Hizentra 200 mg / ml solution pour injection sous-cutanée


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1. Nom du médicament

Hizentra 200 mg / ml solution pour injection sous-cutanée

Hizentra 200 mg / ml solution pour injection sous-cutanée en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Immunoglobuline humaine normale (SCIg)

Un ml contient: Immunoglobuline humaine normale ………………… ..200 mg

(pureté d’au moins 98% d’IgG)

Flacons

Chaque flacon de 5 ml de solution contient:

1 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 10 ml de solution contient:

2 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 20 ml de solution contient:

4 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 50 ml de solution contient:

10 g d’immunoglobuline humaine normale

Seringues pré-remplies

Chaque seringue pré-remplie de 5 ml de solution contient: 1 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque seringue pré-remplie de 10 ml de solution contient: 2 g d’immunoglobuline humaine normale

Distribution des sous-classes d’IgG (valeurs approximatives):

IgG1 ………… 62-74%

IgG2 ………… 22-34%

IgG3 ………… 2-5%

IgG4 ………… 1-3%

La teneur maximale en IgA est de 50 microgrammes / ml.

Produit à partir du plasma de donneurs humains.

Excipients avec des effets connus:

Hizentra contient approximativement 250 mmol / L (gamme: 210 à 290) de L-proline.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection sous-cutanée.

La solution est claire et jaune pâle ou brun clair.

Hizentra a une osmolalité approximative de 380 mOsmol / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Thérapie de remplacement chez les adultes, les enfants et les adolescents (0-18 ans) dans:

– Syndromes d’immunodéficience primaire avec altération de la production d’anticorps (voir rubrique 4.4),

– Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), chez qui les antibiotiques prophylactiques ont échoué ou sont contre-indiqués,

– Hypogammaglobulinémie et infections récurrentes chez les patients atteints de myélome multiple (MM),

– Hypogammaglobulinémie chez les patients, greffe de cellules souches hématopoïétiques pré- et post-allogéniques (HSCT).

Traitement immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (0-18 ans):

– Hizentra est indiqué pour le traitement des patients atteints de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique (PIDC) en traitement d’entretien après stabilisation par IgIV.

4.2 Posologie et mode d’administration

La dose et le schéma posologique dépendent de l’indication.

Le traitement doit être initié et surveillé sous la supervision d’un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement de l’immunodéficience / CIDP avec SCIg.

Posologie

Adultes et enfants (0-18 ans)

Thérapie de remplacement

Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.

En thérapie de remplacement, la dose peut devoir être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique et des taux sériques d’IgG. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.

Le schéma posologique doit atteindre un taux minimal d’IgG (mesuré avant la prochaine perfusion) d’au moins 5 à 6 g / l et viser à se situer dans l’intervalle de référence des IgG sériques pour l’âge. Une dose de charge d’au moins 0,2 à 0,5 g / kg (1,0 à 2,5 ml / kg) de poids corporel peut être nécessaire. Cela peut devoir être divisé sur plusieurs jours.

Après avoir atteint les niveaux d’IgG à l’état d’équilibre, les doses d’entretien sont administrées à intervalles répétés pour atteindre une dose mensuelle cumulative de l’ordre de 0,4 à 0,8 g / kg (2,0 à 4,0 ml / kg) de poids corporel. Chaque dose unique peut devoir être injectée à différents sites anatomiques.

Les niveaux résiduels doivent être mesurés et évalués conjointement avec la réponse clinique du patient. En fonction de la réponse clinique (par exemple, le taux d’infection), un ajustement de la dose et / ou de l’intervalle de dose peut être envisagé afin de viser des concentrations résiduelles plus élevées.

Traitement immunomodulateur chez les patients atteints de PIDC

Le traitement par Hizentra est initié 1 semaine après la dernière perfusion d’IgIV. La dose sous-cutanée recommandée est de 0,2 à 0,4 g / kg de poids corporel par semaine.

La dose sous-cutanée initiale peut être une conversion de 1: 1 de la précédente dose d’IgIV (calculée en dose hebdomadaire). Exemple: une dose d’IgIV de 1 g / kg administrée toutes les 3 semaines serait convertie en une dose hebdomadaire de Hizentra de 0,33 g / kg.

