Holoclar


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Holoclar 79 000 – 316 000 cellules / cm 2 équivalent de tissu vivant

2. Composition qualitative et quantitative

2.1 Description générale

Cellules épithéliales cornéennes humaines autologues expansées ex vivo contenant des cellules souches.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Holoclar se compose d’une feuille circulaire transparente de 300 000 à 1 200 000 cellules épithéliales cornéennes autologues viables (79 000 à 316 000 cellules / cm 2 ), comprenant en moyenne 3,5% (0,4 à 16%) de cellules souches limbiques et des cellules souches cellules à différenciation terminale, fixées sur une couche de fibrine de 2,2 cm de diamètre et maintenue dans le milieu de transport.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Vivant équivalent de tissu.

Transparent, feuille circulaire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes présentant une déficience modérée à sévère des cellules souches (définie par la présence de néovascularisation cornéenne superficielle dans au moins deux quadrants cornéens, avec atteinte cornéenne centrale et atteinte sévère de l’acuité visuelle), unilatérale ou bilatérale, due à une atteinte oculaire physique ou chimique brûle. Un minimum de 1 à 2 mm 2 de limbe non endommagé est requis pour la biopsie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce médicament est destiné à un usage autologue uniquement.

Holoclar doit être administré par un chirurgien dûment formé et qualifié et est réservé à l’usage hospitalier seulement.

Posologie

La quantité de cellules à administrer dépend de la taille (surface en cm2) de la surface cornéenne.

Chaque préparation d’Holoclar contient une dose de traitement individuelle avec un nombre suffisant de cellules pour couvrir toute la surface de la cornée. La dose recommandée d’Holoclar est de 79 000 à 316 000 cellules / cm 2 , ce qui correspond à 1 cm 2 de produit / cm 2 de défaut. Chaque préparation d’Holoclar est conçue comme un traitement unique. Le traitement peut être répété si cela est indiqué par le médecin traitant.

L’administration doit être suivie d’un traitement antibiotique et anti-inflammatoire approprié, tel que recommandé par le médecin (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Personnes âgées

Les données sur l’utilisation d’Holoclar dans les populations âgées sont limitées. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Insuffisance hépatique et rénale

Les données sur l’utilisation de Holoclar chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale ne sont pas disponibles.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Holoclar chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux sections 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Pour l’implantation.

Des détails techniques complets sur les procédures associées à l’utilisation d’Holoclar sont fournis dans le manuel pédagogique.

Biopsie

Pour la fabrication d’Holoclar, une biopsie de 1 à 2 mm 2 de limbe non endommagé est nécessaire. La biopsie est réalisée en utilisant une anesthésie topique. L’oeil est soumis à un lavage de surface oculaire avec une solution stérile équilibrée de sel pour l’irrigation oculaire suivie d’un détachement de la conjonctive du limbe pour exposer le site de prélèvement de l’échantillon de la cornée. Une incision de 2 x 2 mm est faite pour enlever la biopsie.

La biopsie est placée dans le tube à essai stérile fourni contenant le milieu de transport. La biopsie doit être reçue par le fabricant dans les 24 heures suivant l’achat.

Traitement post-biopsie

Après la biopsie, un traitement prophylactique approprié avec un traitement antibiotique doit être administré.

Dans certains cas, il se peut que les cellules souches limbiques sources du patient ne puissent pas être expansées ou que les critères de libération ne soient pas satisfaits, en raison d’une mauvaise qualité de la biopsie, des caractéristiques du patient ou d’un échec de fabrication. Par conséquent, il peut arriver que Holoclar ne puisse pas être livré. Le chirurgien sera informé dès que possible dans le processus et devrait donc choisir un traitement alternatif pour le patient.

Implantation

Holoclar est uniquement destiné à être utilisé dans la régénération des cellules souches limolaires autologues conformément à l’indication thérapeutique approuvée et doit être administré dans des conditions aseptiques en association avec la péritomie limbique, la suture de la conjonctive et l’excision du tissu fibrovasculaire cornéen en préparation du lit défectueux. Ensuite, l’insert est ajusté sous la conjonctive minée. L’excès d’insert est rogné et le bord recouvert de la conjonctive en appliquant 2 ou 3 points de suture de vicryl ou de soie 8/0 pour former un scellement physique de la lésion et sécuriser l’implant. Les paupières sont maintenues fermées sur l’insert avec une bande steri-strip.

Holoclar est généralement implanté sous anesthésie topique rétrobulbaire ou parabulbaire. D’autres procédures d’anesthésiologie peuvent être suivies à la discrétion du chirurgien.

Traitement post-opératoire

Après l’implantation, un régime approprié de traitement antibiotique topique et systémique anti-inflammatoire et prophylactique doit être donné.

Le schéma suivant est suggéré: Doxycycline 100 mg comprimés deux fois par jour (ou amoxicilline 500 mg deux fois par jour) et prednisone par voie orale à une dose quotidienne de 0,5 mg / kg (jusqu’à une dose maximale de 25 mg) par jour doit être administré à partir du jour de chirurgie pour 2 semaines. Après 2 semaines, l’administration systémique d’antibiotiques doit être arrêtée et la dose quotidienne de prednisone doit être réduite à 0,25 mg / kg (maximum 12,5 mg) par jour pendant 1 semaine, à 0,125 mg / kg (maximum 5,0 mg) par jour pour les semaine puis arrêté.

Deux semaines après la chirurgie, un traitement topique par corticostéroïdes doit être instauré avec de la dexaméthasone sans conservateur 0,1% de gouttes ophtalmiques, 1 goutte trois fois par jour pendant 2 semaines, puis réduite à 1 goutte deux fois par jour pendant 1 semaine et 1 goutte une fois par jour. semaine supplémentaire. Le corticostéroïde topique peut être maintenu en cas d’inflammation oculaire persistante.

L’implantation doit être suivie d’un programme de surveillance approprié.

Pour plus d’informations sur la préparation et la manipulation de Holoclar, veuillez vous référer à la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au sérum bovin et aux cellules 3T3-J2 murines.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Holoclar est un produit autologue et ne doit en aucun cas être administré à quelqu’un d’autre que le patient donneur.

Holoclar contient des fibroblastes murins 3T3 irradiés de façon létale et peut contenir des traces de sérum bovin fœtal. Les patients présentant une hypersensibilité connue aux souris ou au sérum fœtal bovin ne doivent pas être traités (voir rubrique 4.3).

Holoclar pourrait contenir du matériel biologique potentiellement infecté. Bien que le risque est considéré comme faible et contrôlé dans la fabrication.

Précautions d’emploi

Une malposition concomitante des paupières, une cicatrice conjonctivale avec raccourcissement du fornix, une anesthésie cornéenne et / ou une anesthésie conjonctivale ou une hypoesthésie sévère, un ptérygion et une sécheresse oculaire sévère sont des facteurs de complication potentiels. Lorsque cela est possible, les problèmes oculaires concomitants doivent être corrigés avant l’implantation de Holoclar.

Les patients présentant une inflammation oculaire aiguë ou des infections doivent être différés jusqu’à ce que la guérison soit documentée, car l’inflammation peut compromettre le succès du traitement.

La procédure d’administration de Holoclar comprend l’utilisation d’antibiotiques et de corticostéroïdes (voir rubrique 4.2). Pour les informations de sécurité pertinentes, les médecins doivent consulter le RCP de ces médicaments.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les gouttes oculaires contenant du chlorure de benzalkonium et / ou d’autres conservateurs doivent être évitées. Le chlorure de benzalkonium (ainsi que d’autres composés d’ammonium quaternaire) est cytotoxique et les gouttes oculaires contenant ce conservateur peuvent endommager l’épithélium cornéen nouvellement régénéré. D’autres agents cytotoxiques doivent être évités.

Aucune interaction entre Holoclar et le traitement post-biopsie / post-opératoire suggéré dans la section 4.2 n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données pour l’utilisation de Holoclar chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal ne sont pas disponibles en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, et à la lumière de l’exigence du traitement pharmacologique post-opératoire, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Holoclar pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Par mesure de précaution, Holoclar n’est pas recommandé pour l’implantation pendant l’allaitement.

La fertilité

Aucune donnée clinique sur les effets d’Holoclar sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La nature chirurgicale de la procédure sous-jacente à l’implantation d’Holoclar a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, après un traitement par Holoclar, la conduite et l’utilisation de machines doivent être limitées et les patients doivent suivre les conseils de leur médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves sont la perforation de la cornée et la kératite ulcérative, qui peuvent survenir dans les 3 mois suivant l’implantation de Holoclar et sont liées à l’instabilité épithéliale cornéenne et à la syncope vasovagale survenant le premier jour après la chirurgie. Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles oculaires. La réaction la plus fréquente liée à la procédure chirurgicale était une hémorragie conjonctivale (5%) qui apparaît principalement le premier jour après la chirurgie et a tendance à être d’intensité légère et disparaît en quelques jours sans traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables annoncées dans les patients implantés avec Holoclar sont fournies dans le tableau.

