexate concomitant et de 11,8 ± 4,3 μg / ml pour le méthotrexate concomitant.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines chez des adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique, la concentration résiduelle moyenne (± écart type) à l’état d’équilibre à la semaine 68 était de 8,0 ± 4,6 μg / ml.

Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration résiduelle moyenne à l’état d’équilibre était de 5 μg / ml pendant l’administration d’adalimumab à raison de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.

Après l’administration de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 40 mg) par voie sous-cutanée toutes les deux semaines à des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration résiduelle moyenne ± SD d’adalimumab à l’état d’équilibre était d’environ 7,4 ± 5,8 μg / ml (79% CV).

Chez les patients adultes atteints d’hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d’Humira à la semaine 0 suivie de 80 mg à la semaine 2 a atteint des concentrations sériques d’adalimumab d’environ 7 à 8 μg / ml aux semaines 2 et 4. à la semaine 12 jusqu’à la semaine 36, environ 8 à 10 μg / ml ont été administrés pendant l’adalimumab à raison de 40 mg par semaine.

L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents HS a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique d’autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Le schéma posologique de l’HS pour l’adolescent recommandé est de 40 mg toutes les deux semaines. Comme l’exposition à l’adalimumab peut être affectée par la taille du corps, les adolescents ayant un poids corporel plus élevé et une réponse inadéquate peuvent bénéficier de recevoir la dose recommandée de 40 mg pour adultes chaque semaine.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d’Humira à la semaine 0 suivie de 40 mg d’Humira à la semaine 2 atteint des concentrations sériques minimales d’adalimumab d’environ 5,5 μg / ml pendant la période d’induction. Une dose d’attaque de 160 mg d’Humira à la semaine 0 suivie de 80 mg d’Humira à la semaine 2 atteint des concentrations sériques minimales d’adalimumab d’environ 12 μg / ml pendant la période d’induction. Des concentrations résiduelles moyennes à l’état d’équilibre d’environ 7 μg / ml ont été observées chez des patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d’entretien de 40 mg d’Humira toutes les deux semaines.

Chez les patients pédiatriques atteints de MC modérée à sévère, la dose d’induction d’adalimumab en ouvert était de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, respectivement, en fonction d’une limite de poids corporel de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été répartis au hasard de 1: 1 selon les groupes de traitement d’entretien Dose standard (40/20 mg eow) ou Dose faible (20/10 mg eow) en fonction de leur poids corporel. Les concentrations sériques moyennes (± écart type) d’adalimumab sérique obtenues à la semaine 4 étaient de 15,7 ± 6,6 μg / ml pour les patients ≥ 40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 μg / ml pour les patients <40 kg (80/40 mg) .

Les concentrations résiduelles moyennes (± écart type) d’adalimumab à la semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 μg / ml pour le groupe Dose standard et de 3,5 ± 2,2 μg / ml pour le groupe Dose faible chez les patients restés sous traitement randomisé. Les concentrations minimales moyennes ont été maintenues chez les patients qui ont continué à recevoir un traitement par l’adalimumab pendant 52 semaines. Chez les patients dont la posologie était augmentée d’un traitement hebdomadaire à l’autre, les concentrations sériques moyennes (± écart type) d’adalimumab à la semaine 52 étaient de 15,3 ± 11,4 μg / ml (40/20 mg, hebdomadaire) et 6,7 ± 3,5 μg / ml mg, hebdomadaire).

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, une dose de charge de 160 mg d’Humira à la semaine 0 suivie de 80 mg d’Humira à la semaine 2 atteint des concentrations sériques minimales d’adalimumab d’environ 12 μg / ml pendant la période d’induction. Des concentrations résiduelles moyennes à l’état d’équilibre d’environ 8 μg / ml ont été observées chez des patients atteints de colite ulcéreuse ayant reçu une dose d’entretien de 40 mg d’Humira toutes les deux semaines.

Chez les patients adultes atteints d’uvéite, une dose de charge de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a entraîné des concentrations moyennes à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 μg / mL.

L’exposition à l’adalimumab chez les patients atteints d’uvéite pédiatrique a été prédite à l’aide d’une modélisation pharmacocinétique de population et d’une simulation pharmacocinétique chez d’autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Aucune donnée d’exposition clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge chez les enfants de <6 ans. Les expositions prévues indiquent qu’en l’absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner une augmentation initiale de l’exposition systémique.