La dose hebdomadaire peut être divisée en plus petites doses et administrée par le nombre désiré de fois par semaine. Pour un dosage toutes les deux semaines, doublez la dose hebdomadaire d’Hizentra.

La dose peut devoir être adaptée pour atteindre la réponse clinique désirée. La réponse clinique individuelle du patient devrait être la considération principale dans l’ajustement de la dose. En cas de détérioration clinique, la dose peut être augmentée jusqu’à la dose hebdomadaire recommandée de 0,4 g / kg.

Le traitement d’entretien par Hizentra dans la PIDC n’a pas été étudié pendant plus de 6 mois. Individualiser la durée de tout traitement au-delà de 6 mois en fonction de la réponse du patient et du besoin démontré de poursuivre le traitement.

L’efficacité de Hizentra a été démontrée par rapport au placebo après le passage des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les données comparatives directes pour Hizentra versus IgIV ne sont pas disponibles. Veuillez vous référer également à la section 5.1.

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents n’est pas différente de celle des adultes car la posologie pour chaque indication est donnée par le poids corporel et ajustée au résultat clinique dans les indications de traitement de remplacement.

Hizentra a été évalué chez 42 sujets pédiatriques (21 enfants [âgés de 2 à 12 ans] et 21 adolescents [âgés de 12 à 18 ans]) atteints d’immunodéficience primaire (MIP). Aucune dose spécifique pour l’enfant n’a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d’IgG désirés.

Hizentra n’a pas été évalué dans des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de PIDC âgés de moins de 18 ans.

Population âgée

Comme la dose est donnée en fonction du poids corporel et ajustée au résultat clinique des conditions susmentionnées, la dose chez la population âgée n’est pas considérée comme étant différente de celle chez les sujets âgés de 18 à 65 ans.

Méthode d’administration

Pour usage sous-cutané seulement.

La perfusion sous-cutanée pour le traitement à domicile doit être initiée et surveillée par un professionnel de la santé expérimenté dans l’orientation des patients pour un traitement à domicile. Des dispositifs de perfusion appropriés pour l’administration sous-cutanée d’immunoglobulines peuvent être utilisés. Le patient ou le soignant doit être informé de l’utilisation des dispositifs de perfusion, de la tenue du journal de traitement, de la reconnaissance et des mesures à prendre en cas d’effets indésirables graves.

Hizentra peut être injecté dans des sites tels que l’abdomen, la cuisse, le haut du bras et la hanche latérale.

Taux de perfusion

La vitesse de perfusion initiale recommandée dépend des besoins individuels du patient et ne doit pas dépasser 20 ml / heure / site. S’il est bien toléré (voir également rubrique 4.4), le débit de perfusion peut être progressivement augmenté à 35 ml / heure / site pour les deux perfusions suivantes. Par la suite, le débit de perfusion peut être augmenté davantage selon la tolérabilité du patient.

Plus d’un dispositif de perfusion peut être utilisé simultanément. La quantité de produit perfusé dans un site particulier peut varier.

Chez les nourrissons et les enfants, le site de perfusion peut être changé tous les 5-15 ml. Chez l’adulte, les doses peuvent être administrées jusqu’à 50 ml / site. Il n’y a pas de limite au nombre de sites de perfusion. Les sites de perfusion doivent être espacés d’au moins 5 cm.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

Les patients atteints d’hyperprolinémie de type I ou II.

Hizentra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hizentra est destiné à un usage sous-cutané uniquement. Si Hizentra est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un état de choc.

La vitesse de perfusion recommandée à la section 4.2 doit être respectée. Les patients doivent être étroitement surveillés et soigneusement surveillés pour tout événement indésirable pendant la période de perfusion.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines normales ou, dans de rares cas, lorsque l’immunoglobuline humaine normale est substituée ou lorsque le traitement a été interrompu pendant plus de huit semaines.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s’assurant que les patients:

– ne sont pas sensibles à l’immunoglobuline humaine normale, en injectant initialement le produit lentement (voir rubrique 4.2);

– sont soigneusement surveillés pour tout symptôme tout au long de la période de perfusion. En particulier, les patients naïfs à l’immunoglobuline humaine normale, les patients qui ont changé de produit ou qui ont subi un long intervalle depuis la dernière perfusion doivent être surveillés pendant la première perfusion et pendant la première heure après la première perfusion, afin de détecter effets indésirables. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.

La suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique nécessite l’arrêt immédiat de l’injection. En cas de choc, un traitement médical standard doit être administré.

Hypersensibilité

Les vraies réactions allergiques sont rares. Ils peuvent survenir en particulier chez les patients présentant des anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients porteurs d’anticorps anti-IgA, chez lesquels le traitement par IgG sous-cutanée reste la seule option, ne devraient passer à Hizentra que sous étroite surveillance médicale.

Rarement, l’immunoglobuline humaine normale peut induire une chute de la pression artérielle avec réaction anaphylactique, même chez les patients qui avaient déjà toléré un traitement antérieur par immunoglobuline humaine normale.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, y compris un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire ont été associés à l’utilisation d’immunoglobulines.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thrombotiques (âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou héréditaires, patients présentant des périodes prolongées d’immobilisation, patients sévèrement hypovolémiques, patients atteints de maladies qui augmentent la viscosité sanguine).

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d’événements thromboemboliques, y compris l’essoufflement, la douleur et l’enflure d’un membre, les déficits neurologiques focaux et les douleurs thoraciques et doivent être avisés de contacter leur médecin dès l’apparition des symptômes.

Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l’utilisation d’immunoglobulines.

Syndrome de méningite aseptique (MGS)

AMS a été rapporté avec l’utilisation d’IgIV ou SCIg. Le syndrome commence habituellement dans les quelques heures à 2 jours suivant le traitement par les immunoglobulines. L’AMS se caractérise par les signes et symptômes suivants: céphalée sévère, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausées et vomissements.

Les patients présentant des signes et des symptômes d’AMS devraient recevoir un examen neurologique approfondi, y compris des études de CSF, pour exclure d’autres causes de méningite. L’arrêt du traitement par immunoglobuline peut entraîner une rémission de l’AMS dans les quelques jours sans séquelles.

Informations sur la sécurité en ce qui concerne les agents transmissibles

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus.

Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC et pour les virus non enveloppés HAV et le parvovirus B19.

Il existe une expérience clinique rassurante concernant l’absence de transmission de l’hépatite A ou du parvovirus B19 avec des immunoglobulines et il est également supposé que la teneur en anticorps apporte une contribution importante à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé que chaque fois que Hizentra est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du médicament soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament.

Interférence avec les tests sérologiques

Après l’injection d’immunoglobuline, l’augmentation transitoire des divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut entraîner des résultats positifs trompeurs dans les tests sérologiques.

La transmission passive d’anticorps contre les antigènes érythrocytaires, par exemple A, B, D peut interférer avec certains tests sérologiques pour les allo-anticorps anti-érythrocytes (test de Coombs).

Teneur en sodium

Hizentra est essentiellement sans sodium.

Population pédiatrique

Les mêmes mises en garde et précautions s’appliquent à la population pédiatrique.

Population âgée

Les mêmes mises en garde et précautions s’appliquent à la population âgée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Vaccins virus vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut altérer pendant une période d’au moins 6 semaines et jusqu’à 3 mois l’efficacité des vaccins viraux vivants atténués tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après l’administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s’écouler avant la vaccination avec des vaccins viraux vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette déficience peut persister jusqu’à 1 an. Par conséquent, les patients recevant un vaccin antirougeoleux doivent faire vérifier leur statut en anticorps.

Population pédiatrique

Les mêmes interactions peuvent se produire dans la population pédiatrique.

Population âgée

Les mêmes interactions peuvent survenir dans la population âgée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données provenant d’essais cliniques prospectifs sur l’utilisation de l’immunoglobuline humaine normale chez les femmes enceintes sont limitées. Par conséquent, Hizentra ne doit être administré qu’avec prudence aux femmes enceintes. L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effet nocif sur le cours de la grossesse, ou sur le fœtus ou le nouveau-né ne sont à prévoir.

Le traitement continu de la femme enceinte assure une immunité passive pour le nouveau-né.

Allaitement maternel

Les données provenant d’essais cliniques prospectifs sur l’utilisation de l’immunoglobuline humaine normale chez les femmes qui allaitent sont limitées. Par conséquent, Hizentra ne doit être administré qu’avec prudence aux mères qui allaitent.

L’expérience clinique avec des immunoglobulines suggère cependant qu’aucun effet néfaste sur le nouveau-né n’est à prévoir. Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer au transfert d’anticorps protecteurs au nouveau-né.

La fertilité

L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’aucun effet nocif sur la fertilité n’est à prévoir.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capacité de conduire et d’utiliser des machines peut être altérée par certains effets indésirables associés à Hizentra.

Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci se résolvent avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables tels que des frissons, des maux de tête, de la fièvre, des vomissements, des réactions allergiques, des nausées, des arthralgies, une hypotension artérielle et une lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Rarement immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même lorsque le patient n’a montré aucune hypersensibilité à l’administration précédente.

Les réactions locales aux sites de perfusion: gonflement, douleur, rougeur, induration, chaleur locale, démangeaisons, ecchymoses et éruption cutanée.

Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir la section 4.4.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables (AR) ont été recueillies à partir de 7 études de phase III chez des patients présentant une immunodéficience primaire (n = 231) et une étude de phase III chez des patients avec CIDP (n = 115) avec Hizentra (total N = 346).

Les effets indésirables rapportés dans ces études cliniques sont résumés et catégorisés en fonction de la classe d’organes du système MedDRA (SOC et niveau privilégié) et de la fréquence ci-dessous.

La fréquence par patient a été évaluée en utilisant les critères suivants:

Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), et Rare (≥1 / 10.000 à <1/1000).

Pour les réactions indésirables post-commercialisation spontanées, la fréquence de déclaration est classée comme inconnue.

Fréquence des effets indésirables du médicament associés à Hizentra obtenus à partir d’études cliniques et de surveillance post-commercialisation, taux de déclaration par patient

System Organ Class (SOC, MedDRA)

ADRs

(Terme privilégié MedDRA, PT)

Catégorie de fréquence ADR

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Commun

Réactions anaphylactiques

Inconnu

Troubles du système nerveux

Maux de tête (y compris la migraine)

Très commun

Vertiges

Commun

Syndrome de méningite aseptique, tremblements (y compris l’hyperactivité psychomotrice)

Rare

Sensation de brulure

Inconnu

Troubles cardiaques

Tachycardie

Rare

Troubles vasculaires

Hypertension

Commun

Flushing

Rare

Evénements emboliques et thrombotiques

Inconnu

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, nausée, vomissement

Commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Très commun

Prurit, urticaire

Commun

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique (y compris l’arthrite, les spasmes musculaires et la faiblesse musculaire)

Très commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site de perfusion, syndrome grippal (y compris rhinopharyngite)

Très commun

Pyrexie, fatigue (y compris malaise), douleur thoracique, douleur, frissons (y compris l’hypothermie)

Commun

Ulcère du site de perfusion

Inconnu

Enquêtes

La créatinine sanguine a augmenté

Rare

Population pédiatrique

Les mêmes effets indésirables peuvent survenir dans la population pédiatrique. Veuillez vous reporter à la section 4.4 pour plus de détails sur les facteurs de risque et les recommandations de surveillance.

Population âgée

Les mêmes effets indésirables peuvent survenir chez la population âgée.

Les informations limitées disponibles à partir des essais cliniques n’ont montré aucune différence dans le profil d’innocuité des patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes.

L’expérience postcommercialisation avec Hizentra chez les patients âgés de 65 ans ou plus montre un profil d’innocuité globalement similaire dans ce groupe d’âge par rapport aux patients plus jeunes.

Veuillez vous reporter à la section 4.4 pour plus de détails sur les facteurs de risque et les recommandations de surveillance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni: système de cartes jaunes; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store

Irlande: Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517; site web: www.hpra.ie; Email:

4.9 Surdosage

Les conséquences d’un surdosage ne sont pas connues.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire, code ATC: J06BA01.

L’immunoglobuline humaine normale contient principalement de l’immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d’anticorps contre les agents infectieux.

L’immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Il est généralement préparé à partir de plasma regroupé d’au moins 1000 donneurs. Il a une distribution des sous-classes d’immunoglobulines G étroitement proportionnelle à celle dans le plasma humain natif. Des doses adéquates de ce médicament peuvent rétablir des taux d’immunoglobulines G anormalement bas dans la plage normale.

PID

Dans l’étude européenne, un total de 51 sujets atteints de syndromes d’immunodéficience primaire âgés entre 3 et 60 ans ont été traités avec Hizentra pendant 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,12 g / kg de poids corporel (pc). Des concentrations résiduelles d’IgG soutenues avec des concentrations moyennes de 7,99 à 8,25 g / l ont ainsi été atteintes tout au long de la période de traitement. Les sujets ont reçu au total 1 831 perfusions hebdomadaires de Hizentra.

Dans l’étude américaine, un total de 49 sujets atteints de syndromes d’immunodéficience primaire âgés entre 5 et 72 ans ont été traités avec Hizentra pendant 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 0,23 g / kg de poids corporel. Des concentrations résiduelles d’IgG soutenues avec une concentration moyenne de 12,53 g / l ont ainsi été atteintes tout au long de la période de traitement. Les sujets ont reçu au total 2 264 perfusions hebdomadaires d’Hizentra.

Aucune infection bactérienne grave n’a été signalée pendant la période d’efficacité chez les sujets recevant Hizentra au cours des études cliniques.

PIDC

L’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité de Hizentra chez les patients atteints de PDIC ont été évaluées dans une étude PATH [Polyneuropathie et traitement par Hizentra], multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et en groupes parallèles de phase 3. 172 adultes présentant une PDIC définie ou probable et ayant déjà reçu un traitement par IgIV ont été randomisés pour recevoir une dose hebdomadaire de 0,2 μg / kg de poids corporel Hizentra, une dose hebdomadaire de 0,4 μg / kg de Hizentra ou un placebo et ont été suivis pendant 24 semaines.

La durée moyenne d’exposition était de 118,9 jours dans le groupe recevant 0,2 g / kg de poids corporel et de 129 jours dans le groupe Hizentra de 0,4 g / kg de poids corporel (exposition maximale jusqu’à 167 et 166 jours dans chaque groupe, respectivement). Les sujets ont généralement utilisé 4 sites de perfusion en parallèle (jusqu’à 8 sites en parallèle). Au total, 57 sujets ont reçu 1514 perfusions dans le groupe placebo, 57 sujets ont reçu des perfusions en 2007 dans le groupe Hizentra 0,2 g / kg de poids corporel et 5818 perfusions dans le groupe Hizentra 0,4 g / kg de poids corporel (soit 5739 perfusions).

Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de sujets ayant présenté une rechute de la CIDP (définie comme une augmentation ≥ 1 point du score INCAT [Neuropathy Inflammatory Cause and Treatment] comparé à la valeur initiale) ou ont été retirés pour toute autre raison pendant la période Hizentra.

Les deux doses de Hizentra ont démontré une supériorité par rapport au placebo pour le critère principal. Un pourcentage inférieur statistiquement significatif de sujets traités par Hizentra, 32,8% pour 0,4 g / kg pc et 38,6% pour 0,2 g / kg pc, a récidivé ou a été retiré pour d’autres raisons contre 63,2% des sujets traités par placebo (p <0,001 ou p = 0,007, respectivement).

Si l’on considère uniquement les rechutes, les taux de rechute de la CIDP étaient de 19,0% pour 0,4 g / kg pc Hizentra et 33,3% pour 0,2 g / kg pc Hizentra contre 56,1% pour le placebo (p <0,001 ou p = 0,012, respectivement). En conséquence, pendant la période de traitement allant jusqu’à 24 semaines, Hizentra a empêché la rechute chez 81% et 67% des sujets dans le groupe 0,4 g / kg pc et 0,2 g / kg pc respectivement, alors que dans le groupe placebo 44% -gratuit.

Le délai de récidive de la CIDP (Figure 2) a été évalué, et les probabilités correspondantes de rechute de la CIDP basées sur les estimations de Kaplan-Meier étaient: placebo, 58,8%; 0,2 / kg de poids corporel Hizentra, 35,0%; et 0,4 g / kg de poids corporel de Hizentra, 22,4%.

Les ratios de risque (IC 95%) pour la dose plus faible et la dose plus élevée par rapport au placebo étaient de 0,48 (0,27, 0,85) et de 0,25 (0,12, 0,49), respectivement.

La différence observée entre les groupes Hizentra de 0,2 g / kg et 0,4 g / kg de poids corporel n’a pas atteint la signification statistique.

Figure 2. Temps de tracé de Kaplan-Meier à la rechute de CIDP

Dans les scores d’efficacité (score INCAT, force de préhension moyenne et score total du Medical Research Council), les sujets des deux groupes recevant Hizentra sont restés stables tandis que les sujets du groupe placebo se sont détériorés. Les sujets du groupe recevant la dose élevée de Hizentra sont demeurés stables selon le score centile de l’échelle globale d’incapacité (R-ODS) de Rasch. Les sujets dans les deux groupes de dose de Hizentra sont restés stables dans les paramètres d’électrophysiologie.

Population pédiatrique

Aucune différence n’a été observée dans les propriétés pharmacodynamiques entre les patients de l’étude adulte et pédiatrique avec PID. Sur les 100 patients traités par Hizentra et traités par Hizentra dans les études cliniques pivotales européennes et américaines, 21 sujets avaient entre 2 et <12 ans, et 21 avaient entre 12 et <18 ans.

Hizentra n’a pas été évalué dans des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de PIDC âgés de moins de 18 ans.

Population âgée

Aucune différence n’a été observée dans les propriétés pharmacodynamiques entre les patients adultes et les patients âgés avec PID. Parmi les 100 patients atteints de DIP évalués dans les études cliniques, 6 sujets traités par Hizentra avaient> 65 ans.

Parmi les 172 patients CIDP évalués dans l’étude PATH, 34 sujets traités par Hizentra étaient âgés de plus de 65 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Après l’administration sous-cutanée de Hizentra, les concentrations sériques maximales sont atteintes après environ 2 jours.

Élimination

Les complexes IgG et IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

PID

Dans un essai clinique avec Hizentra (n = 46), les sujets ont atteint des niveaux résiduels soutenus (médiane 8,1 g / l) sur une période de 29 semaines lors de l’administration médiane des doses hebdomadaires de 0,06 à 0,24 g / kg pc.

Les simulations par des modèles empiriques de pharmacocinétique de population suggèrent que des niveaux comparables d’exposition aux IgG (ASC 0-14jours , Cmin14 jours ) peuvent être obtenus si Hizentra est administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en doublant la dose hebdomadaire pendant le traitement d’entretien.

Ces simulations suggèrent en outre que des concentrations sériques d’IgG comparables peuvent être atteintes lorsque la dose d’entretien hebdomadaire d’Hizentra est administrée en quantités proportionnelles plus fréquemment qu’une fois par semaine (par exemple 2 fois par semaine, 3 fois par semaine, 5 fois par semaine ou quotidiennement) .

La simulation de 2 ou 3 doses quotidiennes manquées a entraîné une diminution médiane du taux d’IgG sérique de ≤ 4% par rapport à une dose quotidienne constante. En remplaçant les doses oubliées lorsque la posologie quotidienne a été reprise, le profil de concentration médian s’est rétabli en 2 à 3 jours. Cependant, si les doses oubliées n’ont pas été remplacées au moment de la reprise du traitement, il a fallu jusqu’à 5-6 semaines pour que les taux résiduels d’IgG reviennent à l’état d’équilibre.

Population pédiatrique

Aucune différence n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients adultes et les patients pédiatriques.

Population âgée

Aucune différence n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients adultes et les patients âgés.

