Gardasil


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1. Nom du médicament

Gardasil®, suspension injectable.

Gardasil®, suspension injectable dans une seringue pré-remplie.

Vaccin contre le virus du papillome humain [types 6, 11, 16, 18] (recombinant, adsorbé).

2. Composition qualitative et quantitative

1 dose (0,5 ml) contient environ:

Papillomavirus humain 1 Protéine L1 de type 6 2,3

20 microgrammes

Papillomavirus humain 1 Protéine 11 de type 11 2,3

40 microgrammes

Papillomavirus humain 1 Type 16 protéine L1 2,3

40 microgrammes

Papillomavirus humain 1 Type 18 protéine L1 2,3

20 microgrammes.

1 Papillomavirus humain = HPV.

2 Protéine L1 sous forme de particules pseudo-virales produites dans des cellules de levure ( Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Souche 1895)) par la technique de l’ADN recombinant.

3 adsorbé sur un adjuvant sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 milligrammes d’Al).

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gardasil, suspension injectable.

Gardasil, suspension injectable dans une seringue pré-remplie.

Avant l’agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une agitation complète, c’est un liquide blanc et trouble.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Gardasil est un vaccin à utiliser dès l’âge de 9 ans pour la prévention de:

– les lésions génitales précancéreuses (cervicales, vulvaires et vaginales), les lésions anales prémalignes, les cancers du col de l’utérus et les cancers anaux causalement liés à certains types de papillomavirus humain (HPV) oncogènes

– les verrues génitales (condylomes acuminés) liées de manière causale à des types spécifiques de VPH.

Voir les sections 4.4 et 5.1 pour des informations importantes sur les données qui supportent cette indication.

L’utilisation de Gardasil doit être conforme aux recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Personnes de 9 ans et moins et de 13 ans

Gardasil peut être administré selon un schéma à 2 doses (0,5 ml à 0,6 mois) (voir rubrique 5.1).

Si la deuxième dose de vaccin est administrée plus tôt que 6 mois après la première dose, une troisième dose doit toujours être administrée.

Alternativement, Gardasil peut être administré selon un calendrier de 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois). La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose et la troisième dose doit être administrée au moins trois mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées sur une période d’un an.

Individus de 14 ans et plus

Gardasil doit être administré selon un calendrier de 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois).

La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose et la troisième dose doit être administrée au moins trois mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées sur une période d’un an.

L’utilisation de Gardasil doit être conforme aux recommandations officielles.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Gardasil chez les enfants de moins de 9 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir section 5.1).

Il est recommandé que les personnes qui reçoivent une première dose de Gardasil complètent le traitement par Gardasil (voir rubrique 4.4).

La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie .

Méthode d’administration

Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire. Le site préféré est la région deltoïde du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Aucune administration sous-cutanée ou intradermique n’a été étudiée. Ces méthodes d’administration ne sont pas recommandées (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.

Les personnes qui développent des symptômes indiquant une hypersensibilité après avoir reçu une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil.

L’administration de Gardasil devrait être reportée chez les personnes souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure, telle qu’une légère infection des voies respiratoires supérieures ou une fièvre légère, ne constitue pas une contre-indication à l’immunisation.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La décision de vacciner un individu devrait tenir compte du risque d’exposition antérieure au VPH et des avantages potentiels de la vaccination.

Comme pour tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible en cas de réactions anaphylactiques rares après l’administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement), parfois associée à une chute, peut survenir à la suite, ou même avant, d’une vaccination, en particulier chez les adolescents en tant que réponse psychogène à l’injection d’une aiguille. Cela peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques tels que des troubles visuels transitoires, des paresthésies et des mouvements des membres tonico-cloniques au cours de la récupération. Par conséquent, les vaccinés doivent être observés pendant environ 15 minutes après l’administration du vaccin. Il est important que des procédures soient en place pour éviter les blessures causées par les évanouissements.

Comme avec tout vaccin, la vaccination avec Gardasil peut ne pas entraîner de protection chez tous les vaccinés.

Gardasil protège uniquement contre les maladies causées par les types 6, 11, 16 et 18 du VPH et, dans une certaine mesure, contre les maladies causées par certains types de VPH connexes (voir la section 5.1). Par conséquent, les précautions appropriées contre les maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être utilisées.

Gardasil est uniquement à usage prophylactique et n’a aucun effet sur les infections actives au VPH ou les maladies cliniques établies. Gardasil n’a pas été montré pour avoir un effet thérapeutique. Le vaccin n’est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l’utérus, des lésions dysplasiques cervicales, vulvaires et vaginales de haut grade ou des verrues génitales. Il n’est également pas destiné à prévenir la progression d’autres lésions liées au VPH établies.

Gardasil n’empêche pas les lésions dues à un type de vaccin contre le VPH chez les personnes infectées par ce type de VPH au moment de la vaccination (voir rubrique 5.1).

L’utilisation de Gardasil chez les femmes adultes devrait tenir compte de la variabilité de la prévalence du VPH dans différentes régions géographiques.

La vaccination ne remplace pas le dépistage systématique du cancer du col de l’utérus. Comme aucun vaccin n’est efficace à 100% et que Gardasil n’assure aucune protection contre tous les types de VPH ou contre les infections à VPH existantes, le dépistage systématique du rachis cervical reste essentiel et devrait suivre les recommandations locales.

L’innocuité et l’immunogénicité du vaccin ont été évaluées chez des sujets âgés de 7 à 12 ans qui sont infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (voir rubrique 5.1). Les personnes dont la réponse immunitaire est altérée, soit en raison d’un traitement immunosuppresseur puissant, d’un défaut génétique ou d’autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.

Ce vaccin doit être administré avec prudence aux personnes souffrant de thrombocytopénie ou de tout trouble de la coagulation, car un saignement peut survenir après une administration intramusculaire chez ces personnes.

Des études de suivi à long terme sont en cours pour déterminer la durée de la protection. (voir section 5.1).

Il n’y a pas de données sur l’innocuité, l’immunogénicité ou l’efficacité à l’appui d’un changement au cours de la vaccination par Gardasil contre d’autres vaccins contre le VPH qui ne couvrent pas les mêmes types de VPH. Par conséquent, il est important que le même vaccin soit prescrit pour toute la posologie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans tous les essais cliniques, les personnes qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclues.

Utiliser avec d’autres vaccins

L’administration de Gardasil en même temps (mais, pour les vaccins injectés, à un site d’injection différent) que le vaccin contre l’hépatite B (recombinant) n’interférait pas avec la réponse immunitaire aux types de VPH. Les taux de séroprotection (proportion d’individus atteignant un taux sérique d’anticorps anti-HBs ≥ 10 mUI / ml) n’ont pas été affectés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin contre l’hépatite B seulement). Les titres d’anticorps moyens anti-HBs étaient plus faibles lors de l’administration concomitante, mais la signification clinique de cette observation n’est pas connue.

Gardasil peut être administré en concomitance avec un vaccin de rappel combiné contenant la diphtérie (d) et le tétanos (T) avec soit la coqueluche [acellulaire, composante] (ap) et / ou la poliomyélite [inactivée] (dTap, dT-IPV, dTap- Vaccins IPV) sans interférence significative avec la réponse anticorps à l’un des composants de l’un ou l’autre des vaccins. Cependant, une tendance à la baisse des TMG anti-HPV a été observée dans le groupe concomitant. La signification clinique de cette observation n’est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d’un essai clinique dans lequel un vaccin combiné dTap-IPV a été administré en même temps que la première dose de Gardasil. (voir la section 4.8).

L’administration concomitante de Gardasil avec des vaccins autres que ceux ci-dessus n’a pas été étudiée.

Utiliser avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 57,5% des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2% des femmes âgées de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil ont utilisé des contraceptifs hormonaux pendant la période de vaccination. L’utilisation de contraceptifs hormonaux n’a pas semblé affecter la réponse immunitaire au Gardasil.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études spécifiques du vaccin chez les femmes enceintes n’ont pas été menées. Au cours du programme de développement clinique, 3 819 femmes (vaccin = 1 894 vs placebo = 1 925) ont signalé au moins une grossesse. Il n’y avait pas de différences significatives dans les types d’anomalies ou de la proportion de grossesses avec un résultat défavorable chez les individus traités par Gardasil et le placebo. Ces données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indiquent aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale.

Les données sur Gardasil administrées pendant la grossesse n’ont indiqué aucun signal d’innocuité. Cependant, ces données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de Gardasil pendant la grossesse. La vaccination devrait être reportée jusqu’à la fin de la grossesse.

Allaitement maternel

Chez les mères allaitantes ayant reçu Gardasil ou un placebo pendant la période de vaccination des essais cliniques, les taux d’effets indésirables chez la mère et chez le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccinés et placebo. De plus, l’immunogénicité du vaccin était comparable chez les mères allaitantes et les femmes qui n’ont pas allaité pendant l’administration du vaccin.

Par conséquent, Gardasil peut être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité masculine n’a été observé chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

A. Résumé du profil de sécurité

Au cours de 7 essais cliniques (6 contre placebo), les patients ont reçu du Gardasil ou un placebo le jour de l’inscription et environ 2 et 6 mois plus tard. Peu d’individus (0,2%) ont arrêté en raison d’effets indésirables. L’innocuité a été évaluée dans l’ensemble de la population étudiée (6 études) ou dans un sous-ensemble prédéfini (une étude) de la population étudiée en utilisant la surveillance assistée par carte de vaccination (VRC) pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou de placebo. Les personnes suivies par surveillance assistée par VRC comprenaient 10 088 individus (6 995 femmes de 9 à 45 ans et 3 093 hommes de 9 à 26 ans) ayant reçu Gardasil et 7 995 individus (5 692 femmes et 2 303 hommes) ayant reçu un placebo. .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des réactions indésirables au site d’injection (77,1% des vaccinés dans les 5 jours suivant la visite de vaccination) et des céphalées (16,6% des vaccinés). Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère ou modérée.

B. Résumé tabulé des effets indésirables

Essais cliniques

Le Tableau 1 présente les effets indésirables liés au vaccin qui ont été observés chez les receveurs de Gardasil à une fréquence d’au moins 1,0% et également à une fréquence plus élevée que celle observée chez les receveurs du placebo. Ils sont classés sous des rubriques de fréquence en utilisant la convention suivante:

[Très commun (≥ 1/10); Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000)]

Expérience post-marketing

Le tableau 1 comprend également des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés spontanément lors de l’utilisation post-commercialisation de Gardasil dans le monde. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale avec l’exposition au vaccin. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de «non connue».

Tableau 1: Événements indésirables suivant l’administration de Gardasil à partir d’essais cliniques et de surveillance post-commercialisation

System Organ Class

La fréquence

Événements indésirables

Infections et infestations

Pas connu

Cellulite au site d’injection *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Purpura thrombocytopénique idiopathique *, lymphadénopathie *

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Réactions d’hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes *

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Pas connu

Encéphalomyélite aiguë disséminée *, Vertiges 1 *, syndrome de Guillain-Barré *, syncope parfois accompagnée de mouvements tonico-cloniques *

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Pas connu

Vomissement*

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Douleur aux extrémités

Pas connu

Arthralgie *, Myalgie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Au site d’injection: érythème, douleur, gonflement

Commun

Pyrexie

Au site d’injection: hématome, prurit

Pas connu

Asthénie *, frissons *, fatigue *, malaise *

* Événements indésirables post-commercialisation (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Au cours des essais cliniques, des étourdissements ont été observés en tant que réaction indésirable fréquente chez les femmes. Chez les mâles, les vertiges n’étaient pas plus fréquemment observés chez les sujets vaccinés que chez les sujets recevant le placebo.

En outre, dans les essais cliniques, les effets indésirables jugés liés au vaccin ou au placebo par l’investigateur ont été observés à des fréquences inférieures à 1%:

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Très rare: bronchospasme.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Rare: urticaire.

Neuf cas (0,06%) d’urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15%) dans le groupe placebo contenant un adjuvant.

Dans les études cliniques, des personnes de la population de sécurité ont signalé de nouvelles pathologies au cours du suivi. Parmi les 15 706 personnes ayant reçu Gardasil et 13 617 ayant reçu un placebo, 39 arthrites / arthropathies non spécifiques ont été signalées, 24 dans le groupe Gardasil et 15 dans le groupe placebo.

Dans le cadre d’un essai clinique auprès de 843 adolescents et jeunes filles de 11 à 17 ans, l’administration concomitante de la première dose de Gardasil et d’un vaccin de rappel combiné contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite [inactivée] plus de gonflement au site d’injection et de céphalées après l’administration concomitante. Les différences observées étaient <10% et chez la majorité des sujets, les événements indésirables étaient d’intensité légère à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des cas d’administration de doses plus élevées que celles recommandées de Gardasil ont été signalés.

En général, le profil d’effets indésirables rapporté avec un surdosage était comparable aux doses uniques recommandées de Gardasil.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Vaccin viral, code ATC: J07BM01

Mécanisme d’action

Gardasil est un vaccin quadrivalent recombinant non infectieux avec adjuvant préparé à partir de particules pseudo-virales hautement purifiées (VLP) de la protéine L1 de capside majeure des types 6, 11, 16 et 18 du VPH. Les VLP ne contiennent aucun ADN viral, ils ne peuvent infecter les cellules , reproduire ou provoquer une maladie. Le VPH infecte uniquement les humains, mais des études animales avec des papillomavirus analogues suggèrent que l’efficacité des vaccins LI VLP est médiée par le développement d’une réponse immunitaire humorale.

On estime que le VPH 16 et le VPH 18 sont responsables d’environ 70% des cancers du col de l’utérus et de 75 à 80% des cancers anaux; 80% d’adénocarcinome in situ (AIS); 45-70% des néoplasies cervicales intraépithéliales de haut grade (CIN 2/3); 25% de néoplasie intraépithéliale cervicale de bas grade (CIN 1); environ 70% des néoplasies intraépithéliales vulvaires de haut grade (VIN 2/3) et vaginales (VaIN 2/3) liées au VPH et 80% des néoplasies intraépithéliales anales de haut grade liées au VPH (AIN 2/3). Les VPH 6 et 11 sont responsables d’environ 90% des verrues génitales et de 10% des néoplasies cervicales intraépithéliales de bas grade (CIN 1). CIN 3 et AIS ont été acceptés comme précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l’utérus.

Le terme «lésions génitales précancéreuses» dans la section 4.1 correspond à une néoplasie cervicale intraépithéliale de haut grade (CIN 2/3), à une néoplasie intraépithéliale vulvaire de haut grade (VIN 2/3) et à une néoplasie intraépithéliale vaginale de haut grade (VaIN 2/3) .

Le terme «lésions anales précancéreuses» dans la section 4.1 correspond à une néoplasie intraépithéliale anale de haut grade (AIN 2/3).

L’indication est basée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l’immunogénicité de Gardasil chez les enfants et les adolescents de 9 à 15 ans.

Etudes cliniques

Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans

L’efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée dans 4 études cliniques de phase II et III, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, incluant un total de 20 541 femmes, qui ont été enrôlées et vaccinées sans pré-dépistage. la présence de l’infection par le VPH.

Les principaux paramètres d’efficacité comprenaient les lésions vulvaires et vaginales liées au VPH de 6, 11, 16 ou 18 (verrues génitales, VIN, VaIN) et la CIN de tout grade et les cancers du col de l’utérus (Protocole 013, FUTURE I), HPV 16- ou CIN 2/3 et AIS et cancers du col de l’utérus 18 (protocole 015, FUTURE II), infection et maladie persistantes liées au VPH 6-, 11-, 16- ou 18 (protocole 007), et persistance liée au VPH 16 infection (protocole 005). Les principales analyses de l’efficacité, en ce qui concerne les types de VPH du vaccin (VPH 6, 11, 16 et 18), ont été réalisées dans la population d’efficacité per protocole (c.-à-d. Les 3 vaccinations dans l’année suivant l’inscription, aucun protocole majeur écarts et naïfs par rapport aux types de VPH pertinents avant la dose 1 et jusqu’à 1 mois après l’administration du médicament 3 (mois 7)).

Les résultats d’efficacité sont présentés pour l’analyse combinée des protocoles d’étude. L’efficacité de CIN 2/3 ou AIS lié au VPH 16/18 est basée sur les données des protocoles 005 (paramètres liés à 16 seulement), 007, 013 et 015. L’efficacité de tous les autres critères est basée sur les protocoles 007, 013, et 015. La durée médiane du suivi de ces études était de 4,0, 3,0, 3,0 et 3,0 ans pour le protocole 005, le protocole 007, le protocole 013 et le protocole 015, respectivement. La durée médiane du suivi des protocoles combinés (005, 007, 013 et 015) était de 3,6 ans. Les résultats d’études individuelles confirment les résultats de l’analyse combinée. Gardasil était efficace contre la maladie du VPH causée par chacun des quatre types de VPH du vaccin. À la fin de l’étude, les personnes inscrites aux deux études de phase III (protocole 013 et protocole 015) ont été suivies pendant 4 ans (médiane: 3,7 ans).

Néoplasie cervicale intra-épithéliale (CIN) Les grades 2/3 (dysplasie modérée à élevée) et l’adénocarcinome in situ (AIS) ont été utilisés dans les essais cliniques comme marqueur de substitution du cancer du col de l’utérus.

Dans l’étude de prolongation à long terme du protocole 015, 2 084 femmes de 16 à 23 ans ont été suivies pendant la vaccination avec Gardasil dans l’étude de base. Dans la population des EPI, aucun cas de maladie HPV (types de VPH 6/11/16/18) n’a été observé jusqu’à environ 12 ans. Dans cette étude, une protection durable a été démontrée statistiquement à environ 10 ans.

Efficacité chez les femmes naïves du type de vaccin HPV concerné

L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du mois 7. Dans l’ensemble, 73% des femmes étaient naïves (PCR négatives et séronégatives) aux 4 types de VPH au moment de l’inclusion.

Les résultats d’efficacité pour les paramètres pertinents analysés à 2 ans après l’inscription et à la fin de l’étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans) dans la population per-protocole sont présentés dans le tableau 2.

Dans une analyse complémentaire, l’efficacité de Gardasil a été évaluée contre CIN 3 et AIS liés au VPH 16/18.

Tableau 2: Analyse de l’efficacité de Gardasil contre les lésions cervicales de haut grade dans la population EPI

Gardasil

Placebo

% D’efficacité à 2 ans

(IC à 95%)

Gardasil

Placebo

% D’efficacité *** à la fin de l’étude

(IC à 95%)

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

CIN 2/3 ou AIS lié au HPV 16/18

0

53

100.0

(92,9, 100,0)

2 **

112

98,2

(93,5, 99,8)

8487

8460

8493

8464

CIN 3 lié au VPH 16/18

0

29

100

(86,5, 100,0)

2 **

64

96,9

(88,4, 99,6)

8487

8460

8493

8464

AIS lié au HPV 16/18

0

6

100

(14,8, 100,0)

0

7

100

(30,6, 100,0)

8487

8460

8493

8464

* Nombre de personnes ayant effectué au moins une visite de suivi après le 7e mois

** Basé sur des preuves virologiques, le premier cas de CIN 3 chez un patient chroniquement infecté par le VPH 52 est probablement lié au VPH 52. Dans seulement 1 des 11 échantillons, le VPH 16 a été trouvé (au mois 32,5) et n’a pas été détecté dans tissu excisé pendant LEEP (Loop Electro-Excision Procedure). Dans le deuxième cas CIN 3 observé chez un patient infecté par le VPH 51 au jour 1 (dans 2 des 9 échantillons); Le HPV 16 a été détecté lors d’une biopsie du mois 51 (dans 1 des 9 échantillons) et le HPV 56 a été détecté dans 3 des 9 échantillons au 52ème mois dans le tissu excisé pendant la LEEP.

*** Les patients ont été suivis jusqu’à 4 ans (médiane 3,6 ans)

Remarque: Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance sont ajustés en fonction du temps de suivi.

À la fin de l’étude et dans les protocoles combinés,

• l’efficacité de Gardasil contre la CIN 1 liée au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95%: 91,4, 98,4),

• l’efficacité de Gardasil contre la CIN (1, 2, 3) ou l’AIS liée au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95%: 92,3, 98,2),

• l’efficacité de Gardasil contre VIN2 / 3 et VaIN 2/3 liés au VPH de 6, 11, 16 et 18, était de 100% (IC à 95%: 67,2; 100) et de 100% (IC à 95%: 55,4, 100 ), respectivement,

• l’efficacité de Gardasil contre les verrues génitales liées au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95%: 96,2, 99,9).

Dans le protocole 012, l’efficacité de Gardasil contre la définition à six mois d’infection persistante (échantillons positifs à deux mois ou plus consécutifs à six mois (± 1 mois) ou plus] liée au VPH 16 était de 98,7% (IC à 95%: 95,1, 99,8 ) et 100,0% (IC à 95%: 93,2, 100,0) pour le VPH 18 respectivement, après un suivi allant jusqu’à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Pour la définition de 12 mois de l’infection persistante, l’efficacité contre le VPH 16 était de 100,0% (IC à 95%: 93,9, 100,0) et 100,0% (IC à 95%: 79,9, 100,0) pour le VPH 18, respectivement .

Efficacité chez les femmes présentant des signes d’infection ou de maladie à VPH 6, 11, 16 ou 18 au jour 1

Il n’y avait aucune preuve de protection contre la maladie causée par les types de VPH pour lesquels les femmes étaient positives à la PCR au jour 1. Les femmes qui étaient déjà infectées par un ou plusieurs types de VPH liés au vaccin avant la vaccination étaient protégées contre la maladie clinique causée par le vaccin restant. Types de HPV.

Efficacité chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure due au VPH 6, 11, 16 ou 18

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait les femmes indépendamment du statut de base du VPH au jour 1, qui ont reçu au moins une vaccination et chez qui le comptage a commencé à 1 mois Postdose 1. Cette population se rapproche de la population générale prévalence de l’infection par le VPH ou de la maladie au moment de l’inscription. Les résultats sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3: Efficacité de Gardasil dans les lésions cervicales de haut grade dans la population ITT modifiée, y compris les femmes, indépendamment de l’état de base du VPH

Gardasil

Placebo

% D’efficacité ** à 2 ans

(IC à 95%)

Gardasil

Placebo

% D’efficacité ** à la fin de l’étude

(IC à 95%)

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre de cas

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

Nombre d’individus *

CIN 2/3 ou AIS lié au HPV 16 ou au HPV 18

122

201

39,0

(23,3, 51,7)

146

303

51,8

(41.1, 60.7)

9831

9896

9836

9904

CIN 3 lié au VPH 16/18

83

127

34,3

(12,7, 50,8)

103

191

46,0

(31,0, 57,9)

9831

9896

9836

9904

AIS lié au HPV 16/18

5

11

54,3

(<0, 87,6)

6

15

60,0

(<0, 87.3)

9831

9896

9836

9904

* Nombre de personnes ayant effectué au moins une visite de suivi après 30 jours après le jour 1

** L’efficacité en pourcentage est calculée à partir des protocoles combinés. L’efficacité du CIN 2/3 ou AIS lié au VPH 16/18 est basée sur les données des protocoles 005 (paramètres liés à 16 seulement), 007, 013 et 015. Les patients ont été suivis pendant 4 ans (médiane: 3,6 ans).

Remarque: les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance sont ajustés en fonction du temps de suivi.

L’efficacité contre le VIN 2/3 lié au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 73,3% (IC à 95%: 40,3, 89,4), contre le VaIN 2/3 lié au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 85,7% (IC à 95%: 37,6, 98,4) et contre les verrues génitales liées au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 80,3% (IC à 95%: 73,9, 85,3) dans les protocoles combinés à la fin de l’étude .

Dans l’ensemble, 12% de la population étudiée présentait un test Pap anormal évocateur de CIN au jour 1. Chez les femmes ayant un test de Pap anormal au jour 1 qui étaient naïves aux types de VPH du vaccin au jour 1, l’efficacité du vaccin restait élevée. Parmi les femmes ayant un test de Pap anormal au jour 1 qui étaient déjà infectées par les types de VPH du vaccin pertinent au jour 1, aucune efficacité du vaccin n’a été observée.

Protection contre le fardeau global de la maladie HPV cervicale chez les femmes de 16 à 26 ans

L’impact de Gardasil sur le risque global de maladie cervicale (maladie causée par tout type de VPH) a été évalué 30 jours après la première dose chez 17 599 personnes inscrites aux deux essais d’efficacité de phase III (protocoles 013 et 015). Parmi les femmes qui étaient naïves à 14 types de VPH courants et qui présentaient un test de Pap négatif au jour 1, l’administration de Gardasil a réduit de 42,7% l’incidence de CIN 2/3 ou AIS causée par les types de VPH vaccinaux ou non vaccinaux (IC à 95%). : 23,7, 57,3) et des verrues génitales de 82,8% (IC 95%: 74,3, 88,8) à la fin de l’étude.

Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin par rapport à l’incidence globale de CIN 2/3 ou AIS (causée par n’importe quel type de HPV) et de verrues génitales était beaucoup plus faible, avec une réduction de 18,4% (IC 95%: 7,0, 28,4) et 62,5% (IC à 95%: 54,0, 69,5), respectivement, car Gardasil n’influence pas l’évolution des infections ou des maladies qui se manifestent au début de la vaccination.

Impact sur les procédures définitives de thérapie cervicale

L’effet du Gardasil sur les taux de procédures de traitement cervical définitif, indépendamment des types de VPH causaux, a été évalué chez 18 150 personnes inscrites au protocole 007, protocoles 013 et 015. Dans la population naïve de VPH (naïfs à 14 types de VPH courants) Jour 1), Gardasil a réduit de 41,9% (IC à 95%: 27,7, 53,5) la proportion de femmes ayant subi une procédure de traitement cervical définitif (procédure d’électro-excision en boucle ou conisation par couteau froid) à la fin de l’étude. Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC 95%: 15,2, 31,7).

Efficacité de protection croisée

L’efficacité de Gardasil contre CIN (n’importe quel grade) et CIN 2/3 ou AIS causée par 10 types de HPV non-vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) structurellement liés à Le VPH 16 ou VPH 18 a été évalué dans la base de données d’efficacité combinée de phase III (N = 17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (à la fin de l’étude). L’efficacité contre les paramètres de la maladie causés par des combinaisons prédéfinies de types de VPH non vaccinaux a été mesurée. Les études n’étaient pas alimentées pour évaluer l’efficacité contre la maladie causée par les différents types de VPH.

L’analyse principale a été faite dans des populations spécifiques à un type qui exigeaient que les femmes soient négatives pour le type analysé, mais qui pourraient être positives pour d’autres types de VPH (96% de la population totale). L’analyse du point temporel primaire après 3 ans n’a pas atteint la signification statistique pour tous les paramètres prédéfinis. Les résultats définitifs de fin d’étude pour l’incidence combinée de CIN 2/3 ou AIS dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 4. Pour les critères d’évaluation composites, une efficacité statistiquement significative contre la maladie a été démontrée contre le VPH types phylogénétiquement liés à HPV 16 (principalement HPV 31) alors qu’aucune efficacité statistiquement significative n’a été observée pour les types de HPV phylogénétiquement liés au HPV 18 (y compris HPV 45). Pour les 10 types individuels de VPH, la signification statistique n’a été atteinte que pour le VPH 31.

Tableau 4: Résultats pour CIN 2/3 ou AIS chez les individus de type HPV naïfs spécifiques (résultats de fin d’étude)

Naïve à ≥ 1 HPV Type

Endpoint composite

Gardasil

Placebo

% D’efficacité

95% CI

cas

cas

(HPV 31/45)

34

60

43,2%

12,1, 63,9

(HPV 31/33/45/52/58) §

111

150

25,8%

4,6, 42,5

10 types de VPH non vaccinaux

162

211

23,0%

5.1, 37.7

Types apparentés au HPV-16

(A9 espèces)

111

157

29,1%

9.1, 44.9

HPV 31

23

52

55,6%

26,2, 74,1

HPV 33

29

36

19,1%

<0, 52,1

HPV 35

13

15

13,0%

<0, 61,9

HPV 52

44

52

14,7%

<0, 44.2

HPV 58

24

35

31,5%

<0, 61,0

Types apparentés au HPV-18

(A7 espèces)

34

46

25,9%

<0, 53,9

HPV 39

15

24

37,5%

<0, 69,5

HPV 45

11

11

0,0%

<0, 60,7

HPV 59

9

15

39,9%

<0, 76,8

A5 espèces (HPV 51)

34

41

16,3%

<0, 48,5

A6 espèces (HPV 56)

34

30

-13,7%

<0, 32,5

Les études n’étaient pas conçues pour évaluer l’efficacité contre les maladies causées par des types individuels de VPH.

‡ L’ efficacité était basée sur les réductions des CIN 2/3 ou AIS liés au VPH 31

§ L’ efficacité était basée sur les réductions des CIN 2/3 ou AIS liés au VPH 31, 33, 52 et 58

Comprend les types de VPH de 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59 non identifiés pour le vaccin.

Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans

L’efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (protocole 019, FUTURE III) incluant un total de 3817 femmes, qui ont été enrôlées et vaccinées sans pré-dépistage de la présence d’une infection au VPH.

Les principaux paramètres d’efficacité comprenaient l’incidence combinée de l’HPV 6-, 11, 16 ou 18 et l’incidence combinée de l’infection persistante liée au VPH 16 ou au VPH 18 (définition de 6 mois), des verrues génitales, des lésions vulvaires et vaginales , CIN de tout grade, AIS et cancers du col de l’utérus. La durée médiane du suivi de cette étude était de 4,0 ans.

Dans l’étude de prolongation à long terme du protocole 019, 685 femmes âgées de 24 à 45 ans lors de la vaccination avec Gardasil dans l’étude de base ont été suivies. Dans la population de l’EPI, aucun cas de maladie HPV (types de VPH 6/11/16/18 liés CIN de grade et les verrues génitales) ont été observés à travers 10,2 ans (suivi médian de 9,2 ans).

Efficacité chez les femmes naïves du type de vaccin HPV concerné

Les principales analyses de l’efficacité ont été menées dans la population d’efficacité per protocole (c.-à-d. Tous les 3 vaccinations dans l’année suivant l’inscription, aucun écart majeur au protocole et naïf au type de VPH pertinent avant la dose 1 et jusqu’à 1 mois Postdose 3 (Mois 7)). L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du mois 7. Dans l’ensemble, 67% des sujets étaient naïfs (PCR négatifs et séronégatifs) aux 4 types de VPH au moment de l’inclusion.

L’efficacité de Gardasil contre l’incidence combinée de l’infection persistante, des verrues génitales, des lésions vulvaires et vaginales liées au VPH de 6, 11, 16 ou 18, des CIN de tout grade, de l’AIS et du cancer du col utérin était de 88,7% (95% CI: 78,1, 94,8).

L’efficacité de Gardasil contre l’incidence combinée de l’infection persistante liée au VPH 16 ou 18, des verrues génitales, des lésions vulvaires et vaginales, CIN de tout grade, AIS et cancers du col de l’utérus était de 84,7% (IC 95%: 67,5;

Efficacité chez les femmes avec et sans infection ou maladie antérieure due au VPH 6, 11, 16 ou 18

La population du groupe d’analyse complète (également appelée population ITT) incluait les femmes indépendamment du statut de base du VPH au jour 1, qui a reçu au moins une vaccination et chez qui le comptage a commencé au jour 1. Cette population se rapproche de la population générale la prévalence de l’infection par le VPH ou de la maladie au moment de l’inscription.

L’efficacité de Gardasil contre l’incidence combinée de l’infection persistante, des verrues génitales, des lésions vulvaires et vaginales liées au VPH de 6, 11, 16 ou 18, de la CIN de tout grade, de l’AIS et du cancer du col utérin était de 47,2% (95% CI: 33,5, 58,2).

L’efficacité de Gardasil contre l’incidence combinée de l’infection persistante liée au VPH 16 ou 18, des verrues génitales, des lésions vulvaires et vaginales, CIN de tout grade, AIS et cancers du col de l’utérus était de 41,6% (IC 95%: 24,3, 55,2).

Efficacité chez les femmes (16 à 45 ans) avec des preuves d’une infection antérieure avec un vaccin de type HPV (séropositif) qui n’était plus détectable au début de la vaccination (PCR négatif)

Dans les analyses post hoc d’individus (ayant reçu au moins une vaccination) avec évidence d’une infection antérieure par un vaccin type HPV (séropositif) non détectable (PCR négatif) au début de la vaccination, l’efficacité de Gardasil pour prévenir les pathologies dues à la récidive du même type de VPH était de 100% (IC à 95%: 62,8, 100,0; 0 contre 12 cas [n = 2572 d’études regroupées chez les jeunes femmes]) contre les CIN liés au VPH de 6, 11, 16 et 18 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 et verrues génitales chez les femmes de 16 à 26 ans. L’efficacité était de 68,2% (IC 95%: 17,9, 89,5; 6 vs 20 cas [n = 832 d’études chez les femmes jeunes et adultes combinées]) contre l’infection persistante liée au VPH 16 et 18 chez les femmes de 16 à 45 ans.

Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans

L’efficacité a été évaluée par rapport aux verrues génitales externes liées au VPH de 6, 11, 16 et 18, aux types de néoplasie intraépithéliale (PIN) pénienne / périnéale / périanale (1/2) et aux infections persistantes.

L’efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (protocole 020), incluant un total de 4 055 hommes inscrits et vaccinés sans pré-dépistage. pour la présence de l’infection au VPH. La durée médiane du suivi était de 2,9 ans.

Dans un sous-groupe de 598 hommes (GARDASIL = 299, placebo = 299) dans le protocole 020 qui s’est auto-identifié comme ayant des rapports sexuels avec des hommes (MSM) l’efficacité contre la néoplasie intraépithéliale anale (AIN grades 1/2/3) et le cancer anal, et intra -anal infection persistante a été évaluée.

Les HSH présentent un risque plus élevé d’infection par le VPH anal par rapport à la population générale. le bénéfice absolu de la vaccination en termes de prévention du cancer anal dans la population générale devrait être très faible.

L’infection par le VIH était un critère d’exclusion (voir également rubrique 4.4).

Efficacité chez les hommes naïfs aux types pertinents de VPH du vaccin

Les principales analyses d’efficacité, en ce qui concerne les types de VPH du vaccin (VPH 6, 11, 16, 18), ont été réalisées dans la population d’efficacité per protocole (c.-à-d. Les 3 vaccinations dans l’année suivant l’inscription). et naïve au (x) type (s) de VPH pertinent (s) avant la dose 1 et jusqu’à 1 mois après le troisième jour (mois 7)). L’efficacité a été mesurée à partir de la visite du mois 7. Dans l’ensemble, 83% des hommes (87% des sujets hétérosexuels et 61% des sujets HSH) étaient naïfs (PCR négatifs et séronégatifs) aux 4 types de VPH au moment de l’inclusion.

Néoplasie intra-épithéliale anale (AIN) Les grades 2/3 (dysplasie modérée à élevée) ont été utilisés dans les essais cliniques comme marqueur de substitution du cancer anal.

Les résultats d’efficacité pour les paramètres pertinents analysés à la fin de l’étude (durée médiane du suivi de 2,4 ans) dans la population per-protocole sont présentés dans le tableau 5. L’efficacité contre les grades NIP 1/2/3 n’a pas été démontrée.

Tableau 5: Efficacité du Gardasil contre les lésions génitales externes dans la population EPI * des hommes de 16 à 26 ans

Endpoint

Gardasil

Placebo

% D’efficacité (IC à 95%)

N

Nombre de cas

N

Nombre de cas

Lésions génitales externes liées au VPH 6/11/16/18

Lésions génitales externes

1394

3

1404

32

90,6 (70.1, 98.2)

Verrues génitales

1394

3

1404

28

89,3 (65,3, 97,9)

PIN1 / 2/3

1394

0

1404

4

100,0 (-52,1, 100,0)

* Les individus de la population EPI ont reçu les 3 vaccinations dans l’année suivant l’inscription, n’avaient pas de déviation majeure du protocole et étaient naïfs au type de VPH pertinent avant la dose 1 et jusqu’à 1 mois Postdose 3 (Mois 7).

À la fin de l’étude, l’analyse des lésions anales dans la population des HSH (durée médiane du suivi était de 2,15 ans), l’effet préventif contre l’AIN 2/3 lié au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 74,9% (95 % IC: 8,8, 95,4, 3/194 versus 13/208) et contre AIN 2/3 lié au HPV 16 ou 18 86,6% (IC à 95%: 0,0, 99,7, 1/194 versus 8/208).

La durée de la protection contre le cancer anal est actuellement inconnue. Dans l’étude de prolongation à long terme du protocole 020, 918 hommes âgés de 16 à 26 ans ont été suivis pendant la vaccination avec Gardasil dans l’étude de base. Dans la population EPI, aucun cas de verrues génitales liées au VPH de type 6/11, de VPH 6/11/16/18 des lésions génitales externes ou de VPH de grade élevé 6/11/16/18 chez les HARSAH n’a été observé après 9,6 ans (suivi médian -up de 8,5 ans).

Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie antérieure due au VPH 6, 11, 16 ou 18

La population du groupe d’analyse complète comprenait des hommes indépendamment du statut de base du VPH au jour 1, qui ont reçu au moins un vaccin et dont le comptage a commencé au jour 1. Cette population se rapproche de la population générale des hommes en ce qui concerne la prévalence de l’infection au VPH. à l’inscription.

L’efficacité de GARDASIL contre les verrues génitales externes liées au VPH de 6, 11, 16 et 18 était de 68,1% (IC à 95%: 48,8, 79,3).

L’efficacité de GARDASIL contre l’AIN 2/3 lié au VPH de 6, 11, 16 et 18 et l’AIN 2/3 lié au VPH de 16 ou 18 dans la sous-étude sur les HARSAH était de 54,2% (IC à 95%: 18,0, 75,3, 18/275 contre 39/276) et 57,5% (IC à 95%: -1,8, 83,9, 8/275 contre 19/276 cas), respectivement.

Protection contre le fardeau global de la maladie du VPH chez les hommes de 16 à 26 ans

L’impact de Gardasil sur le risque global de lésions génitales externes a été évalué après la première dose chez 2 545 personnes inscrites à l’essai d’efficacité de phase III (protocole 020). Parmi les hommes naïfs de 14 types courants d’HPV, l’administration de Gardasil a réduit de 81,5% l’incidence des lésions génitales externes causées par les types de VPH vaccinaux ou non vaccinaux (IC à 95%: 58,0, 93,0). Dans la population du groupe d’analyse complète (FAS), le bénéfice du vaccin par rapport à l’incidence globale de l’EGL était plus faible, avec une réduction de 59,3% (IC à 95%: 40,0, 72,9), Gardasil n’influant pas sur le les infections ou les maladies qui sont présentes au début de la vaccination.

Impact sur les procédures de biopsie et de thérapie définitive

L’impact du Gardasil sur les taux de biopsie et de traitement de l’EGL indépendamment des types de VPH causal a été évalué chez 2 545 personnes inscrites au protocole 020. Dans la population naïve du VPH (naïfs à 14 types courants de VPH), Gardasil a réduit la proportion d’hommes ayant un biopsie de 54,2% (IC à 95%: 28,3, 71,4) et qui ont été traités par 47,7% (IC à 95%: 18,4, 67,1) à la fin de l’étude. Dans la population du SAF, la réduction correspondante était de 45,7% (IC à 95%: 29,0, 58,7) et de 38,1% (IC à 95%: 19,4, 52,6).

Immunogénicité

Des dosages pour mesurer la réponse immunitaire

Aucun niveau d’anticorps minimum associé à la protection n’a été identifié pour les vaccins contre le VPH.

L’immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20 132 (Gardasil n = 10 723, placebo n = 9 409), filles et femmes de 9 à 26 ans, 5 417 (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) garçons et hommes de 9 à 26 ans et 3 819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908).

Des immunodosages de type spécifique, un dosage immunologique compétitif basé sur Luminex (cLIA), avec des standards spécifiques au type ont été utilisés pour évaluer l’immunogénicité de chaque type de vaccin. Ce test mesure les anticorps contre un seul epitope neutralisant pour chaque type de HPV individuel.

Les réponses immunitaires à Gardasil à 1 mois après la dose 3

Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, 99,8%, 99,8%, 99,8% et 99,5% des personnes ayant reçu Gardasil sont devenues anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 et anti-VPH. 18-séropositifs, respectivement, à 1 mois Postdose 3. Dans l’étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des individus ayant reçu Gardasil sont devenus anti-HPV 6, anti-HPV 11 , anti-HPV 16, et anti-HPV 18 séropositifs, respectivement, par 1 mois Postdose 3. Dans l’étude clinique chez les hommes de 16 à 26 ans, 98,9%, 99,2%, 98,8% et 97,4% des individus qui ont reçu Gardasil sont devenus Postdose 3, anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18, respectivement, après 1 mois. Gardasil induit des titres moyens géométriques (GMT) anti-HPV 1 mois Postdose 3 dans tous les groupes d’âge testé.

Comme prévu pour les femmes de 24 à 45 ans (protocole 019), les titres d’anticorps observés étaient inférieurs à ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.

Les taux d’anti-HPV chez les personnes ayant reçu un placebo et ayant éliminé une infection par le VPH (séropositif et PCR négatif) étaient nettement inférieurs à ceux induits par le vaccin. De plus, les taux d’anticorps anti-VPH (TMG) chez les sujets vaccinés sont restés à ou au-dessus du seuil de sérosité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous sous Persistance de la réponse immunitaire du Gardasil ).

Relier l’efficacité du Gardasil des femmes aux filles

Une étude clinique (protocole 016) a comparé l’immunogénicité de Gardasil chez les filles de 10 à 15 ans à celles chez les femmes de 16 à 23 ans. Dans le groupe vacciné, 99,1% à 100% sont devenus séropositifs à tous les sérotypes vaccinaux au bout d’un mois postdose 3 .

Le tableau 6 compare les TMG anti-VPH de 6 mois, 11, 16 et 18 mois de Postdose 3 chez les filles de 9 à 15 ans avec celles des femmes de 16 à 26 ans.

