Halaven 0,44 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

HALAVEN 0,44 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml contient du mésilate d’éribuline équivalent à 0,44 mg d’éribuline.

Chaque flacon de 2 ml contient du mésilate d’éribuline équivalent à 0,88 mg d’éribuline.

Chaque flacon de 3 ml contient du mésylate d’éribuline équivalent à 1,32 mg d’éribuline.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution aqueuse limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

HALAVEN est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients adultes ayant progressé après au moins un traitement chimiothérapeutique pour une maladie avancée (voir rubrique 5.1). Le traitement antérieur aurait dû inclure une anthracycline et un taxane dans l’adjuvant ou le paramètre métastatique à moins que les patients n’étaient pas appropriés pour ces traitements.

HALAVEN est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de liposarcome non résécable et ayant déjà reçu un traitement contenant des anthracyclines (à moins qu’ils ne conviennent pas) pour une maladie avancée ou métastatique (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

HALAVEN ne doit être administré que sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation appropriée de médicaments cytotoxiques.

Posologie

La dose recommandée d’éribuline en tant que solution prête à l’emploi est de 1,23 mg / m 2, qui doit être administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Notez s’il vous plaît:

Dans l’UE, la dose recommandée se réfère à la base de la substance active (éribuline). Le calcul de la dose individuelle à administrer à un patient doit être basé sur la force de la solution prête à l’emploi qui contient 0,44 mg / ml d’éribuline et la dose recommandée de 1,23 mg / m 2 . Les recommandations de réduction de dose présentées ci-dessous sont également indiquées en fonction de la dose d’éribuline à administrer en fonction de la concentration de la solution prête à l’emploi.

Dans les essais pivots, les publications correspondantes et dans certaines autres régions, par exemple aux États-Unis et en Suisse, la dose recommandée est basée sur la forme saline (éribuline mésilate).

Les patients peuvent éprouver des nausées ou des vomissements. Une prophylaxie antiémétique comprenant des corticostéroïdes devrait être envisagée.

Doses de traitement pendant le traitement

L’administration de HALAVEN devrait être retardée le jour 1 ou le jour 8 pour l’un des éléments suivants:

– Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1 x 10 9 / l

– Plaquettes <75 x 10 9 / l

– Toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4.

Réduction de la dose pendant la thérapie

Les recommandations de réduction de dose pour retraitement sont indiquées dans le tableau suivant.

Recommandations de réduction de dose

Réaction indésirable après administration antérieure de HALAVEN

Dose recommandée d’éribuline

Hématologique:

ANC <0,5 x 10 9 / l durant plus de 7 jours

0,97 mg / m 2

NAN <1 x 10 9 / l neutropénie compliquée par de la fièvre ou une infection

Plaquettes <25 x 10 9 / l thrombocytopénie

Plaquettes <50 x 10 9 / l thrombocytopénie compliquée d’hémorragie ou nécessitant une transfusion de sang ou de plaquettes

Non-hématologique:

Tout niveau 3 ou 4 du cycle précédent

Réapparition de tout effet indésirable hématologique ou non hématologique, comme indiqué ci-dessus

Malgré une réduction à 0,97 mg / m 2

0,62 mg / m 2

Malgré une réduction à 0,62 mg / m 2

Envisager l’abandon

La dose d’éribuline ne doit pas être ré-augmentée après qu’elle a été réduite.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Fonction hépatique diminuée due aux métastases

La dose recommandée d’éribuline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 0,97 mg / m 2 administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours. La dose recommandée d’éribuline chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est de 0,62 mg / m 2 administrée par voie intraveineuse pendant 2 à 5 minutes les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours.

L’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée, mais on s’attend à ce qu’une réduction de dose plus marquée soit nécessaire si l’éribuline est utilisée chez ces patients.

Fonction hépatique diminuée due à la cirrhose

Ce groupe de patients n’a pas été étudié. Les doses ci-dessus peuvent être utilisées dans les cas d’insuffisance légère et modérée, mais une surveillance étroite est recommandée car les doses peuvent nécessiter un réajustement.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez certains patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min), l’exposition à l’éribuline peut être augmentée et une réduction de la dose peut être nécessaire. Chez tous les patients atteints d’insuffisance rénale, il est conseillé de faire preuve de prudence et de surveiller de près l’innocuité. (Voir la section 5.2)

Patients âgés

Aucun ajustement de dose spécifique n’est recommandé en fonction de l’âge du patient (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de HALAVEN chez les enfants et les adolescents pour l’indication du cancer du sein.