La modélisation et la simulation pharmacocinétique et pharmacocinétique / pharmacodynamique des populations ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par 80 mg toutes les deux semaines contre 40 mg par semaine (y compris les patients adultes atteints de PR, HS, UC, CD ou Ps). , et les patients pédiatriques ≥ 40 kg avec CD).

Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique

Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d’AJI (AJIp et ERA), une relation exposition-réponse a été établie entre les concentrations plasmatiques et la réponse PedACR 50. La concentration plasmatique apparente de l’adalimumab qui produit la moitié de la probabilité maximale de réponse PedACR 50 (CE50) était de 3 μg / ml (IC à 95%: 1-6 μg / ml).

Les relations exposition-réponse entre la concentration d’adalimumab et l’efficacité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique sévère ont été établies pour PASI 75 et PGA clair ou minimal, respectivement. PASI 75 et PGA clairs ou minimaux ont augmenté avec l’augmentation des concentrations d’adalimumab, les deux ayant une CE50 apparente similaire d’environ 4,5 μg / mL (IC à 95% 0,4-47,6 et 1,9-10,5, respectivement).

Élimination

Les analyses de pharmacocinétique de population avec les données de plus de 1 300 patients atteints de PR ont révélé une tendance à une clairance apparente plus élevée de l’adalimumab avec l’augmentation du poids corporel. Après ajustement pour tenir compte des différences de poids, le sexe et l’âge semblaient avoir un effet minime sur la clairance de l’adalimumab. Les taux sériques d’adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA) ont été observés plus faibles chez les patients ayant un AAA mesurable.

Insuffisance hépatique ou rénale

Humira n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études sur la toxicité à dose unique, la toxicité à doses répétées et la génotoxicité.

Une étude sur la toxicité pour le développement embryonnaire et fœtal / développement périnatal a été réalisée chez des singes cynomologues à 0, 30 et 100 mg / kg (9-17 singes / groupe) et n’a révélé aucun signe de dommage aux fœtus dû à l’adalimumab. Aucune étude de cancérogénicité, ni évaluation standard de la fertilité et de la toxicité postnatale, n’a été réalisée avec l’adalimumab en raison de l’absence de modèles appropriés pour un anticorps ayant une réactivité croisée limitée au TNF des rongeurs et au développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Une seringue pré-remplie ou un stylo prérempli Humira peut être conservé à une température maximale de 25 ° C pendant une période maximale de 14 jours. La seringue ou le stylo doit être protégé de la lumière et jeté s’il n’est pas utilisé dans la période de 14 jours.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Humira 40 mg solution injectable en seringue préremplie

Humira 40 mg, solution injectable en seringue préremplie à usage unique (verre de type I) avec un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (élastomère thermoplastique).

Paquets de:

• 1 seringue préremplie (0,4 ml de solution stérile) avec 1 tampon d’alcool dans une plaquette thermoformée.

• 2 seringues pré-remplies (0,4 ml de solution stérile), chacune avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

• 4 seringues pré-remplies (0,4 ml de solution stérile), chacune avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

• 6 seringues pré-remplies (0,4 ml de solution stérile), chacune avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli

Humira 40 mg, solution injectable en stylo prérempli à usage unique, à usage patient, contenant une seringue préremplie. La seringue à l’intérieur du stylo est faite de verre de type 1 avec un bouchon de piston (caoutchouc bromobutyle) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (élastomère thermoplastique).

Paquets de:

• 1 stylo prérempli (0,4 ml de solution stérile), avec 2 tampons d’alcool dans un blister.

• 2 stylos préremplis (0,4 ml de solution stérile), chacun avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

• 4 stylos préremplis (0,4 ml de solution stérile), chacun avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

• 6 stylos préremplis (0,4 ml de solution stérile), chacun avec 1 tampon d’alcool, dans un blister.

Toutes les présentations ou présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Humira 40 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/03/256/012

EU / 1/03/256/013

EU / 1/03/256/014

EU / 1/03/256/015

Humira 40 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/03/256/016

EU / 1/03/256/017

EU / 1/03/256/018

EU / 1/03/256/019

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 08 septembre 2003

Date du dernier renouvellement: 08 septembre 2008

10. Date de révision du texte

26 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu