Gemcitabine 2 g poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Gemcitabine 2 g poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient du chlorhydrate de gemcitabine équivalant à 2 g de gemcitabine.

Après reconstitution, la solution contient 38 mg / ml de gemcitabine.

Excipients

Chaque flacon de 2 g contient 35 mg (1,52 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Bouchon ou poudre blanc à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La gemcitabine est indiquée pour le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée pour le traitement des patients atteints d’adénocarcinome localement avancé ou métastatique du pancréas.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée en traitement de première intention chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CPNPC). La monothérapie par la gemcitabine peut être envisagée chez les patients âgés ou ayant un indice de performance 2.

La gemcitabine est indiquée pour le traitement des patients atteints d’un carcinome épithélial de l’ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patients présentant une rechute après un intervalle sans récidive d’au moins 6 mois après un traitement de première intention à base de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le traitement du cancer du sein non résécable, localement récidivant ou métastatique ayant rechuté après une chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante. Une chimiothérapie antérieure aurait dû inclure une anthracycline à moins d’une contre-indication clinique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La gemcitabine ne doit être prescrite que par un médecin qualifié dans l’utilisation d’une chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie recommandée

Cancer de la vessie

Utilisation combinée

La dose recommandée pour la gemcitabine est de 1 000 mg / m 2 , administrée par perfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg / m 2 le jour 1 suivant la prise de gemcitabine ou le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg / m 2 , administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Cela devrait être répété une fois par semaine jusqu’à 7 semaines suivies d’une semaine de repos. Les cycles subséquents devraient consister en des injections une fois par semaine pendant trois semaines consécutives sur quatre semaines. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules

Monothérapie

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg / m 2 , administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes. Cela devrait être répété une fois par semaine pendant 3 semaines, suivi d’une période de repos d’une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite répété. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient.

Utilisation combinée

La dose recommandée pour la gemcitabine est de 1 250 mg / m 2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 du cycle de traitement (21 jours). La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient. Le cisplatine a été utilisé à des doses comprises entre 75 et 100 mg / m 2 une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

Utilisation combinée

La gemcitabine en association avec le paclitaxel est recommandée en utilisant le paclitaxel (175 mg / m2) administré le jour 1 pendant environ 3 heures en perfusion intraveineuse, suivi de la gemcitabine (1250 mg / m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1. et 8 de chaque cycle de 21 jours. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient. Les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d’au moins 1 500 (x 10 6 / l) avant l’instauration de l’association gemcitabine + paclitaxel.

Cancer des ovaires

Utilisation combinée

La gemcitabine en association avec le carboplatine est recommandée en utilisant la gemcitabine 1000 mg / m2 administrée les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours sous la forme d’une perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la gemcitabine, le carboplatine sera administré le jour 1, ce qui correspond à une aire sous la courbe (ASC) cible de 4,0 mg / ml · min. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient.

Surveillance de la toxicité et de la modification de la dose en raison de la toxicité

Modification de dose due à une toxicité non hématologique

Un examen physique périodique et des contrôles de la fonction rénale et hépatique doivent être effectués pour détecter la toxicité non hématologique. La réduction de la dose à chaque cycle ou dans un cycle peut être appliquée en fonction du degré de toxicité rencontré par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (grade 3 ou 4), à l’exception des nausées / vomissements, le traitement par gemcitabine doit être interrompu ou réduit en fonction du jugement du médecin traitant. Les doses devraient être retenues jusqu’à ce que la toxicité soit résolue de l’avis du médecin.

Pour l’ajustement de la posologie du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Modification de dose due à la toxicité hématologique

Initiation d’un cycle

Pour toutes les indications, le patient doit être surveillé avant chaque dose pour les numérations plaquettaires et granulocytaires. Les patients doivent avoir une numération granulocytaire absolue d’au moins 1 500 (x 10 6 / l) et une numération plaquettaire de 100 000 (x 10 6 / l) avant le début d’un cycle.