L’innocuité et l’efficacité d’HALAVEN chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies dans le sarcome des tissus mous. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

HALAVEN est destiné à une utilisation intraveineuse. La dose peut être diluée dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Il ne doit pas être dilué dans une solution de perfusion de glucose à 5%. Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Un bon accès veineux périphérique, ou une ligne centrale de brevet, doit être garanti avant l’administration. Il n’y a aucune preuve que le mésilate d’éribuline est un vésicant ou un irritant. En cas d’extravasation, le traitement doit être symptomatique. Pour les informations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Allaitement maternel

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hématologie

La myélosuppression dépend de la dose et se manifeste principalement par une neutropénie (section 4.8). La surveillance des numérations globulaires complètes doit être effectuée sur tous les patients avant chaque dose d’éribuline. Le traitement par éribuline ne doit être instauré que chez les patients présentant des valeurs de l’ANC ≥ 1,5 x 10 9 / l et des plaquettes> 100 x 10 9 / l.

Une neutropénie fébrile est survenue chez <5% des patients traités par éribuline. Les patients présentant une neutropénie fébrile, une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique 4.2.

Les patients avec alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST)> 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ont connu une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile. Bien que les données soient limitées, les patients avec une bilirubine> 1,5 x LSN ont également une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile.

Des cas mortels de neutropénie fébrile, de septicémie neutropénique, de septicémie et de choc septique ont été rapportés.

La neutropénie sévère peut être prise en charge par l’utilisation du facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) ou équivalent, à la discrétion du médecin, conformément aux directives pertinentes (voir rubrique 5.1).

Neuropathie périphérique

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes de neuropathie motrice périphérique et sensorielle. Le développement d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite un retard ou une réduction de la dose (voir rubrique 4.2)

Dans les essais cliniques, les patients présentant une neuropathie préexistante supérieure à la Grade 2 ont été exclus. Cependant, les patients atteints de neuropathie préexistante de grade 1 ou 2 n’étaient pas plus susceptibles de développer de nouveaux symptômes ou d’aggravation de symptômes que ceux qui ont participé à l’étude sans la condition.

Allongement du QT

Dans une étude ECG ouverte non contrôlée chez 26 patients, un allongement de QT a été observé au jour 8, indépendamment de la concentration d’éribuline, sans allongement de l’intervalle QT au jour 1. La surveillance ECG est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie ou un traitement concomitant avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III, et des anomalies électrolytiques. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’instauration du traitement par HALAVEN et ces électrolytes doivent être surveillés périodiquement pendant le traitement. L’éribuline doit être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital.

Excipients

Ce médicament contient de petites quantités d’éthanol (alcool), moins de 100 mg par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’éribuline est éliminée principalement (jusqu’à 70%) par l’excrétion biliaire. La protéine de transport impliquée dans ce processus est inconnue. L’éribuline n’est pas un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des anions organiques (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), des protéines associées à la pharmacorésistance (MRP2, MRP4) et des pompes à exportation de sel biliaire (BSEP).

Aucune interaction médicamenteuse n’est attendue avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4. L’exposition à l’éribuline (ASC et C max ) n’a pas été affectée par le kétoconazole, un inhibiteur de la glycoprotéine P (CYP3A4 et P), et la rifampicine, un inducteur du CYP3A4.

Effets de l’éribuline sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Les données in vitro indiquent que l’éribuline est un inhibiteur léger de l’enzyme métabolique importante du CYP3A4. Aucune donnée in vivo n’est disponible. La prudence et la surveillance des effets indésirables sont recommandées en cas d’utilisation concomitante de substances à fenêtre thérapeutique étroite et éliminées principalement par le métabolisme du CYP3A4 (p. Ex. Alfentanil, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

L’éribuline n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 , 2C9, 2C19 , 2D6 ou 2E1 du CYP aux concentrations cliniques appropriées.

