Hemlibra 30 mg / ml solution pour injection


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Hemlibra 30 mg / ml solution injectable

Hemlibra 150 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Hemlibra 30 mg / ml solution injectable

Chaque mL de solution contient 30 mg d’emicizumab *

Chaque flacon de 1 mL contient 30 mg d’emicizumab à une concentration de 30 mg / mL.

Hemlibra 150 mg / ml solution injectable

Chaque mL de solution contient 150 mg d’emicizumab *

Chaque flacon de 0,4 mL contient 60 mg d’emicizumab à une concentration de 150 mg / mL.

Chaque flacon de 0,7 mL contient 105 mg d’emicizumab à une concentration de 150 mg / mL.

Chaque flacon de 1 mL contient 150 mg d’emicizumab à une concentration de 150 mg / mL.

* produit par la technologie de l’ADN recombinant en utilisant une culture cellulaire mammalienne d’ovaire de hamster chinois (CHO)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution incolore à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hemlibra est indiqué pour la prophylaxie de routine des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A avec des inhibiteurs du facteur VIII.

Hemlibra peut être utilisé dans tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et / ou des troubles hémorragiques.

Posologie

Le traitement (y compris la prophylaxie de routine) avec des agents de contournement (par ex. ACC et rFVIIa) doit être arrêté le jour précédant le début du traitement par Hemlibra (voir rubrique 4.4).

La dose recommandée est de 3 mg / kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines (dose de charge), suivie de 1,5 mg / kg une fois par semaine (dose d’entretien), administrée par injection sous-cutanée.

La dose (en mg) et le volume (en ml) du patient doivent être calculés comme suit:

● Dose de charge (3 mg / kg) une fois par semaine pendant les 4 premières semaines:

Poids corporel du patient (kg) x dose (3 mg / kg) = quantité totale (mg) d’emicizumab à administrer

● Suivi d’une dose d’entretien (1,5 mg / kg) une fois par semaine à partir de la semaine 5 sur:

Poids corporel du patient (kg) x dose (1,5 mg / kg) = quantité totale (mg) d’emicizumab à administrer

Le volume total d’Hemlibra à injecter par voie sous-cutanée est calculé comme suit:

Quantité totale (mg) d’emicizumab à administrer ÷ concentration en flacon (mg / mL) = volume total d’Hemlibra (mL) à injecter.

Différentes concentrations d’Hemlibra (30 mg / mL et 150 mg / mL) ne doivent pas être combinées lors de la préparation du volume total à administrer.

Un volume supérieur à 2 ml par injection ne doit pas être administré.

Exemples:

Poids corporel du patient de 60 kg:

● Exemple de dose de charge (4 premières semaines): 60 kg x 3 mg / kg = 180 mg d’emicizumab nécessaires pour la dose de charge.

● Pour calculer le volume à administrer diviser la dose calculée 180 mg par 150 mg / ml: 180 mg d’emicizumab ÷ 150 mg / mL = 1,20 mL de 150 mg / mL de concentration d’Hemlibra à injecter.

● Choisissez la dose et le volume appropriés à partir des concentrations de flacon disponibles.

● Dose d’entretien (à partir de la semaine 5): 60 kg x 1,5 mg / kg = 90 mg d’emicizumab nécessaires pour la dose d’entretien.

● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 90 mg à 150 mg / mL: 90 mg d’emicizumab ÷ 150 mg / mL = 0,6 mL de 150 mg / mL de concentration d’Hemlibra à injecter.

● Choisissez la dose et le volume appropriés à partir des concentrations de flacon disponibles.

Poids corporel du patient de 16 kg:

● Exemple de dose de charge (4 premières semaines): 16 kg x 3 mg / kg = 48 mg d’emicizumab nécessaires pour la dose de charge.

● Pour calculer le volume à administrer diviser la dose calculée 48 mg par 150 mg / mL: 48 mg d’emicizumab ÷ 150 mg / mL = 0,32 mL de 150 mg / mL de concentration d’Hemlibra à injecter.

● Choisissez la dose et le volume appropriés à partir des concentrations de flacon disponibles.

● Dose d’entretien (à partir de la semaine 5): 16 kg x 1,5 mg / kg = 24 mg d’emicizumab nécessaires pour la dose d’entretien.

● Pour calculer le volume à administrer, divisez la dose calculée de 24 mg par 30 mg / mL: 24 mg d’emicizumab ÷ 30 mg / mL = 0,8 mL de concentration de 30 mg / mL d’Hemlibra à injecter.

● Choisissez le dosage et le volume appropriés à partir de la force du flacon disponible.

Durée du traitement

Hemlibra est destiné au traitement prophylactique à long terme.

Ajustements posologiques pendant le traitement

Aucun ajustement posologique d’Hemlibra n’est recommandé.

Doses retardées ou manquées

Si un patient manque une injection sous-cutanée hebdomadaire d’Hemlibra, le patient doit être informé de prendre la dose manquée dès que possible, jusqu’à un jour avant le jour de la prochaine dose prévue. Le patient doit ensuite administrer la dose suivante le jour habituel du traitement. Le patient ne doit pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

Populations spéciales

Pédiatrique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données chez les patients de moins de 1 an.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données chez les patients de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L’emicizumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance hépatique sévère

Gestion dans le cadre périopératoire

L’innocuité et l’efficacité de l’emicizumab n’ont pas été officiellement évaluées en chirurgie. Si des agents de contournement (p. Ex., APCC et rFVIIa) sont nécessaires pendant la période périopératoire, veuillez vous référer au guide de dosage sur l’utilisation des agents de neutralisation à la section 4.4.

Induction de la tolérance immunitaire (ITI)

L’innocuité et l’efficacité de l’emicizumab chez les patients recevant une induction de tolérance immunitaire continue n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Hemlibra est uniquement destiné à l’administration sous-cutanée et doit être administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir rubrique 6.6).

L’injection doit être limitée aux sites d’injection recommandés: l’abdomen, les bras externes supérieurs et les cuisses (voir rubrique 5.2).

L’administration d’une injection sous-cutanée d’Hemlibra dans le bras externe supérieur doit être effectuée par un soignant ou un professionnel de la santé.

L’alternance du site d’injection peut aider à prévenir ou réduire les réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8). L’injection sous-cutanée d’Hemlibra ne doit pas être administrée dans les zones où la peau est rouge, meurtrie, tendre ou dure, ou dans les zones où il y a des grains de beauté ou des cicatrices.