Dans un cycle

Les modifications posologiques de la gemcitabine au cours d’un cycle doivent être effectuées conformément aux tableaux suivants:

Modification de la dose de gemcitabine dans le cadre d’un cycle de cancer de la vessie, de CPNPC et de cancer du pancréas, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine

Nombre absolu de granulocytes

(x 10 6 / l)

La numération plaquettaire

(x 10 6 / l)

Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine (%)

> 1 000 et

> 100 000

100

500-1 000 ou

50 000-100 000

75

<500 ou

<50 000

Omettre la dose *

* Le traitement omis ne sera pas rétabli dans un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes atteigne au moins 500 (x10 6 / l) et que le nombre de plaquettes atteigne 50 000 (x10 6 / l).

Modification de la dose de gemcitabine dans un cycle de cancer du sein, administré en association avec le paclitaxel

Nombre absolu de granulocytes

(x 10 6 / l)

La numération plaquettaire

(x 10 6 / l)

Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine (%)

≥ 1 200 et

> 75 000

100

1,000- <1,200 ou

50 000-75 000

75

700- <1,000 et

≥ 50 000

50

<700 ou

<50 000

Omettre la dose *

* Le traitement omis ne sera pas rétabli dans un cycle. Le traitement débutera le jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes atteindra au moins 1 500 (x10 6 / l) et que le nombre de plaquettes atteindra 100 000 (x10 6 / l).

Modification de la dose de gemcitabine dans un cycle pour cancer de l’ovaire, administrée en association avec le carboplatine

Nombre absolu de granulocytes

(x 10 6 / l)

La numération plaquettaire

(x 10 6 / l)

Pourcentage de la dose standard de Gemcitabine (%)

> 1 500 et

≥ 100 000

100

1000-1 500 ou

75 000-100 000

50

<1000 ou

<75 000

Omettre la dose *

* Le traitement omis ne sera pas rétabli dans un cycle. Le traitement débutera le jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes atteindra au moins 1 500 (x10 6 / l) et que le nombre de plaquettes atteindra 100 000 (x10 6 / l).

Modifications de dose dues à la toxicité hématologique dans les cycles suivants, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose d’initiation du cycle initial, dans le cas des toxicités hématologiques suivantes:

• Nombre absolu de granulocytes <500 x 10 6 / l pendant plus de 5 jours

• Nombre absolu de granulocytes <100 x 10 6 / l pendant plus de 3 jours

• neutropénie fébrile

• Plaquettes <25 000 x 10 6 / l

• retard de cycle de plus d’une semaine en raison de la toxicité

Méthode d’administration

La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. Si l’extravasation se produit, généralement la perfusion doit être arrêtée immédiatement et recommencée dans un autre vaisseau sanguin. Le patient doit être surveillé attentivement après l’administration.

Pour les instructions sur la reconstitution, voir la section 6.6.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale car les informations issues des études cliniques sont insuffisantes pour permettre des recommandations de dose claires pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population âgée (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Rien n’indique que des ajustements de dose, autres que ceux déjà recommandés pour tous les patients, soient nécessaires chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (<18 ans)

La gemcitabine n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés en 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été démontré que la prolongation du temps de perfusion et l’augmentation de la fréquence d’administration augmentent la toxicité.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut supprimer la fonction de la moelle osseuse qui se manifeste par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine doivent être surveillés avant chaque dose pour les numérations plaquettaires, leucocytaires et granulocytaires. La suspension ou la modification du traitement doit être envisagée lorsque la dépression de la moelle osseuse induite par un médicament est détectée (voir rubrique 4.2). Cependant, la myélosuppression est de courte durée et n’entraîne généralement pas de réduction de dose et rarement d’arrêt.

La numération sanguine périphérique peut continuer à se détériorer après l’arrêt de l’administration de gemcitabine. Chez les patients présentant une altération de la fonction de la moelle osseuse, le traitement doit être démarré avec précaution.

Comme avec d’autres traitements cytotoxiques, le risque de suppression cumulative de la moelle osseuse doit être pris en compte lorsque le traitement par gemcitabine est administré en même temps qu’une autre chimiothérapie.

Insuffisance hépatique

L’administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques concomitantes ou des antécédents médicaux d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose hépatique préexistants peut entraîner une exacerbation de l’insuffisance hépatique sous-jacente.

L’évaluation en laboratoire de la fonction rénale et hépatique (y compris les tests virologiques) doit être effectuée périodiquement.

La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale car les informations issues des études cliniques sont insuffisantes pour permettre une recommandation de dose claire pour cette population de patients (voir rubrique 4.2).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée conjointement ou à 7 jours d’intervalle): Une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et les recommandations d’utilisation).

Vaccinations en direct

Le vaccin antiamaril et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités par gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et / ou vasculaires associés à la gemcitabine, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des antécédents d’événements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire (CLS)

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec des agents chimiothérapeutiques. La condition est généralement traitable si elle est reconnue rapidement et si elle est prise en charge de manière appropriée, mais des cas mortels ont été signalés. La condition implique une hyperperméabilité capillaire systémique au cours de laquelle le fluide et les protéines de l’espace intravasculaire fuient dans l’interstitium. Les signes cliniques comprennent un œdème généralisé, une prise de poids, une hypoalbuminémie, une hypotension sévère, une insuffisance rénale aiguë et un œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être arrêtée et des mesures de soutien mises en œuvre si un syndrome de fuite capillaire se développe pendant le traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir lors de cycles ultérieurs a été associé dans la littérature au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) avec des conséquences potentiellement graves ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Une hypertension aiguë et une activité épileptique ont été rapportées chez la plupart des patients traités par la gemcitabine, mais d’autres symptômes tels que céphalées, léthargie, confusion et cécité peuvent également être présents. Le diagnostic est confirmé de manière optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le PRES était généralement réversible avec des mesures de soutien appropriées. La gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et des mesures de soutien doivent être mises en œuvre, y compris un contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique, si la SEP se développe pendant le traitement.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois graves (tels qu’un œdème pulmonaire, une pneumonie interstitielle ou un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)) ont été signalés en association avec un traitement par la gemcitabine. L’étiologie de ces effets est inconnue. Si de tels effets se développent, il faut envisager l’arrêt du traitement par la gemcitabine. L’utilisation précoce de la mesure de soins de soutien peut aider à améliorer la condition.

Rénal

Syndrome urémique hémolytique

Des observations cliniques cohérentes avec le syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique 4.8). La gemcitabine doit être arrêtée dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique, tels que chute rapide de l’hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, créatinine sérique, azote uréique du sang ou LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible avec l’arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

La fertilité

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse chez des souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est recommandé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de demander conseil sur la cryoconservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité due au traitement par la gemcitabine (voir rubrique 4.6). .

Sodium

Gemcitabine 2 g poudre pour solution pour perfusion contient 35 mg (1,52 mmol) de sodium par flacon. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voir rubrique 5.2)

Radiothérapie

En concomitance (ensemble ou ≤ 7 jours d’intervalle) – La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs, notamment la dose de gemcitabine, la fréquence d’administration de gemcitabine, la dose de rayonnement, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine possède une activité de radiosensibilisation. Dans un seul essai, où la gemcitabine à la dose de 1000 mg / m2 a été administrée simultanément pendant 6 semaines consécutives avec un rayonnement thoracique thérapeutique à des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, une toxicité importante sous forme grave et potentiellement mortelle. une mucite menaçante, en particulier une œsophagite, et une pneumonite ont été observées, en particulier chez les patients recevant de grands volumes de radiothérapie [volumes médians de traitement 4,795 cm 3 ]. Des études ultérieures ont suggéré qu’il est possible d’administrer la gemcitabine à des doses plus faibles avec une radiothérapie concomitante avec une toxicité prévisible, comme une étude de phase II sur le cancer du poumon non à petites cellules, où des doses thoraciques de 66 Gy ont été administrées en concomitance avec gemcitabine (600 mg / m 2 , quatre fois) et cisplatine (80 mg / m 2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour l’administration sûre de gemcitabine avec des doses thérapeutiques de rayonnement n’a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non simultané (administré à plus de 7 jours d’intervalle) – L’analyse des données n’indique aucune augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, à l’exception du rappel radiologique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être démarrée après que les effets aigus du rayonnement aient disparu ou au moins une semaine après la radiothérapie.