À des concentrations cliniques pertinentes, l’éribuline n’inhibe pas l’activité médiée par le transporteur BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’éribuline chez les femmes enceintes. L’éribuline est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez le rat. HALAVEN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue et après un examen attentif des besoins de la mère et du risque pour le fœtus.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant qu’elles ou leur partenaire masculin reçoivent HALAVEN et doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après le traitement.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’éribuline ou les métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain ou animal. HALAVEN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien (voir rubrique 5.3). Les patients masculins doivent demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au traitement par HALAVEN.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

HALAVEN peut provoquer des effets indésirables, tels que fatigue et étourdissements, pouvant avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients devraient être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou étourdis.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à HALAVEN sont la suppression de la moelle osseuse se manifestant par une neutropénie, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie associée à des infections. Une nouvelle apparition ou une aggravation d’une neuropathie périphérique préexistante a également été rapportée. Les toxicités gastro-intestinales, qui se manifestent par l’anorexie, la nausée, le vomissement, la diarrhée, la constipation et la stomatite sont parmi les effets indésirables signalés. Les autres effets indésirables comprennent la fatigue, l’alopécie, l’augmentation des enzymes hépatiques, la septicémie et le syndrome douloureux musculo-squelettique.

Liste tabulée des effets indésirables

Sauf indication contraire, le tableau montre les taux d’incidence des effets indésirables observés chez les patients atteints de cancer du sein et de sarcome des tissus mous qui ont reçu la dose recommandée dans les études de phase 2 et de phase 3.

Les catégories de fréquence sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1) / 1000) et très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence. En cas de réactions de grade 3 ou 4, la fréquence totale réelle et la fréquence des réactions de grade 3 ou 4 sont indiquées.

System Organ Class

Réactions indésirables – toutes les catégories

très commun

(La fréquence %)

Commun

(La fréquence %)

Rare

(La fréquence %)

Rare ou inconnu

Infections et infestations

Infection des voies urinaires (8,5%) (G3 / 4: 0,7%)

Pneumonie (1,6%) (G3 / 4: 1,0%)

Candidose orale

Herpès oral

Infection des voies respiratoires supérieures

Nasopharyngite

Rhinite

Zona

Sepsis (0,5%) (G3 / 4: 0,5%) a

Sepsie neutropénique (0,2%) (G3 / 4: 0,2%) a

Choc septique (0,2%) (G3 / 4: 0,2%) a

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie (53,6%) (G3 / 4: 46,0%)

Leucopénie (27,9%) (G3 / 4: 17,0%)

Anémie (21,8%) (G3 / 4: 3,0%)

Lymphopénie (5,7%) (G3 / 4: 2,1%)

Neutropénie fébrile (4,5%) (G3 / 4: 4,4%) a

Thrombocytopénie (4,2%) (G3 / 4: 0,7%)

* Coagulation intravasculaire disséminée b

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit (22,5%) (G3 / 4: 0,7%) d

Hypokaliémie (6,8%) (G3 / 4: 2,0%)

Hypomagnésémie (2,8%) (G3 / 4: 0,3%)

Déshydratation (2,8%) (G3 / 4: 0,5%) d

Hyperglycémie

Hypophosphatémie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique c (35,9%) (G3 / 4: 7,3%)

Maux de tête (17,5%) (G3 / 4: 0,7%)

Dysgueusie

Vertiges (9,0%) (G3 / 4: 0,4%) d

Hypoesthésie

Léthargie

Neurotoxicité

Troubles oculaires

La lacrimation a augmenté (5,8%) (G3 / 4: 0,1%) d

Conjonctivite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Acouphène

Troubles cardiaques

Tachycardie

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Embolie pulmonaire (1,3%) (G3 / 4: 1,1%) a

Thrombose veineuse profonde

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée (15,2%) a (G3 / 4: 3,5%) a

Toux (15,0%) (G3 / 4: 0,5%) d

Douleur oropharyngée

Épistaxis

Rhinorrhée

Maladie pulmonaire interstitielle (0,2%) (G3 / 4: 0,1%)

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées (35,7%) (G3 / 4: 1,1%) d

Constipation (22,3%) (G3 / 4: 0,7%) d

Diarrhée (18,7%) (G3 / 4: 0,8%)

Vomissements (18,1%) (G3 / 4: 1,0%)

Douleur abdominale

Stomatite (11,1%) (G3 / 4: 1,0%) d

Bouche sèche

Dyspepsie (6,5%) (G3 / 4: 0,3%) d

Reflux gastro-oesophagien

Distension abdominale

Ulcération de la bouche

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

L’aspartate aminotransférase a augmenté (7,7%) (G3 / 4: 1,4%) d

L’alanine aminotransférase a augmenté (7,6%) (G3 / 4: 1,9%) d

La gamma glutamyl transférase a augmenté (1,7%) (G3 / 4: 0,9%) d

Hyperbilirubinémie (1,4%) (G3 / 4: 0,4%)

Hépatotoxicité (0,8%) (G3 / 4: 0,6%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Éruption cutanée (4,9%) (G3 / 4: 0,1%)

Prurit (3,9%) (G3 / 4: 0,1%) d

Trouble des ongles

Sueurs nocturnes

Peau sèche

Érythème

Hyperhidrose

Érythrodysesthésie plantaire palmarienne (1,0%) (G3 / 4: 0,1%) d

Angioedème

** Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique b

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie et myalgie (20,4%) (G3 / 4: 1,0%)

Douleurs dorsales (12,8%) (G3 / 4: 1,5%)

Douleur aux extrémités (10,0%) (G3 / 4: 0,7%) d

Douleur osseuse (6,7%) (G3 / 4: 1,2%)

Spasmes musculaires (5,3%) (G3 / 4: 0,1%) d

Douleur musculo-squelettique

Douleur thoracique musculo-squelettique

Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Hématurie

Protéinurie

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue / Asthénie (53,2%) (G3 / 4: 7,7%)

Pyrexie (21,8%) (G3 / 4: 0,7%)

Inflammation des muqueuses (6,4%) (G3 / 4: 0,9%) d

Œdème périphérique

Douleur

Des frissons

Douleur de poitrine

Maladie pseudogrippale

Enquêtes

Poids diminué (11,4%) (G3 / 4: 0,4%) d

a Inclut les événements de 5e année.

b Du rapport spontané

c Comprend les termes préférés de neuropathie périphérique, de neuropathie motrice périphérique, de polyneuropathie, de paresthésie, de neuropathie sensorielle périphérique, de neuropathie sensorimotrice périphérique et de polyneuropathie démyélinisante.

d Aucun événement de niveau 4

* Rare

** Fréquence non connue

Dans l’ensemble, les profils de sécurité dans les populations de patients atteints de cancer du sein et de sarcome des tissus mous étaient similaires.

Description des effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

La neutropénie observée était réversible et non cumulative; le délai moyen de nadir était de 13 jours et le délai moyen de récupération après neutropénie sévère (<0,5 x 10 9 / l) était de 8 jours.

Une numération des neutrophiles <0,5 x 10 9 / l qui a duré plus de 7 jours est survenue chez 13% des patientes atteintes d’un cancer du sein et traitées par éribuline dans l’étude EMBRACE.

La neutropénie a été rapportée en tant qu’Événement indésirable émergent du traitement (EIET) chez 151/404 (37,4% pour toutes les catégories) dans la population de sarcomes, comparativement à 902/1559 (57,9% pour toutes les catégories) dans la population du cancer du sein. Les fréquences combinées de TEAE et d’anomalie de laboratoire des neutrophiles étaient de 307/404 (76,0%) et de 1314/1559 (84,3%), respectivement. La durée médiane du traitement était de 12,0 semaines pour les patients atteints de sarcome et de 15,9 semaines pour les patients atteints de cancer du sein.

Des cas mortels de neutropénie fébrile, de septicémie neutropénique, de septicémie et de choc septique ont été rapportés. Parmi les patients atteints de cancer du sein et de sarcome des tissus mous qui ont reçu de l’éribuline à la dose recommandée en 1963 dans les essais cliniques, un cas mortel de septicémie neutropénique (0,1%) et de neutropénie fébrile (0,1%) a été signalé. En outre, il y a eu trois cas mortels de septicémie (0,2%) et un cas de choc septique (0,1%).

Une neutropénie sévère peut être prise en charge par G-CSF ou équivalent à la discrétion du médecin conformément aux directives pertinentes. 18% et 13% des patients traités par éribuline ont reçu du G-CSF dans les deux études de cancer du sein de phase 3 (études 305 et 301, respectivement). Dans l’étude sur le sarcome de phase 3 (étude 309), 26% des patients traités par l’éribuline ont reçu du G-CSF.

La neutropénie a entraîné l’arrêt du traitement chez <1% des patients recevant l’éribuline.

Coagulation intravasculaire disséminée

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée ont été rapportés, typiquement en association avec une neutropénie et / ou une sepsie.

Neuropathie périphérique

Chez les 1559 patientes atteintes d’un cancer du sein, la réaction indésirable la plus fréquente ayant entraîné l’arrêt du traitement par éribuline était la neuropathie périphérique (3,4%). La médiane de la neuropathie périphérique de grade 2 était de 12,6 semaines (après 4 cycles). Sur les 404 patients atteints de sarcome, 2 patients ont arrêté le traitement par l’éribuline en raison d’une neuropathie périphérique. La durée médiane de la neuropathie périphérique de grade 2 était de 18,4 semaines.

Un développement de la neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenu chez 7,4% des patientes atteintes d’un cancer du sein et chez 3,5% des patientes atteintes de sarcome. Dans les essais cliniques, les patients présentant une neuropathie préexistante étaient aussi susceptibles de développer de nouveaux symptômes ou d’aggraver les symptômes que ceux qui ont participé à l’étude sans la maladie.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant une neuropathie périphérique préexistante de grade 1 ou 2, la fréquence de la neuropathie périphérique de grade 3 liée au traitement était de 14%.

Hépatotoxicité

Chez certains patients ayant des enzymes hépatiques normales / anormales avant le traitement par l’éribuline, des taux accrus d’enzymes hépatiques ont été rapportés avec l’initiation du traitement par éribuline. Ces élévations semblent être survenues tôt avec le traitement par éribuline au cycle 1-2 pour la majorité de ces patients et alors que l’on pensait être un phénomène d’adaptation au traitement de l’éribuline par le foie et non un signe de toxicité hépatique significative chez la plupart des patients, hépatotoxicité a également été signalé.

Populations spéciales

Population âgée

Parmi les 1 559 patientes atteintes d’un cancer du sein traitées avec la dose recommandée d’éribuline, 283 (18,2%) avaient ≥ 65 ans. Chez les 404 patients atteints de sarcome, 90 patients (22,3%) traités par éribuline avaient ≥ 65 ans. Le profil d’innocuité de l’éribuline chez les patients âgés (≥ 65 ans) était similaire à celui des patients de moins de 65 ans, à l’exception de l’asthénie / fatigue qui a montré une tendance à la hausse avec l’âge. Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour la population âgée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les patients atteints d’ALAT ou d’ASAT> 3 x LSN ont présenté une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile. Bien que les données soient limitées, les patients avec une bilirubine> 1,5 x LSN ont également une incidence plus élevée de neutropénie de grade 4 et de neutropénie fébrile (voir également rubriques 4.2 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Dans un cas de surdosage, le patient a reçu par inadvertance 7,6 mg d’éribuline (environ 4 fois la dose prévue) et a développé une réaction d’hypersensibilité (grade 3) le jour 3 et une neutropénie (grade 3) le jour 7. Les deux effets indésirables ont été résolus se soucier.

Il n’y a pas d’antidote connu pour le surdosage d’éribuline. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. La prise en charge d’un surdosage doit comprendre des interventions médicales de soutien pour traiter les manifestations cliniques qui se présentent.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX41

Le mésilate d’éribuline est un inhibiteur de la dynamique des microtubules appartenant à la classe des agents antinéoplasiques de l’halichondrine. C’est un analogue synthétique structurellement simplifié de l’halichondrine B, un produit naturel isolé de l’éponge marine Halichondria okadai .

L’éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans affecter la phase de raccourcissement et séquestrer la tubuline en agrégats non productifs. L’éribuline exerce ses effets par l’intermédiaire d’un mécanisme antimitotique à base de tubuline conduisant à un blocage du cycle cellulaire G2 / M, à une perturbation des fuseaux mitotiques et, finalement, à une mort cellulaire apoptotique après un blocage mitotique prolongé et irréversible.

Efficacité clinique

Cancer du sein

L’efficacité d’HALAVEN dans le cancer du sein est principalement appuyée par deux études comparatives de phase 3 randomisées.

Les 762 patients de l’étude pivotale phase 3 EMBRACE (étude 305) avaient un cancer du sein localement récidivant ou métastatique et avaient déjà reçu au moins deux et un maximum de cinq régimes de chimiothérapie, y compris une anthracycline et un taxane (sauf contre-indication). Les patients doivent avoir progressé dans les 6 mois suivant leur dernier traitement chimiothérapeutique. Le statut HER2 des patients était: 16,1% positif, 74,2% négatif et 9,7% inconnu, tandis que 18,9% des patients étaient triple négatif. Ils ont été randomisés 2: 1 pour recevoir HALAVEN, ou un traitement de choix du médecin (PTC), composé de 97% de chimiothérapie (26% de vinorelbine, 18% de gemcitabine, 18% de capécitabine, 16% de taxane, 9% d’anthracycline, 10% autres chimiothérapie), ou 3% d’hormonothérapie.

L’étude a atteint son critère d’évaluation principal avec un résultat de survie globale (SG) statistiquement significativement meilleur dans le groupe éribuline par rapport au CPT dans 55% des cas.

Ce résultat a été confirmé avec une analyse de survie globale mise à jour réalisée à 77% des événements.

Étude 305 – Mise à jour de la survie globale (population ITT)

Par une revue indépendante, la médiane de survie sans progression (SSP) était de 3,7 mois pour l’éribuline par rapport à 2,2 mois pour le bras TPC (HR 0,865, IC à 95%: 0,714, 1,048, p = 0,137). En réponse patients évaluables, le taux de réponse objective par les critères RECIST était de 12,2% (IC 95%: 9,4%, 15,5%) par revue indépendante pour le bras éribuline par rapport à 4,7% (IC 95%: 2,3%, 8,4%) pour le bras TPC.

L’effet positif sur OS a été vu dans les deux groupes de patients taxanes réfractaires et non réfractaires. Dans la mise à jour OS, HR pour Eibulin versus TPC était de 0,90 (IC 95%: 0,71, 1,14) en faveur de l’éribuline pour les patients réfractaires aux taxanes et 0,73 (IC 95%: 0,56, 0,96) pour les patients non réfractaires aux taxanes.

L’effet positif sur OS a été observé à la fois chez les patients sous capécitabine et chez les patients sous capécitabine prétraités. L’analyse OS mise à jour a montré un bénéfice de survie pour le groupe éribuline par rapport au CPT chez les patients prétraités par capécitabine avec un HR de 0,787 (IC à 95%: 0,645, 0,961) et chez les patients naïfs de capécitabine avec un HR correspondant de 0,865 (IC à 95%: 0,606, 1,233).

La deuxième étude de phase 3 sur le cancer du sein métastatique antérieur, étude 301, était ouverte, randomisée, chez des patients (n = 1102) atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique afin d’étudier l’efficacité de HALAVEN en monothérapie par rapport à la capécitabine en monothérapie. termes d’OS et de PFS en tant que point final co-primaire. Les patients avaient déjà reçu jusqu’à trois traitements de chimiothérapie antérieurs, comprenant à la fois une anthracycline et un taxane et un maximum de deux pour une maladie avancée, le pourcentage ayant reçu 0, 1 ou 2 traitements de chimiothérapie antérieurs pour cancer du sein métastatique étant de 20,0%, 52,0 % ou 27,2% respectivement. Le statut HER2 des patients était: 15,3% positif, 68,5% négatif et 16,2% inconnu, tandis que 25,8% des patients étaient triple négatif.

Étude 301 – Survie globale (population ITT)

La survie sans progression évaluée par une revue indépendante était similaire entre l’éribuline et la capécitabine avec des valeurs médianes de 4,1 mois vs 4,2 mois (HR 1,08; [IC 95%: 0,932, 1,250]) respectivement. Le taux de réponse objective évalué par un examen indépendant était également similaire entre l’éribuline et la capécitabine; 11,0% (IC 95%: 8,5, 13,9) dans le groupe éribuline et 11,5% (IC 95%: 8,9, 14,5) dans le groupe capécitabine.

La survie globale chez les patients HER2-négatifs et HER2-positifs dans les groupes éribuline et témoin de l’étude 305 et de l’étude 301 est indiquée ci-dessous:

Paramètre d’efficacité

Étude 305 Mise à jour de la population totale en ITT de survie

HER2 Négatif

HER2 Positif

HALAVEN

(n = 373)

TPC

(n = 192)

HALAVEN

(n = 83)

TPC

(n = 40)

Nombre d’événements

285

151

66

37

Mois médians

13,4

10.5

11,8

8,9

Rapport de risque (IC 95%)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

p-value (log rank)

0,106

0,015

Paramètre d’efficacité

Étude 301 Survie globale Population ITT

HER2 Négatif

HER2 Positif

HALAVEN

(n = 375)

Capécitabine

(n = 380)

HALAVEN

(n = 86)

Capécitabine

(n = 83)

Nombre d’événements

296

316

73

73

Mois médians

15,9

13.5

14,3

17,1

Rapport de risque (IC 95%)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

p-value (log rank)

0,030

0,837

Remarque: La thérapie anti-HER2 concomitante n’a pas été incluse dans l’étude 305 et l’étude 301.

Liposarcome

Dans le cas des liposarcomes, l’efficacité de l’éribuline est confirmée par l’étude pivotale sur le sarcome de phase 3 (étude 309). Les patients de cette étude (n = 452) présentaient un sarcome des tissus mous localement récurrent, inopérable et / ou métastatique d’un des deux sous-types: le léiomyosarcome ou le liposarcome. Les patients avaient reçu au moins deux schémas de chimiothérapie antérieurs, dont l’un devait être une anthracycline (sauf contre-indication).

Les patients doivent avoir progressé dans les 6 mois suivant leur dernier traitement chimiothérapeutique. Ils ont été randomisés 1: 1 pour recevoir l’éribuline 1,23 mg / m 2 les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours ou la dacarbazine 850 mg / m 2 , 1000 mg / m 2 ou 1200 mg / m 2 (dose déterminée par l’investigateur avant la randomisation), tous les 21 jours.

Dans l’étude 309, une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients randomisés dans le bras éribuline par rapport au bras témoin. Cela s’est traduit par une amélioration de 2 mois de la SG médiane (13,5 mois pour les patients traités avec l’éribuline contre 11,5 mois pour les patients traités par la dacarbazine). Il n’y avait pas de différence significative dans la survie sans progression ou le taux de réponse global entre les bras de traitement dans la population globale.

Les effets du traitement de l’éribuline ont été limités aux patients atteints de liposarcome (45% dédifférencié, 37% myxoïde / cellule ronde et 18% pléomorphe dans l’étude 309) sur la base d’analyses pré-planifiées en sous-groupes de SG et SSP. Il n’y avait pas de différence d’efficacité entre l’éribuline et la dacarbazine chez les patients atteints de léiomyosarcome avancé ou métastatique.

Étude 309

Sous-groupe du liposarcome

Étude 309

Sous-groupe du léiomyosarcome

Étude 309

Population ITT

HALAVEN

(n = 71)

Dacarbazine

(n = 72)

HALAVEN

(n = 157)

Dacarbazine

(n = 152)

HALAVEN

(n = 228)

Dacarbazine

(n = 224)

La survie globale

Nombre d’événements

52

63

124

118

176

181

Mois médians

15,6

8.4

12,7

13,0

13.5

11,5

Rapport de risque (IC 95%)

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

Valeur p nominale

0.0006

0,5730

0,0169

Survie sans progression

Nombre d’événements

57

59

140

129

197

188

Mois médians

2,9

1.7

2,2

2,6

2,6

2,6

Rapport de risque (IC 95%)

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

Valeur p nominale

0,0015

0.5848

0.2287

Étude 309 – Survie globale dans le sous-groupe du liposarcome

Étude 309 – Survie sans progression dans le sous-groupe du liposarcome

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur l’éribuline dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec HALAVEN dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du rhabdomyosarcome et du sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

La pharmacocinétique de l’éribuline est caractérisée par une phase de distribution rapide suivie d’une phase d’élimination prolongée, avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 40 h. Il a un grand volume de distribution (gamme de moyennes 43 à 114 l / m 2 ).

L’éribuline est faiblement liée aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques de l’éribuline (100-1000 ng / ml) variait de 49% à 65% dans le plasma humain.

Biotransformation

L’éribuline inchangée était la principale espèce circulante dans le plasma après l’administration de 14 C-éribuline aux patients. Les concentrations de métabolites représentaient <0,6% du composé d’origine, ce qui confirme qu’il n’y a pas de métabolites humains majeurs de l’éribuline.

Élimination

L’éribuline a un faible dégagement (plage de moyennes de 1,16 à 2,42 l / h / m 2 ). Aucune accumulation significative d’éribuline n’est observée lors de l’administration hebdomadaire. Les propriétés pharmacocinétiques ne dépendent pas de la dose ou du temps dans l’éventail des doses d’éribuline de 0,22 à 3,53 mg / m 2 .

L’éribuline est éliminée principalement par excrétion biliaire. La protéine de transport impliquée dans l’excrétion est actuellement inconnue. Des études in vitro précliniques indiquent que l’éribuline est transportée par la Pgp. Cependant, il a été démontré qu’à des concentrations cliniquement pertinentes, l’éribuline n’est pas un inhibiteur de la Pgp in vitro. De plus, in vivo, l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur de la Pgp, n’a aucun effet sur l’exposition à l’éribuline (ASC et C max ). Des études in vitro ont également indiqué que l’éribuline n’est pas un substrat de l’OCT1.

Après l’administration de 14 C-éribuline aux patients, environ 82% de la dose a été éliminée dans les fèces et 9% dans les urines, ce qui indique que la clairance rénale n’est pas une voie significative d’élimination de l’éribuline.