PIDC

Dans l’étude PATH, les sujets (n = 172) ont atteint des concentrations résiduelles soutenues sur une période de 24 semaines lorsqu’ils recevaient des doses hebdomadaires de 0,2 g / kg pc et de 0,4 g / kg pc, respectivement. La concentration résiduelle moyenne d’IgG (SD) après 24 semaines de traitement par Hizentra dans le groupe traité à 0,4 g / kg était de 20,6 (3,24) g / l et de 15,4 (3,06) g / l dans le groupe 0,2 g / kg de poids corporel. Des simulations avec des modèles pharmacocinétiques de population dans l’étude PATH suggèrent qu’une exposition comparable aux IgG (C max , AUC 0-14 jours , C min , 14 jours ) est obtenue lorsque la dose hebdomadaire double d’Hizentra est administrée toutes les deux semaines chez les sujets PDIC. Ces simulations suggèrent en outre qu’une exposition aux IgG comparable est atteinte lorsque la dose d’entretien hebdomadaire d’Hizentra est divisée en plusieurs doses plus fréquentes (2 à 7 fois par semaine) dans la population des patients de la CIDP.

Population pédiatrique

Hizentra n’a pas été évalué dans des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de PIDC âgés de moins de 18 ans.

Population âgée

Aucune différence n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients adultes et les patients âgés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les immunoglobulines sont un constituant normal du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.

L’innocuité de Hizentra a été évaluée dans plusieurs études précliniques, avec une référence particulière à l’excipient L-proline. Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études de pharmacologie de sécurité et de toxicité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L-proline

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois

Une fois la fiole ou la seringue préremplie cloquée ouverte, la solution doit être utilisée immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon ou la seringue préremplie cloquée dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons

5, 10 ou 20 ml de solution dans un flacon (verre de type I) et 50 ml de solution dans un flacon (verre de type II), avec un bouchon (halobutyl), un bouchon (aluminium) et un disque ).

Conditionnements de 1, 10 ou 20 flacons:

1 g / 5 ml

2 g / 10 ml

4 g / 20 ml

10 g / 50 ml

Seringues pré-remplies

5 ou 10 ml de solution dans une seringue pré-remplie (cyclo-oléfine-copolymère (COC).

Conditionnements de 1 ou 10 seringues pré-remplies:

1 g / 5 ml

2 g / 10 ml

Les tampons d’alcool, les aiguilles et autres fournitures ou équipements ne sont pas contenus dans l’emballage.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Hizentra se présente comme une solution prête à l’emploi dans des flacons à usage unique ou des seringues préremplies à usage unique. Comme la solution ne contient aucun agent de conservation, Hizentra doit être utilisé / perfusé dès que possible après l’ouverture du flacon ou de la seringue préremplie sous blister.

Le médicament doit être amené à température ambiante ou corporelle avant utilisation.

La solution doit être claire et jaune pâle ou brun clair.

Les solutions qui sont troubles ou qui ont des dépôts ne devraient pas être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marbourg

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Flacons

EU / 1/11/687/001:

1g / 5ml, 1 flacon

EU / 1/11/687/002:

1g / 5ml, 10 flacons

EU / 1/11/687/003:

1g / 5ml, 20 flacons

EU / 1/11/687/004:

2g / 10ml, 1 flacon

EU / 1/11/687/005:

2g / 10ml, 10 flacons

EU / 1/11/687/006:

2g / 10ml, 20 flacons

EU / 1/11/687/010:

4g / 20ml, 1 flacon

EU / 1/11/687/011:

4g / 20ml, 10 flacons

EU / 1/11/687/012:

4g / 20ml, 20 flacons

EU / 1/11/687/013:

10g / 50ml, 1 flacon

EU / 1/11/687/014:

10g / 50ml, 10 flacons

Seringues pré-remplies

EU / 1/11/687/015:

1g / 5ml, 1 seringue

EU / 1/11/687/016:

1g / 5ml, 10 seringues

EU / 1/11/687/017:

2g / 10ml, 1 seringue

EU / 1/11/687/018:

2g / 10ml, 10 seringues

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Flacons de 5, 10 et 20 ml: 14 avril 2011/18 février 2016

Flacons de 50 ml: 13 février 2013

Seringues préremplies de 5 et 10 ml: 16 octobre 2017

10. Date de révision du texte

05 mars 2018

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/