Pendant le traitement par Hemlibra, d’autres médicaments pour administration sous-cutanée doivent, de préférence, être injectés sur différents sites anatomiques.

Administration par le patient et / ou le soignant

Hemlibra est destiné à être utilisé sous la direction d’un professionnel de la santé. Après un entraînement approprié à la technique d’injection sous-cutanée, un patient peut s’auto-injecter Hemlibra, ou l’aidant du patient peut l’administrer, si son médecin le juge approprié.

Le médecin et le soignant doivent déterminer la pertinence de l’enfant qui s’injecte lui-même Hemlibra. Cependant, l’auto-administration n’est pas recommandée pour les enfants de moins de 7 ans.

Pour des instructions complètes sur l’administration d’Hemlibra, voir rubrique 6.6 et notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et concentré de complexe prothrombique activé

Des cas de microangiopathie thrombotique (TMA) ont été rapportés lors d’un essai clinique chez des patients recevant Hemlibra en association avec une concentration cumulée de complexe prothrombique activé (CCa) de plus de 100 U / kg / 24 heures (voir la section 4.8). Le traitement des événements de TMA incluait des soins de soutien avec ou sans plasmaphérèse et hémodialyse. Des signes d’amélioration ont été observés dans la semaine suivant l’arrêt du traitement par CCP et l’interruption de Hemlibra. Cette amélioration rapide est distincte de l’évolution clinique habituelle observée dans le syndrome hémolytique et urémique atypique et les TMA classiques, telles que le purpura thrombocytopénique thrombotique (voir rubrique 4.8). Un patient a repris Hemlibra après la résolution de la TMA et a continué à être traité en toute sécurité.

Les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être surveillés pour le développement de TMA lors de l’administration d’un CCP. Le médecin doit immédiatement interrompre le traitement par CCP et interrompre le traitement par Hemlibra si des symptômes cliniques et / ou des résultats de laboratoire compatibles avec la TMA sont observés, et prendre les mesures nécessaires selon les indications cliniques. Les médecins et les patients / soignants devraient peser les avantages et les risques de reprendre la prophylaxie par Hemlibra après la résolution complète de l’AMT au cas par cas. Dans le cas où un agent de contournement est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, voir ci-dessous pour des directives de dosage sur l’utilisation d’agents de contournement.

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients à haut risque d’AGT (par exemple, avoir des antécédents médicaux ou des antécédents familiaux d’AGT), ou ceux recevant des médicaments concomitants connus pour être un facteur de risque de développement d’AGT (par exemple ciclosporine, quinine, tacrolimus).

Thromboembolie associée à l’Hemlibra et au concentré de complexe prothrombique activé

Des événements thrombotiques graves ont été rapportés lors d’un essai clinique chez des patients recevant Hemlibra en prophylaxie lorsqu’une dose cumulée supérieure à 100 U / kg / 24 heures d’aCCP a été administrée pendant 24 heures ou plus (voir rubrique 4.8). Aucun cas n’a nécessité de traitement anticoagulant. Après l’arrêt de l’ACP et l’interruption d’Hemlibra, des signes d’amélioration ou de résolution ont été observés dans un délai d’un mois (voir rubrique 4.8). Un patient a repris Hemlibra suite à la résolution d’un événement thrombotique et a continué à être traité en toute sécurité.

Les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être surveillés pour le développement d’une thromboembolie lors de l’administration d’un CCP. Le médecin doit immédiatement interrompre le traitement par CCP et interrompre le traitement par Hemlibra si les symptômes cliniques, l’imagerie et / ou les résultats de laboratoire concordent avec les événements thrombotiques, et prendre les mesures nécessaires, selon les indications cliniques. Les médecins et les patients / soignants devraient peser les avantages et les risques de reprendre la prophylaxie par Hemlibra après une résolution complète des événements thrombotiques au cas par cas. Dans le cas où un agent de contournement est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, voir ci-dessous pour des directives de dosage sur l’utilisation d’agents de contournement.

Conseils sur l’utilisation des agents de contournement chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra

Le traitement par des agents de contournement doit être arrêté le jour précédant le début du traitement par Hemlibra.

Les médecins devraient discuter avec tous les patients et / ou les soignants de la dose exacte et du calendrier des agents de contournement à utiliser, au besoin, pendant la prophylaxie par Hemlibra.

Hemlibra augmente le potentiel de coagulation du patient. La dose d’agent de dérivation requise peut donc être inférieure à celle utilisée sans prophylaxie par Hemlibra. La dose et la durée du traitement avec les agents de contournement dépendront de l’emplacement et de l’ampleur du saignement, ainsi que de l’état clinique du patient. L’utilisation d’aPCC devrait être évitée à moins qu’aucune autre option / alternative de traitement ne soit disponible. Si un CCP est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la dose initiale ne doit pas dépasser 50 U / kg et une surveillance en laboratoire est recommandée (incluant, mais sans s’y limiter, la surveillance rénale, les tests plaquettaires et l’évaluation de la thrombose). Si les saignements ne sont pas contrôlés avec la dose initiale d’aPCC jusqu’à 50 U / kg, des doses supplémentaires d’ACCC doivent être administrées sous surveillance ou surveillance médicale en considérant la surveillance en laboratoire pour le diagnostic de TMA ou de thromboembolie et la vérification des saignements avant les doses répétées. . La dose totale d’aPCC ne doit pas dépasser 100 U / kg dans les 24 premières heures de traitement. Les médecins traitants doivent soigneusement peser le risque de TMA et de thromboembolie par rapport au risque de saignement en considérant un traitement par CCP au-delà d’un maximum de 100 U / kg dans les premières 24 heures.

Dans les essais cliniques, aucun cas de TMA ou d’événements thrombotiques n’a été observé avec l’utilisation du FVII humain recombinant activé (rFVIIa) seul chez des patients recevant Hemlibra en prophylaxie.

Le guide d’administration de Bypassing doit être suivi pendant au moins 6 mois après l’arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (voir rubrique 5.2).

Effets de l’emicizumab sur les tests de coagulation

L’emicizumab remplace l’activité cofacteur tenase du facteur VIII activé (FVIIIa). Les tests de laboratoire de coagulation basés sur la coagulation intrinsèque, y compris le temps de coagulation activé (ACT), le temps de thromboplastine partielle activée (par exemple aPTT), mesurent le temps total de coagulation, y compris le temps nécessaire pour activer le FVIIIa par la thrombine. De tels tests basés sur une voie intrinsèque donneront des temps de coagulation excessivement raccourcis avec l’emicizumab, qui ne nécessite pas d’activation par la thrombine. Le temps de coagulation intrinsèque excessivement raccourci perturbera alors tous les dosages de facteur unique basés sur l’ATP, tels que l’essai d’activité du FVIII en une étape (voir section 4.4, Tableau 1). Cependant, l’emicizumab ne modifie pas les dosages à un seul facteur utilisant des méthodes chromogènes ou immunologiques et peut être utilisé pour surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement, avec des considérations spécifiques pour les tests d’activité chromogène du FVIII comme décrit ci-dessous.

Les tests d’activité du facteur VIII chromogène peuvent être fabriqués avec des protéines de coagulation humaines ou bovines. Les dosages contenant des facteurs de coagulation humains sont sensibles à l’emicizumab mais peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique de l’emicizumab. En revanche, les dosages contenant des facteurs de coagulation bovins sont insensibles à l’emicizumab (pas d’activité mesurée) et peuvent être utilisés pour surveiller l’activité du facteur VIII endogène ou perfusé, ou pour mesurer les inhibiteurs anti-FVIII.

L’emicizumab reste actif en présence d’inhibiteurs contre le facteur VIII et produira donc un faux résultat négatif dans les tests de Bethesda basés sur la coagulation pour l’inhibition fonctionnelle du facteur VIII. Au lieu de cela, un essai Bethesda chromogénique utilisant un test chromogène du facteur VIII à base de bovins insensible à l’emicizumab peut être utilisé.

Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l’effet hémostatique réel de l’emicizumab in vivo (le TCA est trop raccourci et l’activité du facteur VIII signalée peut être surestimée) mais fournissent une indication relative de l’effet pro-coagulant de l’emicizumab.

En résumé, les résultats des tests de laboratoire basés sur la coagulation intrinsèque chez les patients traités par Hemlibra ne doivent pas être utilisés pour surveiller son activité, déterminer le dosage du facteur de remplacement ou de l’anticoagulation ou mesurer les titres des inhibiteurs du facteur VIII. Des précautions doivent être prises si des tests de laboratoire basés sur la coagulation intrinsèque sont utilisés, car une mauvaise interprétation de leurs résultats peut conduire à un sous-traitement des patients présentant des épisodes hémorragiques pouvant potentiellement entraîner des saignements graves ou potentiellement mortels.

Les tests de laboratoire non affectés par l’emicizumab sont également présentés dans le tableau 1 ci-dessous. En raison de sa longue demi-vie, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu’à 6 mois après la dernière dose (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 Résultats des tests de coagulation affectés et non affectés par l’emicizumab

Résultats affectés par l’emicizumab

Résultats non affectés par l’emicizumab

– Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)

– Dosages de Bethesda (basés sur la coagulation) pour les titres d’inhibiteurs du FVIII

– Essais à un seul facteur, basés sur le TCA, à un seul facteur

– résistance à la protéine C activée à base d’aPTT (APC-R)

– Temps de coagulation activé (ACT)

– Dosages de Bethesda (chromogène bovin) pour les titres d’inhibiteurs du FVIII

– Temps de thrombine (TT)

– Dosages à un facteur, basés sur le temps de prothrombine (PT), à un seul facteur

– Essais mono-facteurs à base de chromogène autres que le FVIII 1

– Essais immuno-basés (par exemple ELISA, méthodes turbidimétriques)

– Tests génétiques des facteurs de coagulation (par exemple Facteur V Leiden, Prothrombin 20210)

1 Pour des considérations importantes concernant les dosages de l’activité chromogène du FVIII, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données chez les enfants de <1 an. Le système hémostatique en développement chez les nouveau-nés et les nourrissons est dynamique et évolutif, et les concentrations relatives de protéines pro- et anticoagulantes chez ces patients doivent être prises en compte lors de l’évaluation des risques, y compris le risque potentiel de thrombose (par ex. thrombose apparentée).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction médicamenteuse adéquate ou bien contrôlée n’a été menée avec l’emicizumab.

L’expérience clinique indique qu’il existe une interaction médicamenteuse avec l’emicizumab et l’aPCC (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Il existe une possibilité d’hypercoagulabilité avec le rFVIIa ou le FVIII avec l’emicizumab sur la base d’expériences précliniques. L’emicizumab augmente le potentiel de coagulation, par conséquent, la dose de facteur de coagulation requise pour obtenir l’hémostase peut être inférieure à celle utilisée sans prophylaxie par Hemlibra.

L’expérience avec l’administration concomitante d’anti-fibrinolytiques avec un CCP ou un rFVIIa chez des patients recevant une prophylaxie par l’emicizumab est limitée. Cependant, la possibilité d’événements thrombotiques doit être envisagée lorsque des anti-fibrinolytiques systémiques sont utilisés en association avec un CCP ou un rFVIIa chez des patients recevant de l’emicizumab.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par Hemlibra (voir rubrique 5.2).

Grossesse

Il n’y a pas d’études cliniques sur l’utilisation de l’emicizumab chez les femmes enceintes. Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avec Hemlibra. On ne sait pas si l’emicizumab peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus en tenant compte du fait que, pendant la grossesse et après la parturition, le risque de thrombose est augmenté et que plusieurs complications de grossesse sont liées à coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’emicizumab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’impact de l’emicizumab sur la production laitière ou sa présence dans le lait maternel. L’IgG humaine est connue pour être présente dans le lait humain. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir d’un traitement par Hemlibra doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucune donnée de fertilité n’est disponible chez l’homme. Ainsi, l’effet de l’emicizumab sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Hemlibra n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves signalés lors des essais cliniques avec Hemlibra étaient la microangiopathie thrombotique et les événements thrombotiques, y compris la thrombose du sinus caverneux et la thrombose veineuse superficielle concomitante à une nécrose cutanée (voir ci-dessous et section 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez ≥ 10% des patients traités par au moins une dose d’Hemlibra ont été: réactions au site d’injection (19%), céphalée (15%) et arthralgie (10%).

Au total, quatre patients (2,1%) dans les essais cliniques recevant la prophylaxie par Hemlibra se sont retirés du traitement en raison d’effets indésirables liés à l’AMT, d’une nécrose cutanée et d’une thrombophlébite superficielle et d’une réaction au site d’injection.

Liste tabulée des réactions indésirables aux médicaments

Les réactions indésirables suivantes (EIM) sont basées sur les données regroupées de deux essais cliniques de phase III (étude BH29884 et étude BH29992) et d’un essai clinique de phase I / II (étude ACE002JP) dans lequel un total de 189 patients atteints d’hémophilie A ont reçu au moins une dose d’Hemlibra comme prophylaxie de routine. Quatre-vingt-quatorze patients (50%) étaient des adultes. Sept des 189 patients (4%) inclus dans la population d’innocuité étaient des patients sans inhibiteurs du facteur VIII de l’essai clinique de phase I / II. La durée médiane d’exposition dans les études était de 38 semaines (extrêmes: 0,8 à 177,2 semaines).

Les effets indésirables associés aux essais cliniques chez les patients ayant reçu Hemlibra sont listés par classe d’organe MedDRA (Tableau 2). Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque ADR sont basées sur la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2 Résumé des effets indésirables d’essais cliniques regroupés sur Hemlibra

Système Organ Class (SOC)

Effets indésirables

(terme préféré, MedDRA)

La fréquence

Infections et infestations

Thrombose du sinus caverneux

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Microangiopathie thrombotique

Commun

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Très commun

Troubles vasculaires

Thrombophlébite superficielle

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Nécrose cutanée

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Commun

Myalgie

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction au site d’injection

Très commun

Pyrexie

Commun

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique (TMA) ont été rapportés chez 1,6% des patients (3/189) des essais cliniques et chez 8,3% des patients (3/36) ayant reçu au moins une dose d’aPCC pendant le traitement par l’emicizumab. Les trois ATM se sont produites lorsqu’une quantité cumulée de PCA supérieure à 100 U / kg / 24 heures a été administrée pendant 24 heures ou plus au cours d’un traitement (voir rubrique 4.4). Les patients présentaient une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une lésion rénale aiguë, sans déficit sévère de l’activité ADAMTS13.

Les événements thrombotiques

Des événements thrombotiques graves ont été rapportés chez 1,1% des patients (2/189) des essais cliniques et chez 5,6% des patients (2/36) ayant reçu au moins une dose d’aPCC pendant le traitement par l’emicizumab. Les deux événements thrombotiques graves sont survenus lorsque, en moyenne, une dose cumulée supérieure à 100 U / kg / 24 heures d’aCCP a été administrée pendant 24 heures ou plus au cours d’un traitement (voir rubrique 4.4).

Caractérisation de l’interaction entre l’emicizumab et le traitement par aPCC dans des essais cliniques pivots

Il y a eu 79 cas de traitement par CCP chez des patients recevant une prophylaxie par l’emicizumab, dont huit (10,1%) constituaient en moyenne une quantité cumulative> 100 U / kg / 24 heures d’aCCP pendant 24 heures ou plus; deux des huit étaient associés à des événements thrombotiques et trois des huit étaient associés à l’AGT (tableau 3). Aucun événement thrombotique ou thrombotique n’a été associé aux autres cas de traitement par ACP. Parmi tous les cas de traitement par ACP, 67,1% consistaient en une seule perfusion <100 U / kg.

Tableau 3 Caractérisation du traitement par aPCC * dans les études BH29884 et BH29992

Durée du traitement aPCC

Quantité cumulée moyenne d’aPCC sur 24 heures (U / kg / 24 heures)

<50

50-100

> 100

<24 heures

6

47

13

24-48 heures

0

3

1 b

> 48 heures

1

1

7 a, a, a, b

* Un exemple de traitement par CCP est défini comme étant toutes les doses d’aPCC reçues par un patient, quelle qu’en soit la raison, jusqu’à une pause de 36 heures sans traitement.

une microangiopathie thrombotique

b Événement thrombotique

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection (RSI) ont été signalées très fréquemment lors d’essais cliniques. Tous les ISR observés dans les essais cliniques d’Hemlibra ont été signalés comme étant non sérieux et généralement d’intensité légère à modérée. La plupart des ISR ont été résolus sans traitement. Les symptômes ISR les plus fréquemment rapportés étaient l’érythème au site d’injection (7,4%), le prurit au site d’injection (5,3%) et la douleur au site d’injection (5,3%).

Population pédiatrique

La population pédiatrique étudiée comprend un total de 95 patients, dont 2 (2%) étaient des nourrissons (1 mois à moins de 2 ans), 55 (58%) étaient des enfants (âgés de 2 à moins de 12 ans) et 38 (40%) étaient des adolescents (de 12 à moins de 18 ans).

Le profil de sécurité d’Hemlibra était globalement cohérent entre les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage d’Hemlibra est limitée.

Symptômes

Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité.

La gestion

Les patients qui reçoivent une surdose accidentelle devraient immédiatement contacter leur médecin et être surveillés de près.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques; Code ATC: B02BX06

Mécanisme d’action

Emicizumab bridges activé facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII manquant qui est nécessaire pour l’hémostase efficace.

L’emicizumab n’a pas de relation structurelle ou d’homologie de séquence avec le facteur VIII et, en tant que tel, n’induit ni n’améliore le développement d’inhibiteurs directs du facteur VIII.

Pharmacodynamique

Le traitement prophylactique avec Hemlibra raccourcit le TCA et augmente l’activité du facteur VIII signalée (en utilisant un test chromogénique avec des facteurs de coagulation humains). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l’effet hémostatique réel de l’emicizumab in vivo (le TCA est trop raccourci et l’activité du facteur VIII signalée peut être surestimée) mais fournissent une indication relative de l’effet pro-coagulant de l’emicizumab.

Efficacité clinique et sécurité

Patients (âgés de 12 à 75 ans) atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs du facteur VIII (étude BH29884)

La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte multicentrique randomisée chez 109 adolescents (âgés de 12 à 75 ans) âgés de 12 à 75 ans atteints d’hémophilie A avec des inhibiteurs du facteur VIII ayant déjà reçu un traitement épisodique ou prophylactique avec des agents et rFVIIa). Dans l’étude, les patients recevaient une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra (bras A, C et D) – 3 mg / kg une fois par semaine pendant 4 semaines suivies de 1,5 mg / kg une fois par semaine par la suite – ou aucune prophylaxie (bras B). Une augmentation de la dose à 3 mg / kg une fois par semaine a été autorisée après 24 semaines de traitement par Hemlibra en cas d’efficacité sous-optimale (≥ 2 saignements spontanés et cliniquement significatifs). Au cours de l’étude, deux patients ont subi une augmentation de la dose d’entretien jusqu’à 3 mg / kg une fois par semaine.

Cinquante-trois patients précédemment traités avec des agents de pontage épisodiques (à la demande) ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir la prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou sans prophylaxie (bras B), avec une stratification par antécédents de saignement de 24 semaines ( 9 ou ≥ 9). Les patients randomisés au bras B pourraient passer à Hemlibra après avoir terminé au moins 24 semaines sans prophylaxie.

Quarante-neuf patients préalablement traités avec des agents de contournement prophylactiques ont été inclus dans le groupe C pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra. Les patients traités antérieurement avec des agents de pontage épisodiques (à la demande) ayant participé à l’étude non interventionnelle (INS) avant l’enrôlement mais n’ayant pas pu s’inscrire à l’étude BH29884 avant la fermeture des bras A et B ont été inscrits dans le bras D recevoir la prophylaxie Hemlibra. Le NIS est une étude observationnelle dont l’objectif principal est de recueillir des données cliniques détaillées sur les épisodes hémorragiques et l’utilisation de médicaments hémophiliques chez les patients atteints d’hémophilie A en dehors d’un cadre d’essai interventionnel.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer, chez les patients préalablement traités par des agents de pontage épisodiques (sur demande), l’effet thérapeutique de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra comparée à l’absence de prophylaxie (bras A versus bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement. avec des facteurs de coagulation au cours du temps (minimum de 24 semaines ou date d’arrêt). Les autres objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B étaient l’efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra pour réduire le nombre de saignements, saignements spontanés, saignements articulaires et hémorragies articulaires cibles, ainsi que l’évaluation de la qualité de vie et de la santé des patients. état de santé. Le temps moyen d’exposition (+ ET) pour tous les patients étudiés était de 21,38 semaines (12,01). Pour chaque bras de traitement, les temps d’exposition moyens (+ ET) étaient de 28,86 semaines (8,37) pour le bras A, 8,79 (3,62) pour le bras B, 21,56 (11,85) pour le bras C et 7,08 (3,89) pour le bras D. Le bras A s’est retiré de l’étude avant l’initiation d’Hemlibra.

L’étude a également évalué l’efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra comparée aux précédents agents de contournement épisodiques (à la demande) et prophylactiques (comparaisons séparées) chez les patients ayant participé à la SNI avant l’enrôlement (bras A et C, respectivement). Seuls les patients du SNI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur le saignement et le traitement ont été recueillies avec le même niveau de granularité dans les deux périodes.

Dans l’étude BH29884, tous les objectifs primaires et secondaires ont été atteints (voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous).

Tableau 4 Étude BH29884: Aperçu de l’efficacité (population en intention de traiter)

Endpoint

Bras B: pas de prophylaxie

Bras A: 1,5 mg / kg Hemlibra par semaine

N = 18

N = 35

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

23,3 (12,33; 43,89)

2,9 (1,69; 5,02)

% de réduction (RR), valeur p

87% (0,13), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

62,9 (44,9; 78,5)

ABR médian (IQR)

18,8 (12,97; 35,08)

0 (0; 3,73)

Tous les saignements

ABR (IC à 95%)

28,3 (16,79; 47,76)

5,5 (3,58; 8,60)

% de réduction (RR), valeur p

80% (0,20), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

5,6 (0,1; 27,3)

37,1 (21,5; 55,1)

Saignements spontanés traités

ABR (IC à 95%)

16,8 (9,94; 28,30)

1,3 (0,73; 2,19)

% de réduction (RR), valeur p

92% (0,08), <0,0001

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

11,1 (1,4; 34,7)

68,6 (50,7; 83,1)

Saignements articulaires traités

ABR (IC à 95%)

6,7 (1,99; 22,42)

0,8 (0,26; 2,20)

% de réduction (RR), valeur p

89% (0,11), 0,0050

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

50,0 (26,0; 74,0)

85,7 (69,7; 95,2)

Saignements articulaires ciblés traités

ABR (IC à 95%)

3,0 (0,96; 9,13)

0,1 (0,03; 0,58)

% de réduction (RR), valeur p

95% (0,05), 0,0002

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

50,0 (26,0; 74,0)

94,3 (80,8; 99,3)

Le rapport des taux et l’intervalle de confiance (IC) proviennent du modèle de régression binomiale négative (NBR) et de la valeur p du test de Stratified Wald, comparant le taux de saignement entre les bras spécifiés.

Bras B: n’inclut aucune période de prophylaxie seulement.

Définitions de saignement adaptées en fonction des critères ISTH.

Saignements traités = saignements traités avec des agents de contournement.

Toutes les saignées = saignements traités et non traités avec des agents de contournement.

Inclut les données avant la titration en hausse seulement, pour les patients dont la dose a été augmentée.

Les patients exposés à l’emicizumab ont commencé avec une dose de charge de 3 mg / kg / semaine pendant 4 semaines.

ABR = taux de saignement annualisé; CI = intervalle de confiance; RR = taux de taux; IQR = intervalle interquartile, 25 e percentile à 75 e centile.

Dans l’analyse intra-patient, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (p = 0,0003) et cliniquement significative (79%) du taux de saignement pour les saignements traités comparé à la prophylaxie antirétrovirale antérieure recueillie dans les ENI avant l’inscription (voir Tableau 5) .

Tableau 5 Étude BH29884: Taux de saignement annualisé pour la comparaison des patientes traitées par hémoprotection à l’Hemlibra en prophylaxie intra-patient (patients NIS)

Endpoint

Bras C NIS : traitement antérieur avec un agent de contournement prophylactique

Bras C: Hemlibra 1,5 mg / kg par semaine

N = 24

N = 24

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

% de patients avec 0 saignement (IC 95%)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

ABR médian (IQR)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23)

% réduction

(RR), valeur p

79%

(0,21), 0,0003

Le rapport de taux et l’intervalle de confiance (IC) proviennent du modèle de régression binomiale négative (NBR) et de la valeur p du test de Stratified Wald, en comparant ABR entre les bras spécifiés.

Données de comparaison intra-patient de la NIS.

Seuls les patients ayant participé au NIS et à l’étude BH29884 sont inclus.

Inclut les données avant la titration en hausse seulement, pour les patients dont la dose a été augmentée.

Saignements traités = saignements traités avec des agents de contournement.

Définitions de saignement adaptées en fonction des critères ISTH.

ABR = taux de saignement annualisé; CI = intervalle de confiance; RR = taux de taux; IQR = intervalle interquartile, du 25 e percentile au 75 e centile

Dans l’étude BH29884, la qualité de vie liée à la santé des patients âgés de 18 ans et plus a été évaluée à la semaine 25 en fonction du questionnaire sur la qualité de vie propre à l’hémophilie (Haem-A-QoL) pour les adultes. Les scores totaux initiaux (moyenne = 41,14 et 44,58, respectivement) et les scores d’échelle de santé physique (moyenne = 52,41 et 57,19, respectivement) étaient similaires pour la prophylaxie par Hemlibra et sans prophylaxie. Le tableau 6 présente un résumé de la comparaison entre le bras de prophylaxie Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l’échelle de score total et de santé physique de Haem-A-QoL après 24 semaines de traitement. La prophylaxie hebdomadaire de Hemlibra a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative comparée à la non-prophylaxie dans les points finaux pré-spécifiés du score total de Haem-A-QoL et de l’échelle physique de santé à l’évaluation de la semaine 25.

Tableau 6 Étude BH29884: Scores de Haem-A-QoL chez les patients ≥ 18 ans après 24 semaines

Haem-A-QoL scores après 24 semaines

Bras B: pas de prophylaxie (n = 14)

Bras A: 1,5 mg / kg d’Hemlibra par semaine (n = 25)

Score total

Moyenne ajustée

43.21

29.2

Différence dans les moyennes ajustées (IC de 95%)

14.01 (5.56, 22.45)

valeur p

0,0019

Santé physique

Moyenne ajustée

54,17

32,61

Différence dans les moyennes ajustées (IC de 95%)

21,55 (7,89, 35,22)

valeur p

0.0029

Bras B: n’inclut aucune période de prophylaxie seulement.

Inclut les données avant la titration en hausse seulement, pour les patients dont la dose a été augmentée.

Les patients exposés à l’emicizumab ont commencé avec une dose de charge de 3 mg / kg / semaine pendant 4 semaines.

Les échelles Haem-A_QoL vont de 0 à 100; les scores les plus bas reflètent une meilleure HRQoL.

Différence cliniquement significative: Score total: 7 points; Santé physique: 10 points.

Dans l’étude BH29884, l’état de santé des patients a été évalué selon le questionnaire EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L). Le tableau 7 présente un résumé de la comparaison entre le bras de prophylaxie Hemlibra (bras A) et le bras sans prophylaxie (bras B) sur l’échelle de l’indice EQ-5D-5L et l’échelle visuelle analogique après 24 semaines de traitement. Hemlibra hebdomadaire a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative par rapport à aucune prophylaxie dans les critères d’évaluation pré-spécifiés de l’échelle de l’utilité de l’indice EQ-5D-5L et de l’échelle visuelle analogique à l’évaluation de la semaine 25.

Tableau 7 Étude BH29884: scores EQ-5D-5L chez les patients ≥ 12 ans après 24 semaines

EQ-5D-5L scores après 24 semaines

Bras B: pas de prophylaxie (n = 16)

Bras A: 1,5 mg / kg d’Hemlibra par semaine (n = 29)

Échelle analogique visuelle

Moyenne ajustée

74,36

84.08

Différence dans les moyennes ajustées (IC de 95%)

-9,72 (-17,62, -1,82)

valeur p

0.0171

Score d’utilité d’index

Moyenne ajustée

0.65

0,81

Différence dans les moyennes ajustées (IC de 95%)

-0,16 (-0,25, -0,07)

valeur p

0,0014

Bras B: n’inclut aucune période de prophylaxie seulement.

Inclut les données avant la titration en hausse seulement, pour les patients dont la dose a été augmentée.

Les patients exposés à l’emicizumab ont commencé avec une dose de charge de 3 mg / kg / semaine pendant 4 semaines.

Des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie.

Différence cliniquement significative: EVA: 7 points, indice d’utilité de l’indice: 0,07 point

Patients pédiatriques (âge <12 ans ou âgés de 12 à 17 ans pesant <40 kg) atteints d’hémophilie A avec des inhibiteurs du facteur VIII (étude BH29992) (analyse intermédiaire)

La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique ouverte, multicentrique et multicentrique chez des patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans ou de 12 à 17 ans pesant moins de 40 kg) atteints d’hémophilie A avec inhibiteurs du facteur VIII. Les patients ont reçu une prophylaxie à l’Hemlibra à raison de 3 mg / kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines suivies de 1,5 mg / kg une fois par semaine par la suite.

L’étude a évalué la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité, y compris l’efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport au traitement par agent de dérivation épisodique et prophylactique chez les patients ayant participé à l’ENI avant l’inclusion (comparaison intra-patient).

Au moment de l’analyse intermédiaire, l’étude clinique avait recruté 60 patients de sexe masculin. Deux patients âgés de <2 ans, 17 patients âgés de 2 à <6 ans, 38 patients âgés de 6 à <12 ans et 3 patients âgés de ≥ 12 ans, résultant en 57 patients âgés de moins de 12 ans et évaluables quant à leur efficacité. Le taux de saignement annualisé et le pourcentage de patients sans saignement ont été calculés pour 23 patients âgés de moins de 12 ans ayant reçu une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra pendant au moins 12 semaines (voir le tableau 7). Le temps d’observation médian pour ces patients était de 38,1 semaines (extrêmes: 12,7 à 41,6 semaines).

Les résultats d’efficacité de l’analyse intermédiaire pour l’étude BH29992 sont résumés ci-dessous (voir les tableaux 8 et 9). Au total, 20 des 23 patients (87%) n’avaient aucun saignement traité et 8 sur 23 (34,8%) n’avaient pas de saignements pendant la prophylaxie par Hemlibra (voir le tableau 8).

Tableau 8 Étude BH29992: Aperçu de l’efficacité (analyse intermédiaire)

Endpoint

ABR (IC à 95%)

N = 23

ABR médian (IQR)

N = 23

% Zéro saignements

(IC à 95%)

N = 23

Saignements traités

0,2 (0,06; 0,62)

0 (0; 0)

87 (66,4; 97,2)

Tous les saignements

2,9 (1,75; 4,94)

1,5 (0; 4,53)

34,8 (16,4; 57,3)

Saignements spontanés traités

0,1 (0,01; 0,47)

0 (0; 0)

95,7 (78,1; 99,9)

Saignements articulaires traités

0,1 (0,01; 0,47)

0 (0; 0)

95,7 (78,1; 99,9)

Saignements articulaires ciblés traités

Non estimable *

0 (0; 0)

100 (85,2; 100)

* Aucun saignement articulaire cible traité n’a été signalé

ABR = taux de saignement annualisé; CI = intervalle de confiance; IQR = intervalle interquartile, du 25e au 75e centile

Dans l’analyse intra-patient, Hemlibra hebdomadaire prophylaxie a entraîné une réduction cliniquement significative (99%) dans le taux de saignement traité chez treize patients pédiatriques après au moins 12 semaines de traitement par rapport à leur taux de saignement recueilli dans les NEI avant l’inscription.

Tableau 9 Étude BH29992: Taux de saignement annualisé pour la comparaison intra-patient de l’Hemlibra en prophylaxie chez les enfants de moins de 12 ans (analyse intermédiaire) – saignements traités (patients NIS)

Endpoint

Traitement de l’agent de contournement précédent * (N = 13)

Prophylaxie de l’Hemlibra (N = 13)

Saignements traités

ABR (IC à 95%)

17,2 (12,38; 23,76)

0,2 (0,06; 0,76)

% réduction

99%

RR (IC à 95%)

0,01 (0,004; 0,044)

% de patients avec zéro saignement (IC à 95%)

7,7 (0,2; 36)

84,6 (54,6; 98,1)

ABR médian (IQR)

14,3 (11,02; 24,35)

0 (0; 0)

ABR = taux de saignement annualisé; CI = intervalle de confiance; RR = taux de taux

* Traitement prophylactique antérieur pour 12 patients; traitement épisodique (à la demande) précédent pour 1 sujet

Il y a une expérience limitée avec l’utilisation de l’agent de contournement pendant les chirurgies et les procédures. L’utilisation de l’agent de contournement pendant les chirurgies et les procédures a été déterminée par l’investigateur.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel de réponse immunitaire chez les patients traités par l’emicizumab. Un total de 189 patients ont été testés pour les anticorps anti-emicizumab dans les essais cliniques. Quatre patients (2,1%) ont été testés positifs aux anticorps anti-emicizumab dans les essais de phase I / II, tous non neutralisants.

Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre l’emicizumab en utilisant un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Les résultats des tests d’immunogénicité peuvent être influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps à l’emicizumab avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

En cas de signes cliniques de perte d’efficacité, un changement de traitement doit être envisagé.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études

Hemlibra dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la déficience héréditaire en facteur VIII (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’emicizumab a été déterminée par analyse non compartimentale chez des sujets sains et à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 141 patients atteints d’hémophilie A.

Absorption

Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d’hémophilie A, la demi-vie d’absorption était de 1,7 jour.

Après des administrations sous-cutanées multiples de 3 mg / kg une fois par semaine pendant les 4 premières semaines chez les patients hémophiles A, les concentrations plasmatiques minimales moyennes (± ET) de l’emicizumab ont augmenté pour atteindre 54,6 ± 14,3 μg / mL à la semaine 5. μg / mL ont été maintenus par la suite avec une dose hebdomadaire de 1,5 mg / kg (Figure 1).

Figure 1 Études BH29884 (étude chez l’adulte et l’adolescent) et BH29992 (étude pédiatrique): concentrations plasmatiques minimales moyennes d’emicizumab (μg / mL)

Les valeurs moyennes prévues (± écart-type) du creux C et de la C max à l’état d’équilibre étaient de 52,2 ± 13,5 μg / mL et de 56,5 ± 13,5 μg / mL, respectivement. Le rapport moyen (± écart type) du creux C max / C à l’état d’équilibre était de 1,07 ± 0,03.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue après administration sous-cutanée de 1 mg / kg était comprise entre 80,4% et 93,1% selon le site d’injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l’administration sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras et la cuisse. L’emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir rubrique 4.2).

Distribution

Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg / kg d’emicizumab chez des sujets en bonne santé, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 106 mL / kg (c.-à-d. 7,4 L pour un adulte de 70 kg).

Le volume de distribution apparent (V / F), estimé à partir de l’analyse pharmacocinétique de population, chez les patients atteints d’hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d’emicizumab était de 11,4 L.

Métabolisme

Le métabolisme de l’emicizumab n’a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale puis éliminés ou réutilisés par l’organisme.

Élimination

Après administration intraveineuse de 0,25 mg / kg chez des sujets sains, la clairance totale de l’emicizumab était de 3,26 mL / kg / jour (0,228 L / j pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne de 26,7 jours.

Après une injection sous-cutanée unique chez des sujets en bonne santé, la demi-vie d’élimination était d’environ 4 à 5 semaines.

Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d’hémophilie A, la clairance apparente était de 0,244 L / jour et la demi-vie d’élimination apparente était de 27,8 jours.

Dose linéarité

L’emicizumab a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose chez les patients atteints d’hémophilie A dans une gamme de doses allant de 0,3 à 3 mg / kg une fois par semaine après l’administration sous-cutanée.

Populations spéciales

Pédiatrique

L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population incluant 59 enfants (de moins de 12 ans) et 38 adolescents (de 12 à 17 ans) atteints d’hémophilie A. Une analyse descriptive additionnelle des données pharmacocinétiques de l’étude BH29992 a été réalisée chez deux nourrissons (1 mois à <2 ans), 55 enfants (≥ 2 ans à <12 ans) et 3 adolescents (12 à 17 ans).

L’âge n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’emicizumab chez les patients pédiatriques.

Personnes âgées

L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’emicizumab a été évalué dans une analyse de pharmacocinétique de population incluant trois sujets âgés de 65 ans et plus (aucun sujet n’avait plus de 75 ans). La clairance a augmenté avec l’âge, mais aucune différence cliniquement importante n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’emicizumab entre les sujets <65 ans et les sujets ≥ 65 ans.

Course

Des analyses de pharmacocinétique de population chez des patients atteints d’hémophilie A ont montré que la race n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’emicizumab. Aucun ajustement de la dose n’est requis pour ce facteur démographique.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique de l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’emicizumab n’a été menée.

L’innocuité et l’efficacité de l’emicizumab n’ont pas été testées spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les données disponibles sur l’utilisation d’Hemlibra chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère sont limitées. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Hemlibra chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. L’insuffisance rénale légère n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’emicizumab.

