Gonal-f 1050 ui / 1,75 ml (77 mcg / 1,75 ml)


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1. Nom du médicament

GONAL-f 1050 UI / 1,75 mL (77 microgrammes / 1,75 mL) de poudre et de solvant pour solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon multidose contient 87 microgrammes de follitropine alfa * (équivalent à 1200 UI), afin de délivrer 77 microgrammes (équivalent à 1050 UI) dans 1,75 mL. Chaque mL de la solution reconstituée contient 600 UI.

* l’hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-hFSH) produite dans des cellules chinoises d’ovaire de hamster (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Apparence de la poudre: culot lyophilisé blanc.

Apparence du solvant: solution limpide incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5-7,5.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

• Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement au citrate de clomifène.

• Stimulation du développement multifolliculaire chez les femmes subissant une superovulation pour les techniques de procréation assistée (ART) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert de gamètes intra-fallopien et le transfert zygote intra-fallopien.

• GONAL-f en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH) est recommandée pour la stimulation du développement folliculaire chez les femmes présentant un déficit sévère en LH et en FSH. Dans les essais cliniques, ces patients ont été définis par un taux de LH sérique endogène <1,2 UI / L.

Chez les hommes adultes

• GONAL-f est indiqué pour la stimulation de la spermatogenèse chez les hommes présentant un hypogonadisme hypogonadotrophique congénital ou acquis associé à une thérapie concomitante par gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par GONAL-f doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les recommandations de dose données pour GONAL-f sont celles utilisées pour la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f indique que ses doses quotidiennes, les schémas d’administration et les procédures de surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux actuellement utilisés pour les médicaments urinaires contenant de la FSH. Il est conseillé de respecter les doses de départ recommandées indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, les patients ont besoin d’une dose cumulée plus faible et d’une durée de traitement plus courte avec GONAL-f qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est jugé approprié de donner une dose totale de GONAL-f plus faible que celle généralement utilisée pour la FSH urinaire, non seulement pour optimiser le développement folliculaire, mais aussi pour minimiser le risque d’hyperstimulation ovarienne non désirée. Voir la section 5.1.

La bioéquivalence a été démontrée entre des doses équivalentes de présentation en monodose et la présentation multidose de GONAL-f.

Le tableau suivant indique le volume à administrer pour administrer la dose prescrite:

Dose (UI)

Volume à injecter (mL)

75

0,13

150

0,25

225

0,38

300

0,50

375

0,63

450

0,75

L’injection suivante doit être faite au même moment le jour suivant.

Les femmes avec anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré sous forme d’injections quotidiennes. Chez les femmes ayant leurs règles, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un régime couramment utilisé commence à 75-150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI à des intervalles de 7 ou de préférence de 14 jours si nécessaire, pour obtenir une réponse adéquate, mais non excessive. Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle du patient telle qu’évaluée en mesurant la taille du follicule par échographie et / ou la sécrétion d’œstrogène. La dose quotidienne maximale n’est habituellement pas supérieure à 225 UI de FSH. Si un patient ne répond pas adéquatement après 4 semaines de traitement, ce cycle doit être abandonné et la patiente doit subir une évaluation ultérieure, après quoi elle peut recommencer le traitement à une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Lorsqu’une réponse optimale est obtenue, une seule injection de 250 μg de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5 000 UI, jusqu’à 10 000 UI d’hCG, doit être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. Le patient est recommandé d’avoir un coït le jour et le jour suivant, l’administration d’hCG. Alternativement l’insémination intra-utérine (IUI) peut être effectuée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement doit être interrompu et l’hCG interrompue (voir rubrique 4.4). Le traitement devrait recommencer au cycle suivant à une dose inférieure à celle du cycle précédent.

Femmes subissant une stimulation ovarienne pour un développement folliculaire multiple avant la fécondation in vitro ou d’autres techniques de procréation assistée.