Une lésion par irradiation a été rapportée sur des tissus ciblés (p. Ex. Œsophagite, colite et pneumonie) en association avec l’utilisation concomitante et non simultanée de gemcitabine.

Autres

La fièvre jaune et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés en raison du risque de maladie systémique, voire mortelle, en particulier chez les patients immunodéprimés.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats d’études chez l’animal et du mécanisme d’action de la gemcitabine, cette substance ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes devraient être avisées de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par la gemcitabine et d’avertir immédiatement leur médecin traitant si cela devait se produire après tout.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la gemcitabine est excrétée dans le lait humain et des effets néfastes sur l’enfant allaité ne peuvent être exclus. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la gemcitabine.

La fertilité

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse chez des souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est recommandé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de demander conseil sur la cryoconservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité due au traitement par la gemcitabine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, il a été rapporté que la gemcitabine provoque une somnolence légère à modérée, en particulier en association avec la consommation d’alcool. Les patients doivent être mis en garde contre la conduite ou l’utilisation de machines jusqu’à ce qu’il soit établi qu’ils ne deviennent pas somnolents.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés associés au traitement par Gemcitabine sont: nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (AST / ALT) et phosphatases alcalines, rapportées chez environ 60% des patients; protéinurie et hématurie chez environ 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10-40% des patients (incidence la plus élevée chez les patients atteints de cancer du poumon); des éruptions cutanées allergiques surviennent chez environ 25% des patients et sont associées à des démangeaisons chez 10% des patients.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont affectées par la dose, le débit de perfusion et les intervalles entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables limitant la dose sont la réduction du nombre de thrombocytes, de leucocytes et de granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données d’essais cliniques

Les fréquences sont définies comme: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), Rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000).

Le tableau suivant des effets indésirables et des fréquences est basé sur des données provenant d’essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Regroupement de fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

• Leucopénie (neutropénie de grade 3 = 19,3%, grade 4 = 6%).

La suppression de la moelle osseuse est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4)

• Thrombocytopénie

• Anémie

Commun

• neutropénie fébrile

Très rare

• Thrombocytose

Troubles du système immunitaire

Très rare

• Réaction anaphylactoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

• Anorexie

Troubles du système nerveux

Commun

• Mal de tête

• Insomnie

• Somnolence

Très rare

• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir section 4.4)

Troubles cardiaques

Rare

• Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Rare

• Hypotension

Très rare

• Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

• Dyspnée – habituellement légère et passe rapidement sans traitement

Commun

• La toux

• Rhinite

Rare

• Pneumonie interstitielle (voir rubrique 4.4)

• Bronchospasme – habituellement léger et transitoire, mais peut nécessiter un traitement parentéral

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

• Vomissements

• La nausée

Commun

• La diarrhée

• Stomatite et ulcération de la bouche

• Constipation

Troubles hépatobiliaires

Très commun

• Élévation des transaminases hépatiques (AST et ALT) et de la phosphatase alcaline

Commun

• Augmentation de la bilirubine

Rare

• Augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

• Éruption cutanée allergique fréquemment associée à un prurit

• Alopécie

Commun

• Démangeaisons

• transpiration

Rare

Ulcération

• Formation de vésicules et de plaies

• Mise à l’échelle

Très rare

• Réactions cutanées sévères, y compris desquamation et éruptions cutanées bulleuses

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

• Mal au dos

• Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

très commun

• Hématurie

• protéinurie légère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

• Symptômes pseudogrippaux – les symptômes les plus courants sont la fièvre, les maux de tête, les frissons, la myalgie, l’asthénie et l’anorexie. Des cas de toux, de rhinite, de malaise, de transpiration et de troubles du sommeil ont également été signalés.