Les catégories suivantes sont utilisées pour classer les effets indésirables par fréquence d’apparition: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Système / classe d’organe

Réaction indésirable

La fréquence

Infections et infestations

Infection cornéenne

Rare

Troubles du système nerveux

Syncope vasovagal

Rare

Troubles oculaires

Blépharite

Très commun

Hémorragie conjonctivale, hémorragie oculaire, anomalie de l’épithélium cornéen, douleur oculaire, glaucome / pression intraoculaire accrue, kératite ulcéreuse

Commun

Adhérence conjonctivale, hyperémie conjonctivale, œdème cornéen, perforation cornéenne, irritation oculaire, photophobie

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hémorragie sous-cutanée

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Métaplasie de l’implant

Rare

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rupture de suture

Rare

Description des effets indésirables sélectionnés

La blépharite (10,5%) et l’anomalie de l’épithélium cornéen (3,5%) étaient les réactions indésirables individuelles les plus fréquentes sans rapport avec l’intervention chirurgicale. Le glaucome (3,5%) était l’effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par corticoïdes (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les rapports de glaucome ont inclus des réactions défavorables de pression intraoculaire.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’information sur la sécurité d’Holoclar chez les enfants jusqu’à l’âge de 7 ans et seulement des informations limitées chez les patients âgés de 8 à 17 ans. Chez les patients pédiatriques inclus dans les études HLSTM01 (13, 14 et 16 ans) et HLSTM02 (8 et 14 ans), le profil des effets indésirables n’était pas différent de celui de la population adulte.

Personnes âgées

Les informations sont limitées chez les patients âgés (n = 12,> 65 ans) et très âgés (n = 2, 75-84 ans).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard. Ou en Irlande à HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: ophtalmologiques, autres ophtalmologiques, code ATC: S01XA19

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le mécanisme d’action de Holoclar est le remplacement de l’épithélium cornéen et des cellules souches limbiques perdues chez les patients dont le limbe a été détruit par des brûlures oculaires. Pendant le processus de réparation de la cornée, les cellules souches administrées sont destinées à se multiplier partiellement, se différencier et migrer pour régénérer l’épithélium cornéen, ainsi que de maintenir un réservoir de cellules souches qui peuvent régénérer continuellement l’épithélium cornéen.

Les études pharmacodynamiques conventionnelles pour Holoclar n’ont pas été effectuées

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité du médicament a été évaluée dans une étude de cohorte multicentrique, de série, non contrôlée et rétrospective chez 106 patients (étude HLSTM01) des deux sexes, traités pour la présence d’une déficience en cellules souches limbiques modérée à sévère ( LSCD). LSCD modérée à sévère a été définie en fonction d’une invasion d’au moins deux quadrants de la surface cornéenne par des néo vaisseaux superficiels. Un total de 104 patients, âgés entre 13 et 79 ans (moyenne 46,8 ans) ont été inclus dans l’analyse d’efficacité primaire. Au moment de l’administration du produit, la durée moyenne de l’affection était de 18 ans (médiane de 10 ans), 99% des patients présentaient une opacité cornéenne et 90% d’entre eux avaient une déficience sévère du visus (1/10 e ou moins). à la carte de Snellen). Le succès de la procédure a été évalué sur la base de la présence d’un épithélium cornéen stable (absence de défauts épithéliaux) sans récurrence significative de néovascularisation (pas plus d’un quadrant sans atteinte cornéenne centrale) 12 mois après l’intervention. Un total de 75 traitements (72,1%) ont été rapportés avec succès. Ces résultats ont été confirmés dans une analyse de sensibilité où la néovascularisation superficielle a été évaluée par un évaluateur indépendant à partir de photos en aveugle des yeux des patients prises avant et après l’implantation Holoclar.

Des paramètres cliniquement pertinents supplémentaires ont été évalués en tant qu’évaluations secondaires de l’efficacité.

La proportion de patients présentant des symptômes (douleur, sensation de brûlure ou photophobie) a significativement diminué depuis la pré-chirurgie (40 patients avec au moins un symptôme, 38,5%) jusqu’à un an après l’intervention (12 patients, 11,5%).

Cinquante et un patients (49,0%) ont présenté une amélioration de l’acuité visuelle d’au moins une ligne complète sur un graphique Snellen (ou une catégorie pour les cas gravement atteints). La proportion de patients présentant une amélioration de l’acuité visuelle était plus élevée chez ceux sans cicatrice du stroma cornéen (15/18 patients, 83,3%) que chez ceux ayant une cicatrisation (36/81 patients, 44,4%). Lorsque les valeurs catégoriques pour l’acuité visuelle ont été converties en Logarithme de l’Angle Minimum de Résolution (LogMAR), 47% des cas (40 sur 85 avec des valeurs non manquantes) ont connu une amélioration égale ou supérieure à 3 équivalents Snellen.