Un schéma de superovulation couramment utilisé implique l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant aux jours 2 et 3 du cycle. Le traitement est poursuivi jusqu’à obtention d’un développement folliculaire adéquat (évalué par la surveillance des concentrations sériques d’œstrogènes et / ou d’un examen échographique), la dose ajustée en fonction de la réponse du patient ne dépassant habituellement pas 450 UI par jour. En général, le développement folliculaire adéquat est atteint en moyenne au dixième jour de traitement (intervalle de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI jusqu’à 10 000 UI d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La régulation à la baisse avec un agoniste ou un antagoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est maintenant couramment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler les niveaux de LH. Dans un protocole couramment utilisé, GONAL-f est démarré environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste, les deux étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’un développement folliculaire adéquat. Par exemple, après deux semaines de traitement avec un agoniste, 150-225 UI de GONAL-f sont administrés pendant les 7 premiers jours. La dose est ensuite ajustée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience globale avec la FIV indique qu’en général, le taux de succès du traitement reste stable au cours des quatre premières tentatives et diminue progressivement par la suite.

Femmes présentant une anovulation résultant d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes déficientes en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif de la thérapie GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en même temps que les injections quotidiennes avec la lutropine alfa. Comme ces patients sont aménorrhéiques et ont une faible sécrétion d’œstrogène endogène, le traitement peut commencer à n’importe quel moment.

Un régime recommandé commence à 75 UI de lutropin alfa par jour avec 75-150 UI de FSH. Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle du patient telle qu’évaluée en mesurant la taille du follicule par échographie et la réponse aux œstrogènes.

Si une augmentation de la dose de FSH est jugée appropriée, l’adaptation de la dose devrait de préférence se faire après des intervalles de 7 à 14 jours et de préférence par paliers de 37,5 à 75 UI. Il peut être acceptable de prolonger la durée de la stimulation dans un cycle quelconque jusqu’à 5 semaines.

Lorsqu’une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI jusqu’à 10 000 UI d’hCG doit être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. Il est recommandé que le patient ait un coït le jour de l’administration d’hCG et le jour suivant.

Alternativement, IUI peut être effectuée.

Le soutien de la phase lutéale peut être envisagé, car l’absence de substances ayant une activité lutéotrophique (LH / hCG) après l’ovulation peut entraîner une défaillance prématurée du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement doit être arrêté et hCG retenu. Le traitement devrait recommencer au cycle suivant à une dose de FSH inférieure à celle du cycle précédent.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à la dose de 150 UI trois fois par semaine, de façon concomitante avec l’hCG, pendant au moins 4 mois. Si après cette période, le patient n’a pas répondu, le traitement combiné peut être poursuivi; l’expérience clinique actuelle indique qu’un traitement d’au moins 18 mois peut être nécessaire pour réaliser la spermatogenèse.

Population spéciale

Les personnes plus âgées

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de GONAL-f dans la population âgée. L’innocuité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de GONAL-f chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été établies.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

GONAL-f est destiné à une utilisation sous-cutanée. La première injection de GONAL-f doit être réalisée sous surveillance médicale directe. L’auto-administration de GONAL-f ne doit être réalisée que par des patients bien motivés, correctement formés et ayant accès à des conseils d’experts.

Étant donné que GONAL-f multidose est destiné à plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients pour éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.

En raison d’une réactivité locale à l’alcool benzylique, le même site d’injection ne doit pas être utilisé plusieurs jours consécutifs.

Les flacons reconstitués individuels doivent être exclusivement destinés à un seul patient.

Pour les instructions sur la reconstitution et l’administration de GONAL-f en poudre et de solvant pour solution injectable, voir rubrique 6.6 et notice.

4.3 Contre-indications

• hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• tumeurs de l’hypothalamus ou de l’hypophyse

• hypertrophie ovarienne ou kyste de l’ovaire non dû au syndrome des ovaires polykystiques

• hémorragies gynécologiques d’étiologie inconnue

• carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple:

• échec ovarien primaire

• malformations des organes sexuels incompatibles avec la grossesse

• tumeurs fibroïdes de l’utérus incompatibles avec la grossesse

• insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrophe puissante capable de provoquer des réactions indésirables légères à sévères, et ne doit être utilisée que par des médecins qui connaissent parfaitement les problèmes d’infertilité et leur prise en charge.

Le traitement par gonadotrophine exige un certain engagement de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que la disponibilité d’installations de surveillance appropriées. Chez les femmes, l’utilisation sûre et efficace de GONAL-f nécessite un suivi de la réponse ovarienne par échographie, seul ou de préférence en combinaison avec la mesure des taux sériques d’estradiol, sur une base régulière. Il peut y avoir un certain degré de variabilité inter-patients dans la réponse à l’administration de FSH, avec une réponse médiocre à la FSH chez certains patients et une réponse exagérée chez les autres. La dose efficace la plus faible par rapport à l’objectif du traitement doit être utilisée chez les hommes et les femmes.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou des antécédents familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par GONAL-f. Une détérioration ou une première apparition de cette affection peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple doit être évaluée de façon appropriée et les contre-indications putatives pour la grossesse doivent être évaluées. En particulier, les patients doivent être évalués pour l’hypothyroïdie, le déficit surrénalien, l’hyperprolactinémie et le traitement spécifique approprié donné.

Les patients subissant une stimulation de la croissance folliculaire, que ce soit en traitement de l’infertilité anovulatoire ou des procédures de traitement antirétroviral, peuvent présenter une hypertrophie ovarienne ou développer une hyperstimulation. L’observance de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma d’administration ainsi qu’une surveillance attentive du traitement minimiseront l’incidence de tels événements. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation des follicules, le médecin doit avoir l’expérience de l’interprétation des tests pertinents.

Dans les essais cliniques, une augmentation de la sensibilité ovarienne à GONAL-f a été démontrée lors de l’administration de lutropin alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée appropriée, l’adaptation de la dose doit de préférence se faire à des intervalles de 7 à 14 jours et de préférence avec des augmentations de 37,5 à 75 UI.

Aucune comparaison directe de GONAL-f / LH par rapport à la gonadotrophine de la ménopause humaine (hMG) n’a été effectuée. La comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f / LH est similaire à celui obtenu avec hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Il est plus fréquent chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

Contrairement à l’hypertrophie ovarienne non compliquée, l’OHSS est une maladie qui peut se manifester avec une sévérité croissante. Il comprend un hypertrophie ovarienne marquée, des stéroïdes sexuels sériques élevés et une augmentation de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et, rarement, dans les cavités péricardiques.

La symptomatologie suivante peut être observée dans les cas graves de SHO: douleurs abdominales, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées, vomissements et diarrhée. L’évaluation clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, un hémopéritoine, des épanchements pleuraux, un hydrothorax ou une détresse pulmonaire aiguë. Très rarement, un SHO sévère peut être compliqué par une torsion ovarienne ou des événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident vasculaire cérébral ischémique ou un infarctus du myocarde.

Parmi les facteurs de risque indépendants de développer un SHO, citons le syndrome polykystique ovarien associé à des taux élevés ou absolus d’œstradiol sérique (> 900 pg / mL ou> 3,300 pmol / L en anovulation,> 3 000 pg / mL ou> 11 000 pmol / L nombre de follicules ovariens en développement (p. ex.> 3 follicules ≥ 14 mm de diamètre en anovulation ≥ 20 follicules ≥ 12 mm de diamètre en antirétroviral).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du mode d’administration peut minimiser le risque d’hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). La surveillance des cycles de stimulation par échographie ainsi que les mesures de l’œstradiol sont recommandées pour identifier rapidement les facteurs de risque.

Il existe des preuves suggérant que l’hCG joue un rôle clé dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus prolongé en cas de grossesse. Par conséquent, si des signes d’hyperstimulation ovarienne se manifestent, par exemple un taux sérique d’estradiol> 5 500 pg / mL ou> 20 200 pmol / L et / ou ≥ 40 follicules, il est recommandé de ne pas prendre d’hCG. utiliser des méthodes contraceptives de barrière pendant au moins 4 jours. Le SHO peut progresser rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours pour devenir un événement médical grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum environ sept à dix jours après le traitement. Par conséquent, les patients doivent être suivis pendant au moins deux semaines après l’administration de l’hCG.

En ART, l’aspiration de tous les follicules avant l’ovulation peut réduire l’apparition d’une hyperstimulation.

OHSS doux ou modéré résout habituellement spontanément. En cas de survenue d’un SHO sévère, il est recommandé d’interrompre le traitement par gonadotrophine si celle-ci est toujours en cours et d’hospitaliser le patient et de commencer le traitement approprié.

Grossesse multiple

Chez les patients subissant une induction de l’ovulation, l’incidence de la grossesse multiple est augmentée par rapport à la conception naturelle. La majorité des conceptions multiples sont des jumeaux. Les grossesses multiples, particulièrement d’ordre élevé, comportent un risque accru de résultats maternels et périnataux défavorables.

Pour minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patients sous TAR, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons remplacés, à leur qualité et à l’âge du patient.

Les patients doivent être informés du risque potentiel de naissances multiples avant de commencer le traitement.

Perte de grossesse

L’incidence de la perte de grossesse par fausse couche ou avortement est plus élevée chez les patients subissant une stimulation de la croissance folliculaire pour l’induction de l’ovulation ou des ARV qu’après la conception naturelle.

Grossesse extra-utérine

Les femmes ayant des antécédents de maladie des trompes sont à risque de grossesse extra-utérine, que la grossesse soit obtenue par une conception spontanée ou par des traitements de fertilité. La prévalence de la grossesse extra-utérine après ART était plus élevée que dans la population générale.

Néoplasmes du système reproducteur

Des cas de tumeurs ovariennes et d’autres néoplasmes du système reproducteur, bénins ou malins, ont été rapportés chez des femmes qui ont subi plusieurs traitements pour le traitement de l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par les gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales après ART peut être légèrement plus élevée qu’après des conceptions spontanées. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple l’âge maternel, les caractéristiques du sperme) et les grossesses multiples.

Événements thromboemboliques

Chez les femmes présentant une maladie thromboembolique récente ou en cours ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque d’aggravation ou de survenue de tels événements. Chez ces femmes, les avantages de l’administration de gonadotrophines doivent être évalués par rapport aux risques. Il convient de noter cependant que la grossesse elle-même ainsi que le SHO comportent également un risque accru d’événements thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des niveaux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. Ces patients ne répondent pas au traitement par GONAL-f / hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut être obtenue.

L’analyse du sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés pour stimuler l’ovulation (p.ex. hCG, citrate de clomiphène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que l’utilisation concomitante d’un agoniste ou d’un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut augmenter la dose de GONAL-f nécessaire pour susciter une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été rapportée pendant le traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune indication d’utilisation de GONAL-f pendant la grossesse. Les données sur un nombre limité de grossesses exposées (moins de 300 issues de grossesse) n’indiquent aucune toxicité malformative ou fœtale / néonatale de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études animales (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques ne sont pas suffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement maternel

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

La fertilité

GONAL-f est indiqué pour l’utilisation dans l’infertilité (voir la section 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GONAL-f devrait avoir une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les céphalées, les kystes de l’ovaire et les réactions locales au site d’injection (p. Ex. Douleur, érythème, hématome, gonflement et / ou irritation au point d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne légère ou modérée (SHSO) a été fréquemment rapporté et devrait être considéré comme un risque intrinsèque de la procédure de stimulation. Le SHO sévère est rare (voir rubrique 4.4).

La thromboembolie peut survenir très rarement (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie fréquentielle utilisée ci-après: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10,000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).

Traitement chez les femmes

Troubles du système immunitaire

Très rare:

Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris les réactions anaphylactiques et le choc

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Troubles vasculaires

Très rare:

Thromboembolie (à la fois en association avec et séparée du SHO)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Douleurs abdominales, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhée

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun:

Kystes de l’ovaire

Commun:

OHSS modéré ou modéré (y compris les symptômes associés)

Rare:

SHO sévère (y compris la symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare:

Complication du SHO grave

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réactions au site d’injection (p. Ex. Douleur, érythème, hématome, gonflement et / ou irritation au point d’injection)

Traitement chez les hommes

Troubles du système immunitaire

Très rare:

Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris les réactions anaphylactiques et le choc

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare:

Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Acné

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Gynécomastie, Varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réactions au site d’injection (p. Ex. Douleur, érythème, hématome, gonflement et / ou irritation au point d’injection)

Enquêtes

Commun:

Gain de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage de GONAL-f sont inconnus, néanmoins, il existe une possibilité de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Hormones sexuelles et modulateurs des systèmes génitaux, gonadotrophines, code ATC: G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant de l’administration par voie parentérale de FSH est le développement de follicules matures de Graaf. Chez les femmes anovulatoires, l’objectif de la thérapie GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovule sera libéré après l’administration de hCG.

Efficacité clinique et sécurité chez les femmes

Dans les essais cliniques, les patients présentant un déficit sévère en FSH et en LH ont été définis par un taux de LH sérique endogène <1,2 UI / L tel que mesuré dans un laboratoire central. Cependant, il faut tenir compte du fait qu’il existe des variations entre les mesures de LH effectuées dans différents laboratoires.