• Œdème / œdème facial secondaire. L’œdème est habituellement réversible après l’arrêt du traitement

Commun

• Fièvre

• Asthenia

• Des frissons

Rare

• Réactions au site d’injection – principalement de nature légère

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Radiation toxicité (voir rubrique 4.5).

L’expérience post-marketing (rapports spontanés) fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles )

Troubles du système nerveux

Accident vasculaire cérébral

Troubles cardiaques

Arythmies, principalement de nature supraventriculaire

Arrêt cardiaque

Troubles vasculaires

Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Œdème pulmonaire

Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Colite ischémique

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité grave, y compris l’insuffisance hépatique et la mort

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réactions cutanées sévères, y compris desquamation et éruptions cutanées bulleuses, syndrome de Lyell, syndrome de Steven-Johnson

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Syndrome urémique hémolytique (voir rubrique 4.4)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rappel de rayonnement

Utilisation combinée dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grade 3 et 4, en particulier de neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est utilisée en association avec le paclitaxel. Cependant, l’augmentation de ces effets indésirables n’est pas associée à une augmentation de l’incidence des infections ou des événements hémorragiques. La fatigue et la neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est associée au paclitaxel. La fatigue, qui n’est pas associée à l’anémie, se résout habituellement après le premier cycle.

Événements indésirables de grade 3 et 4

Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de patients

Bras de paclitaxel

(N = 259)

Gemcitabine plus bras Paclitaxel

(N = 262)

Grade 3

Niveau 4

Grade 3

Niveau 4

Laboratoire

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1.1)

Thrombocytopénie

0

0

14 (5.3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4.2)

17 (6,6) *

82 (31.3)

45 (17,2) *

Non-laboratoire

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4.6)

1 (0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

La diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3.1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2.3)

1 (0,4)

Neuropathie sensorielle

9 (3,5)

0

14 (5.3)

1 (0,4)

* Une neutropénie de grade 4 d’une durée supérieure à 7 jours est survenue chez 12,6% des patients du bras combiné et chez 5,0% des patients du bras paclitaxel.

Utilisation combinée dans le cancer de la vessie

Événements indésirables de grade 3 et 4

MVAC contre Gemcitabine plus cisplatin

Nombre (%) de patients

MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)

(N = 196)

Gemcitabine plus cisplatine

(N = 200)

Grade 3

Niveau 4

Grade 3

Niveau 4

Laboratoire

Anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombocytopénie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Non-laboratoire

Nausée et vomissements

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

La diarrhée

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infection

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatite

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Utilisation combinée dans le cancer de l’ovaire

Événements indésirables de grade 3 et 4

Carboplatine contre gemcitabine plus carboplatin

Nombre (%) de patients

Bras de carboplatine

(N = 174)

Gemcitabine plus le bras de carboplatin

(N = 175)

Grade 3

Niveau 4

Grade 3

Niveau 4

Laboratoire

Anémie

10 (5,7)

4 (2.3)

39 (22,3)

9 (5.1)

Neutropénie

19 (10,9)

2 (1.1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombocytopénie

18 (10,3)

2 (1.1)

53 (30,3)

8 (4.6)

Leucopénie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5.1)

Non-laboratoire

Hémorragie

0 (0.0)

0 (0.0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0 (0.0)

0 (0.0)

2 (1.1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0 (0)

0 (0.0)

(0,0)

1 (0,6)

La neuropathie sensorielle était également plus fréquente dans le bras de combinaison qu’avec l’agent unique Carboplatin