L’éribuline inchangée représentait la plus grande partie de la radioactivité totale dans les fèces et l’urine.

Insuffisance hépatique

Une étude a évalué la pharmacocinétique de l’éribuline chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 7) et modérée (Child-Pugh B; n = 4). en raison de métastases hépatiques. Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 6), l’exposition à l’éribuline a été multipliée par 1,8 et par 3 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, respectivement. L’administration d’HALAVEN à la dose de 0,97 mg / m 2 aux patients atteints d’insuffisance hépatique légère et de 0,62 mg / m 2 aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée a entraîné une exposition légèrement plus élevée qu’après une dose de 1,23 mg / m 2 chez les patients normaux. fonction hépatique. HALAVEN n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Il n’y a pas d’étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose. Voir la section 4.2 pour la recommandation de dosage.

Insuffisance rénale

Une augmentation de l’exposition à l’éribuline a été observée chez certains patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, avec une forte variabilité entre sujets. La pharmacocinétique de l’éribuline a été évaluée dans une étude de phase 1 chez des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine: ≥ 80 ml / min, n = 6), modérée (30-50 ml / min, n = 7) ou sévère (15- <30 ml / min, n = 6) insuffisance rénale. La clairance de la créatinine a été estimée avec la formule de Cockcroft-Gault. Une ASC (0-inf) normalisée à 1,5 fois (90% IC: 0,9-2,5 ) a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Voir la section 4.2 pour les recommandations de traitement.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’éribuline n’était pas mutagène in vitro dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames). L’éribuline était positive dans le test de mutagenèse du lymphome chez la souris et était clastogène dans le test du micronoyau du rat in vivo .

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec l’éribuline.

Une étude de fertilité n’a pas été menée avec l’éribuline, mais sur des résultats non cliniques dans des études à doses répétées où la toxicité testiculaire a été observée chez les deux rats (hypocellularité de l’épithélium séminifère avec hypospermie / aspermie) et chez les chiens, la fertilité masculine peut être compromise. éribuline. Une étude de développement embryofœtale chez le rat a confirmé la toxicité développementale et le potentiel tératogène de l’éribuline. Les rates gravides ont été traitées avec du mésilate d’éribuline à 0,009, 0,027, 0,088 et 0,133 mg / kg d’éribuline aux jours 8, 10 et 12 de gestation. Une augmentation du nombre de résorptions et une diminution du poids fœtal ont été observées aux doses ≥ 0,088 mg / kg. l’incidence des malformations (absence de mâchoire inférieure, de langue, d’estomac et de rate) a été enregistrée à 0,133 mg / kg.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Éthanol anhydre

Eau pour les injections

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts

5 années.

Durée de conservation en cours d’utilisation

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Si HALAVEN n’est pas utilisé immédiatement comme solution non diluée dans une seringue, il ne doit normalement pas être conservé plus de 4 heures à 25 ° C et à la lumière ambiante, ou 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

Les solutions diluées de HALAVEN (0,018 mg / ml à 0,18 mg / ml d’éribuline dans du chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%)) ne doivent pas être conservées plus de 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf dilution. a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour les conditions de stockage après première ouverture ou dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre de type I de 5 ml, avec bouchon en caoutchouc butyle revêtu de téflon et joint d’étanchéité en aluminium flip-off, contenant 2 ml de solution.

Flacon en verre de type I de 5 ml, avec bouchon en caoutchouc butyle revêtu de Téflon et joint d’étanchéité en aluminium flip-off, contenant 3 ml de solution.

Les tailles d’emballage sont des cartons de 1 ou 6 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

HALAVEN est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d’autres composés toxiques, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation. L’utilisation de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandée. Si la peau entre en contact avec la solution, elle doit être lavée immédiatement et complètement avec de l’eau et du savon. S’il entre en contact avec les muqueuses, les membranes doivent être bien rincées avec de l’eau. HALAVEN ne doit être préparé et administré que par du personnel formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler HALAVEN.

En utilisant une technique aseptique, HALAVEN peut être dilué jusqu’à 100 ml avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Après l’administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour assurer l’administration de la dose complète. Il ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments et ne doit pas être dilué dans une solution de perfusion de glucose à 5%.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Eisai Europe Ltd

Centre européen de connaissances

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/678 / 001-004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 mars 2011

Date du dernier renouvellement: 19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

08/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.