L’emicizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme plutôt que par excrétion rénale et une modification de la dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique sur l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’emicizumab n’a été menée. La plupart des patients atteints d’hémophilie A dans l’analyse pharmacocinétique de population présentaient une fonction hépatique normale (bilirubine et AST ≤ LSN, n = 113) ou une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ ULN et AST> LSN ou bilirubine <1,0 à 1,5 × LSN et tout AST , n = 17). Une insuffisance hépatique légère n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’emicizumab (voir rubrique 4.2). L’innocuité et l’efficacité de l’emicizumab n’ont pas été testées spécifiquement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée ont été inclus dans les essais cliniques. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Hemlibra chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L’emicizumab est un anticorps monoclonal et éliminé par catabolisme plutôt que par métabolisme hépatique, et un changement de dose ne devrait pas être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études de toxicité aiguë et répétée, y compris les paramètres pharmacologiques d’innocuité et les paramètres de toxicité pour la reproduction.

La fertilité

L’emicizumab n’a provoqué aucun changement dans les organes reproducteurs des singes cynomolgus mâles ou femelles jusqu’à la dose la plus élevée testée de 30 mg / kg / semaine (équivalant à 11 fois l’exposition humaine à la dose la plus élevée de 3 mg / kg / semaine, sur AUC).

Tératogénicité

Aucune donnée n’est disponible sur les effets secondaires potentiels de l’emicizumab sur le développement embryofœtal.

Réactions au site d’injection

Une hémorragie réversible, une infiltration des cellules mononucléaires périvasculaires, une dégénérescence / nécrose de la glande sous-cutanée et un gonflement de l’endothélium dans la glande sous-cutanée ont été observés chez les animaux après injection sous-cutanée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L-Arginine

L-Histidine

Acide L-aspartique

Poloxamer 188

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Aucune incompatibilité entre Hemlibra et les seringues en polypropylène ou en polycarbonate et les aiguilles en acier inoxydable n’a été observée.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

2 ans.

Une fois retirés du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 ° C) pendant 7 jours maximum.

Après stockage à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être retournés au réfrigérateur. Si le produit est entreposé à l’extérieur et remis au réfrigérateur, le temps combiné total de réfrigération ne doit pas dépasser 7 jours. Les flacons ne doivent jamais être exposés à des températures supérieures à 30 ° C. Les flacons qui ont été conservés à température ambiante pendant plus de 7 jours ou exposés à des températures supérieures à 30 ° C doivent être jetés.

Flacon percé et seringue remplie

D’un point de vue microbiologique, une fois transféré du flacon dans la seringue, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Hemlibra 30 mg / ml solution injectable

Flacon de 3 ml en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc butyle stratifié avec un film de résine fluorée et serti avec un bouchon en aluminium muni d’un disque amovible en plastique. Chaque flacon contient 30 mg d’emicizumab dans 1 ml de solution injectable. Chaque boîte contient un flacon.

Hemlibra 150 mg / ml solution injectable

Flacon de 3 ml en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc butyle stratifié avec un film de résine fluorée et serti avec un bouchon en aluminium muni d’un disque amovible en plastique. Chaque flacon contient 60 mg d’emicizumab dans 0,4 ml de solution injectable. Chaque boîte contient un flacon.

Flacon de 3 ml en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc butyle stratifié avec un film de résine fluorée et serti avec un bouchon en aluminium muni d’un disque amovible en plastique. Chaque flacon contient 105 mg d’emicizumab dans 0,7 ml de solution injectable. Chaque boîte contient un flacon.

Flacon de 3 ml en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc butyle stratifié avec un film de résine fluorée et serti avec un bouchon en aluminium muni d’un disque amovible en plastique. Chaque flacon contient 150 mg d’emicizumab dans 1 ml de solution injectable. Chaque boîte contient un flacon.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution d’Hemlibra est une solution stérile, sans conservateur et prête à l’emploi pour l’injection sous-cutanée qui n’a pas besoin d’être diluée.

Hemlibra doit être inspecté visuellement pour s’assurer qu’il n’y a pas de particules ou de décoloration avant l’administration. Hemlibra est une solution incolore à légèrement jaune. La solution doit être jetée si des particules sont visibles ou si le produit est décoloré.

Ne pas secouer.

La solution d’Hemlibra pour les flacons d’injection est à usage unique seulement.

Une seringue, une aiguille de transfert et une aiguille d’injection sont nécessaires pour retirer la solution d’Hemlibra du flacon et l’injecter par voie sous-cutanée (voir ci-dessous les caractéristiques recommandées).

Une seringue de 1 ml doit être utilisée pour une injection jusqu’à 1 ml de solution d’Hemlibra, tandis qu’une seringue de 2 à 3 ml doit être utilisée pour une injection supérieure à 1 ml et jusqu’à 2 ml.

Reportez-vous aux “Instructions d’utilisation” de Hemlibra pour les instructions de manipulation lors de la combinaison des flacons dans une seringue. Différentes concentrations de flacons d’Hemlibra (30 mg / mL et 150 mg / mL) ne doivent pas être utilisées lors de la combinaison des flacons pour administrer la dose prescrite.

Seringue de 1 mL

Critères: Seringue transparente en polypropylène ou en polycarbonate avec embout Luer-lock, graduation de 0,01 mL.

Seringue de 2 à 3 ml

Critères: Seringue transparente en polypropylène ou en polycarbonate avec embout Luer-lock, graduation 0.1 mL.

Aiguille de transfert

Critères: Acier inoxydable avec raccord Luer-lock, calibre 18 G, longueur 35 mm (1½ “), de préférence pointe semi-émoussée.

Aiguille d’injection

Critères: Acier inoxydable avec raccord Luer-lock, calibre 26 G, longueur de préférence 9 mm (3/8 “) ou au maximum 13 mm (½”), de préférence avec dispositif de sécurité à aiguille.

Veuillez vous reporter à la section 4.2 et à la notice (section 7 Instructions d’utilisation) pour plus d’informations sur l’administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/18/1271/001 (30 mg / 1 ml)

EU / 1/18/1271/002 (60 mg / 0,4 ml)

EU / 1/18/1271/003 (105 mg / 0,7 ml)

EU / 1/18/1271/004 (150 mg / 1 ml)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 février 2018

10. Date de révision du texte

30 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.