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de gemcitabine. Des doses atteignant 5700 mg / m 2 ont été administrées par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines avec une toxicité cliniquement acceptable. En cas de surdosage soupçonné, le patient doit être surveillé avec des numérations globulaires appropriées et recevoir un traitement de soutien, si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analogues de la pyrimidine Code ATC: L01BC05

Activité cytotoxique dans les cultures cellulaires

Gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs contre une variété de cellules tumorales humaines et murines cultivées. Son action est spécifique à la phase de sorte que la gemcitabine tue principalement les cellules qui subissent la synthèse de l’ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression des cellules à la jonction de la frontière de phase G1 / S. In vitro, l’effet cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs animales, l’activité antitumorale de la gemcitabine dépend du calendrier. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, on observe une mortalité élevée chez les animaux mais une activité antitumorale minimale. Si, toutefois, la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut être administrée à des doses non létales avec une activité antitumorale substantielle contre un large spectre de tumeurs de souris.

Mécanisme d’action

Métabolisme cellulaire et mécanisme d’action: La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite de la pyrimidine, est métabolisée intracellulairement par la nucléoside kinase en nucléosides diphosphate actif (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L’effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l’inhibition de la synthèse de l’ADN par deux mécanismes d’action par dFdCDP et dFdCTP. Tout d’abord, dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions qui produisent des désoxynucléoside triphosphates (dCTP) pour la synthèse de l’ADN. L’inhibition de cette enzyme par dFdCDP réduit la concentration en désoxynucléosides en général et en particulier en dCTP. Deuxièmement, dFdCTP est en compétition avec dCTP pour l’incorporation dans l’ADN (auto-potentialisation).

De même, une petite quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l’ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite de dCTP potentialise l’incorporation de dFdCTP dans l’ADN. L’ADN polymérase epsilon n’a pas la capacité d’éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d’ADN en croissance. Après l’incorporation de la gemcitabine dans l’ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d’ADN en croissance. Après cette addition, il y a essentiellement une inhibition complète dans la synthèse d’ADN supplémentaire (terminaison de chaîne masquée). Après incorporation dans l’ADN, la gemcitabine semble induire le processus de mort cellulaire programmé connu sous le nom d’apoptose.

Efficacité clinique et sécurité

Cancer de la vessie

Une étude de phase III randomisée portant sur 405 patients atteints d’un carcinome urothélial avancé ou métastatique n’a révélé aucune différence entre les deux groupes de traitement, gemcitabine / cisplatine versus méthotrexate / vinblastine / adriamycine / cisplatine (MVAC), en termes de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p = 0,547), le délai de progression de la maladie (respectivement 7,4 et 7,6 mois, p = 0,842) et le taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p = 0,512). Cependant, la combinaison de gemcitabine et de cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que le MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude de phase III randomisée portant sur 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse clinique supérieur au 5-fluorouracile statistiquement significatif (23,8% et 4,8% respectivement, p = 0,0022). En outre, un allongement statistiquement significatif du délai de progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p <0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p <0,0024) ont été observés chez les patients traités avec la gemcitabine par rapport aux patients traités par le 5-fluorouracile.

Cancer du poumon non à petites cellules

Dans une étude de phase III randomisée portant sur 522 patients atteints d’un CPNPC inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine associée au cisplatine a montré un taux de réponse statistiquement plus élevé que le cisplatine seul (31,0% et 12,0%, p <0,0001). Un allongement statistiquement significatif du délai de progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p <0,0012) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p <0,004) ont été observés chez les patients traités avec la gemcitabine / cisplatine par rapport aux patients traités avec le cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée portant sur 135 patients atteints de CPNPC de stade IIIB ou IV, une combinaison de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse statistiquement plus élevé qu’une combinaison de cisplatine et d’étoposide (40,6% et 21,2%, p = 0,025). Une prolongation statistiquement significative du délai de progression, de 4,3 à 6,9 mois (p = 0,014), a été observée chez les patients traités par gemcitabine / cisplatine par rapport aux patients traités par étoposide / cisplatine.