Dans les études cliniques comparant r-hFSH (follitropine alfa) et FSH urinaire dans ART (voir tableau ci-dessous) et dans l’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus puissant que la FSH urinaire en termes de dose totale inférieure et une période de traitement plus courte maturation folliculaire.

Dans ART, GONAL-f à une dose totale plus faible et une période de traitement plus courte que la FSH urinaire, a entraîné un nombre plus élevé d’ovocytes récupérés par rapport à la FSH urinaire.

Tableau: Résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupe parallèle comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f à la FSH urinaire dans les technologies de reproduction assistée)

GONAL-f

(n = 130)

FSH urinaire

(n = 116)

Nombre d’ovocytes récupérés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Jours de stimulation FSH requis

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre d’ampoules FSH 75 UI)

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

Besoin d’augmenter la dose (%)

56.2

85,3

Les différences entre les deux groupes étaient statistiquement significatives (p <0,05) pour tous les critères énumérés.

Efficacité clinique et sécurité chez les hommes

Chez les hommes déficients en FSH, GONAL-f administré en concomitance avec de l’hCG pendant au moins 4 mois induit une spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans l’espace extracellulaire avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée du corps avec une demi-vie terminale d’environ un jour. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont de 10 l et de 0,6 l / h, respectivement. Un huitième de la dose de follitropine alfa est excrété dans l’urine.

Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70%. Après administration répétée, la follitropine alfa s’accumule trois fois et atteint un état d’équilibre en 3-4 jours. Chez les femmes dont la sécrétion endogène de gonadotrophines est supprimée, la follitropine alfa s’est néanmoins avérée stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non mesurables.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de toxicité par dose unique et répétée et de génotoxicité, en plus de celles déjà mentionnées dans d’autres sections de ce RCP.

Chez les lapins, la formulation reconstituée avec 0,9% d’alcool benzylique et 0,9% d’alcool benzylique seul a entraîné une légère hémorragie et une inflammation subaiguë après une seule injection sous-cutanée ou de légers changements inflammatoires et dégénératifs après une seule injection intramusculaire, respectivement.

Une altération de la fertilité a été signalée chez des rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI / kg / jour) pendant de longues périodes, en raison d’une fécondité réduite.

À des doses élevées (≥ 5 UI / kg / jour), la follitropine alfa a entraîné une diminution du nombre de fœtus viables sans être un tératogène et une dystocie similaire à celle observée avec la gonadotrophine ménopausique urinaire (hMG). Cependant, comme GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données ont une pertinence clinique limitée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Solvant

Eau pour les injections

L’alcool benzylique

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

La solution reconstituée est stable pendant 28 jours à une température inférieure ou égale à 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant la reconstitution, ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger de la lumière.

Après reconstitution, ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas congeler. Conserver dans le récipient d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

GONAL f est présenté sous forme de poudre et de solvant pour injection. La poudre est présentée dans des flacons de 3 ml (verre de type I), avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle) et un capuchon amovible en aluminium. Le solvant pour la reconstitution est présenté dans des seringues préremplies de 2 mL (verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc. Les seringues d’administration en polypropylène avec une aiguille pré-fixée en acier inoxydable sont également fournies.

Le médicament est fourni sous la forme d’un flacon de 1 flacon de poudre avec 1 seringue pré-remplie de solvant pour la reconstitution et 15 seringues jetables pour l’administration graduées en unités FSH.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

GONAL-f 1050 UI / 1,75 mL (77 microgrammes / 1,75 mL) doit être reconstitué avec le solvant de 2 mL fourni avant utilisation.

La préparation GONAL-f à 1050 UI / 1,75 mL (77 microgrammes / 1,75 mL) ne doit pas être reconstituée avec d’autres contenants GONAL-f.

La seringue préremplie de solvant fournie doit être utilisée uniquement pour la reconstitution, puis éliminée conformément aux exigences locales. Un ensemble de seringues d’administration graduées en unités FSH est fourni dans la boîte multidose GONAL-f. Alternativement, une seringue de 1 ml graduée en ml avec une aiguille pré-fixée pour l’administration sous-cutanée peut être utilisée (voir rubrique “Comment préparer et utiliser la poudre et le solvant GONAL-f” dans la notice).

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou n’est pas claire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Serono Europe Ltd.

56 Mur des marais

Londres E14 9TP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/95/001/021

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement: 20 octobre 2010.

10. Date de révision du texte

03/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.