Cinquante-sept patients ont subi une kératoplastie après l’utilisation du produit avec un taux de succès de 42,1% (N = 24) un an après la greffe de cornée (ie avec un épithélium cornéen stable sans récidive significative de néovascularisation).

Personnes âgées

L’étude HLSTM01 a inclus un total de sept patients (6,7% de la population étudiée) avec un âge au départ de 65 ans ou plus, et sept patients supplémentaires (24,1%) ont été inclus dans HLSTM02. Bien que limitées en ce qui concerne le nombre de sujets, les données issues des deux études ont montré un taux de réussite d’environ 70% des cas traités dans la population âgée. Ce niveau d’efficacité est similaire à celui observé chez l’ensemble des patients traités.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Holoclar sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la déficience cellulaire limbique due aux brûlures oculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé dans le cadre d’un régime dit «d’approbation conditionnelle». Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments examinera de nouvelles informations sur ce médicament au moins chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le produit est implanté localement.

La nature et l’usage clinique prévu de Holoclar sont tels que les études pharmacocinétiques classiques sur l’absorption, la biotransformation et l’élimination ne sont pas applicables. L’analyse immunohistochimique de la cornée prélevée chez des patients recevant une kératoplastie après traitement par Holoclar a démontré que les cellules souches transplantées établissent une couche normale d’épithélium cornéen stratifié, qui ne migrent pas ou n’invitent pas les structures oculaires basales.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données de sécurité non cliniques se limitaient à des tests in vitro de tumorigénicité des cultures de cellules autologues humaines. Ces tests incluaient le caryotype cellulaire, la croissance cellulaire dans l’agar mou et la prolifération dépendante du facteur de croissance. Des études in vitro n’ont révélé aucune preuve de croissance indépendante de l’ancrage indiquant un potentiel tumorigène.

La sécurité d’Holoclar est démontrée dans les résultats obtenus des deux études cliniques rétrospectives.

Les études conventionnelles de toxicité pour le développement et la reproduction non cliniques ne sont pas considérées comme pertinentes, compte tenu de la nature et de l’utilisation clinique prévue du produit autologue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Milieu de transport (milieu Eagles modifié de Dulbecco complété avec de la L-glutamine)

Support de fibrine.

6.2 Incompatibilités

Il n’y a pas eu d’études de compatibilité formelle avec Holoclar, ce médicament ne doit donc pas être utilisé avec d’autres médicaments pendant la période post-chirurgicale tant que l’intégrité de l’épithélium cornéen n’est pas complètement rétablie. Les exceptions comprennent les antibiotiques non topiques pour la prophylaxie et les corticostéroïdes pendant la période postopératoire immédiate.

6.3 Durée de conservation

36 heures.

Holoclar doit être appliqué au plus tard 15 minutes après l’ouverture du contenant principal.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver entre 15 ° C et 25 ° C

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur

Ne pas irradier (par exemple rayons X)

Ne pas stériliser

Conserver le récipient primaire en acier hermétiquement fermé pour le protéger de la contamination bactérienne, fongique et virale.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Holoclar est fourni en une seule dose de traitement contenue dans un récipient à bouchon à vis. Chaque récipient contient 3,8 cm 2 d’épithélium cornéen humain autologue fixé sur un support de fibrine et recouvert d’un milieu de transport.

Le récipient est placé dans un récipient en plastique secondaire qui est ensuite placé dans un sac en plastique stérile scellé. Le sac scellé est placé dans une boîte non stérile et thermiquement isolée pour le transport d’organes avec un contrôleur de température. Enfin, la boîte thermiquement isolée est placée dans un sac scellable zippé pour le transport.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Holoclar est destiné uniquement à un usage autologue. Avant l’implantation, le nom du patient doit être soigneusement vérifié avec l’identification du patient / donneur sur la documentation d’expédition et le contenant du produit.

Toute secousse, inversion ou autre contrainte mécanique du conteneur Holoclar doit être évitée.

Voir le matériel éducatif pour plus d’informations.

Holoclar ne doit pas être stérilisé. Le conteneur et la fermeture doivent être soigneusement inspectés visuellement pour toute dérogation. Si le contenant primaire Holoclar est endommagé, l’aspect visuel du produit est affecté, les particules visuelles sont identifiées, le produit ne doit pas être utilisé et doit être retourné au fabricant. Si la température surveillée dans la boîte isolée s’écarte des conditions de stockage, contactez le fabricant.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être retourné au fabricant.

7. Titulaire de l’autorisation

Chiesi Farmaceutici SPA,

Via Palermo 26 / A,

43122, Parme,

Italie

Téléphone: +3905212791

Téléfax: +390521 774468

E-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/987/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17/02/2015

Date du dernier renouvellement: 08/12/2016

10. Date de révision du texte

12/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.