Dans les deux études, il a été constaté que la tolérabilité était similaire dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l’ovaire

Dans une étude de phase III randomisée, 356 patients atteints d’un carcinome épithélial de l’ovaire avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir terminé un traitement à base de platine ont été randomisés pour un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb) ou carboplatine (Cb). Une prolongation statistiquement significative du délai de progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p = 0,0038) a été observée chez les patients traités par GCb par rapport aux patients traités par Cb. Les différences de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p = 0,0016) et la survie médiane 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p = 0,73) ont favorisé le bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III portant sur 529 patients atteints d’un cancer du sein inopérable, localement récurrent ou métastatique avec rechute après chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré une prolongation statistiquement significative de la progression documentée de la maladie de 3,98 à 6,14 mois grade p = 0,0002) chez les patients traités par gemcitabine / paclitaxel par rapport aux patients traités par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (logarithme p = 0,0489, HR 0,82) chez les patients traités par gemcitabine / paclitaxel par rapport aux patients traités par paclitaxel et le taux de réponse global était respectivement de 41,4% et 26,2% (p = 0,0002).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes avaient entre 29 et 79 ans. Parmi ces patients, environ 45% avaient un cancer du poumon non à petites cellules et 35% ont reçu un diagnostic de cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg / m 2 administrées entre 0,4 et 1,2 heure.

Les concentrations plasmatiques maximales (obtenues dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion) étaient de 3,2 à 45,5 μg / ml. Les concentrations plasmatiques du composé parent après une dose de 1 000 mg / m 2/30 minutes sont supérieures à 5 μg / ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 μg / ml pendant une heure supplémentaire.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l / m 2 pour les femmes et de 17,5 l / m 2 pour les hommes (la variabilité interindividuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l / m 2 . Le volume du compartiment périphérique n’était pas sensible au sexe.

La liaison aux protéines plasmatiques a été considérée comme négligeable.

Demi-vie: Cela va de 42 à 94 minutes selon l’âge et le sexe. Pour le schéma posologique recommandé, l’élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement terminée dans les 5 à 11 heures suivant le début de la perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas lorsqu’elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et d’autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit les mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) dont dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n’ont pas été détectés dans le plasma ou l’urine. Le principal métabolite, la 2′-désoxy-2 ‘, 2’-difluorouridine (dFdU), n’est pas actif et se trouve dans le plasma et l’urine.

Excrétion

La clairance systémique variait de 29,2 l / h / h à 92,2 / h / m 2 selon le sexe et l’âge (la variabilité interindividuelle était de 52,2%). Le dédouanement pour les femmes est d’environ 25% inférieur à celui des hommes. Bien que rapide, l’autorisation pour les hommes et les femmes semble diminuer avec l’âge. Pour la dose de gemcitabine recommandée de 1 000 mg / m 2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles pour les femmes et les hommes ne doivent pas entraîner une diminution de la dose de gemcitabine.

Excrétion urinaire: Moins de 10% est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale était de 2 à 7 l / h / m 2 .

Au cours de la semaine suivant l’administration, 92 à 98% de la dose de gemcitabine administrée est récupérée, 99% dans l’urine, principalement sous forme de dFdU et 1% de la dose est excrétée dans les fèces.

cinétique dFdCTP

Ce métabolite peut être trouvé dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et les informations ci-dessous se réfèrent à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine de 35 à 350 mg / m 2/30 minutes, ce qui donne des concentrations à l’état d’équilibre de 0,4 à 5 μg / ml. À des concentrations plasmatiques de gemcitabine supérieures à 5 μg / ml, les taux de dFdCTP n’augmentent pas, suggérant que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie de l’élimination terminale: 0,7-12 heures.

cinétique dFdU

Concentrations plasmatiques maximales (3-15 minutes après la fin de la perfusion de 30 minutes, 1000 mg / m 2 ): 28-52 μg / ml. Concentration résiduelle après administration hebdomadaire: 0,07-1,12 μg / ml, sans accumulation apparente. Courbe de concentration plasmatique triphasique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale – 65 heures (extrêmes 33-84 h).

Formation de dFdU à partir du composé parent: 91% -98%.

Volume moyen de distribution du compartiment central: 18 l / m 2 (gamme 11-22 l / m 2 ).

Volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss): 150 l / m 2 (plage de 96-228 l / m 2 ).

Distribution tissulaire: étendue.

Clairance apparente moyenne: 2,5 l / h / m 2 (intervalle de 1-4 l / h / m 2 ).

Excrétion urinaire: Tous.

Combinaison de gemcitabine et de paclitaxel

La thérapie combinée n’a pas modifié la pharmacocinétique de la gemcitabine ou du paclitaxel.

Combinaison de gemcitabine et de carboplatine

Administré en association avec le carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n’a pas été modifiée

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30 ml / min à 80 ml / min) n’a pas d’effet significatif et significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine .

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 6 mois chez la souris et le chien, la principale découverte a été le calendrier et la suppression hématopoïétique dose-dépendante qui était réversible.

La gemcitabine est mutagène dans un test de mutation in vitro et un test in vivo du myélome médullaire. Des études animales à long terme évaluant le potentiel carcinogène n’ont pas été réalisées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n’a été détecté.

L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal a montré une toxicité pour la reproduction, par exemple des anomalies congénitales et d’autres effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le cours de la gestation ou le développement péri- et postnatal.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Gemcitabine 2 g poudre pour solution pour perfusion contient:

Mannitol (E421)

Acétate de sodium (E262)

Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Comme emballé pour la vente:

3 années

Après reconstitution: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 21 jours à 25 ° C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 25 ° C, sauf si la reconstitution (et une dilution supplémentaire, le cas échéant) a eu lieu dans des conditions contrôlées. et des conditions aseptiques validées.

Les solutions de gemcitabine reconstituée ne doivent pas être réfrigérées, car une cristallisation peut se produire.

6.4 Précautions particulières de conservation

Comme emballé pour la vente:

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Utilisé:

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le produit est contenu dans un flacon en verre moulé de type I de 100 ml et fermé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris de 20 mm et scellé avec un joint violet en aluminium de 20 mm.

1 flacon par paquet.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation

Les précautions de sécurité normales pour les agents cytostatiques doivent être observées lors de la préparation et de l’élimination de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une boîte de sécurité et des blouses et des gants de protection doivent être utilisés. Si aucune boîte de sécurité n’est disponible, l’équipement doit être complété par un masque et des lunettes de protection.

Si la préparation entre en contact avec les yeux, cela peut provoquer une irritation grave. Les yeux doivent être rincés immédiatement et complètement avec de l’eau. S’il y a une irritation durable, un médecin devrait être consulté. Si la solution est renversée sur la peau, rincer abondamment à l’eau.

Instructions pour la reconstitution (et dilution supplémentaire, si effectuée)

Le seul diluant approuvé pour la reconstitution de la poudre stérile de gemcitabine est une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%) (sans conservateur). Pour des raisons de solubilité, la concentration maximale de gemcitabine après reconstitution est de 40 mg / ml. Une reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg / ml peut entraîner une dissolution incomplète et doit être évitée.

1. Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et toute autre dilution de la gemcitabine pour l’administration par perfusion intraveineuse.

2. Pour reconstituer, ajouter 50 ml de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), sans conservateur. Le volume total après reconstitution est de 52,6 ml. Cela donne une concentration de gemcitabine de 38 mg / ml, qui comprend la prise en compte du volume de déplacement de la poudre lyophilisée. Secouer pour dissoudre. Une dilution supplémentaire avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), sans conservateur, peut être effectuée. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore à légère, de couleur paille.

3. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Si des particules sont observées, ne pas administrer.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Sage House,

319, chemin Pinner,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0262

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/07/2011

10. Date de révision du texte

06/03/2017