Tableau 6: Pont d’immunogénicité entre les filles âgées de 9 à 15 ans et les femmes de 16 à 26 ans (population selon le protocole) d’après les titres mesurés par l’ACIL

Filles de 9 à 15 ans

(Protocoles 016 et 018)

Femmes de 16 à 26 ans

(Protocoles 013 et 015)

n

GMT (IC à 95%)

n

GMT (IC à 95%)

HPV 6

915

929 (874, 987)

2631

543 (526, 560)

HPV 11

915

1303 (1223, 1388)

2655

762 (735, 789)

HPV 16

913

4909 (4548, 5300)

2570

2294 (2185, 2408)

HPV 18

920

1040 (965, 1120)

2796

462 (444, 480)

GMT – Titre moyen géométrique en mMU / ml (mMU = unités milli-Merck)

Les réponses anti-HPV au 7e mois chez les filles de 9 à 15 ans étaient non inférieures aux réponses anti-HPV chez les femmes de 16 à 26 ans pour lesquelles l’efficacité a été établie dans les études de phase III. L’immunogénicité était liée à l’âge et les taux d’anti-HPV du 7ème mois étaient significativement plus élevés chez les sujets plus jeunes de moins de 12 ans que chez ceux plus âgés.

Sur la base de ce pontage d’immunogénicité, l’efficacité de Gardasil chez les filles de 9 à 15 ans est déduite.

Dans l’étude de prolongation à long terme du protocole 018, 369 filles âgées de 9 à 15 ans lors de la vaccination avec Gardasil dans l’étude de base ont été suivies. Dans la population des EPI, aucun cas de maladie HPV (types de VPH 6/11/16/18 CIN apparentés et verrues génitales) n’a été observé pendant 10,7 ans (suivi médian de 10,0 ans).

Relier l’efficacité du Gardasil des hommes aux garçons

Trois études cliniques (Protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l’immunogénicité de Gardasil chez les garçons de 9 à 15 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans. Dans le groupe vacciné, 97,4% à 99,9% sont devenus séropositifs à tous les sérotypes vaccinaux au bout d’un mois postdose 3 .

Le tableau 7 compare les TMG anti-VPH de 6 mois, 11, 16 et 18 mois de Postdose 3 chez les garçons de 9 à 15 ans avec ceux des hommes de 16 à 26 ans.

Tableau 7: Pont d’immunogénicité entre les garçons de 9 à 15 ans et les hommes de 16 à 26 ans (population selon le protocole) d’après les titres mesurés par l’ICA

Garçons de 9 à 15 ans

Hommes de 16 à 26 ans

n

GMT (IC à 95%)

n

GMT (IC à 95%)

HPV 6

884

1038 (964, 1117)

1093

448 (419, 479)

HPV 11

885

1387 (1299, 1481)

1093

624 (588, 662)

HPV 16

882

6057 (5601, 6549)

1136

2403 (2243, 2575)

HPV 18

887

1357 (1249, 1475)

1175

403 (375, 433)

GMT – Titre moyen géométrique en mMU / ml (mMU = unités milli-Merck)

Les réponses anti-HPV au 7e mois chez les garçons de 9 à 15 ans étaient non inférieures aux réponses anti-HPV chez les hommes de 16 à 26 ans pour lesquels l’efficacité a été établie dans les études de phase III. L’immunogénicité était liée à l’âge et les niveaux d’anti-HPV du 7ème mois étaient significativement plus élevés chez les individus plus jeunes.

Sur la base de ce pontage d’immunogénicité, l’efficacité de Gardasil chez les garçons de 9 à 15 ans est déduite.

Dans l’étude de prolongation à long terme du protocole 018, 326 garçons âgés de 9 à 15 ans lors de la vaccination avec Gardasil dans l’étude de base ont été suivis. Dans la population EPI, aucun cas de maladie HPV (HPV type 6/11/16/18 Lésions génitales externes) n’a été observé pendant 10,6 années (suivi médian de 9,9 ans).

Persistance de la réponse immunitaire du Gardasil

Un sous-groupe de personnes inscrites aux études de phase III a été suivi sur le long terme pour l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité. Le dosage immunologique total de IgG Luminex (IgG LIA) a été utilisé pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire en plus de l’analyse cLIA.

Dans toutes les populations (femmes de 9 à 45 ans, hommes de 9 à 26 ans), on a observé les pics anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 cLIA au mois 7. Par la suite, les GMT a diminué au cours du mois 24 – 48 et s’est ensuite généralement stabilisé. La durée exacte de l’immunité après une série de 3 doses n’a pas été établie et est actuellement à l’étude.

Les filles et les garçons vaccinés avec Gardasil âgés de 9 à 15 ans dans l’étude de base du protocole 018 ont été suivis dans une étude de prolongation. Selon le type de HPV, 60-96% et 78-98% des sujets étaient séropositifs respectivement par LIA cLIA et IgG 10 ans après la vaccination (voir Tableau 8).

Tableau 8: Données d’immunogénicité à long terme (population per protocole) sur la base du pourcentage de sujets séropositifs mesurés par LIA cLIA et IgG (Protocole 018) à 10 ans, chez les filles et les garçons de 9 à 15 ans

cLIA

IgG LIA

n

% de sujets séropositifs

n

% de sujets séropositifs

HPV 6

409

89%

430

93%

HPV 11

409

89%

430

90%

HPV 16

403

96%

426

98%

HPV 18

408

60%

429

78%

Les femmes vaccinées avec Gardasil à l’âge de 16-23 ans dans l’étude de base du protocole 015 seront suivies jusqu’à 14 ans dans une étude de prolongation. Neuf ans après la vaccination, 94%, 96%, 99% et 60% étaient respectivement séropositifs pour les anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le cLIA et 98%, 96%, 100% et 91% étaient anti-HPV6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 séropositifs dans le LIA IgG, respectivement.

Les femmes vaccinées avec Gardasil à 24-45 ans dans l’étude de base du protocole 019 ont été suivies jusqu’à 10 ans dans une étude de prolongation. Dix ans après la vaccination, 79%, 85%, 94% et 36% étaient respectivement séropositifs pour les anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le cLIA et 86%, 79% , 100% et 83% étaient respectivement anti-HPV6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le LIA IgG.

Les hommes vaccinés avec Gardasil à 16-26 ans dans l’étude de base du protocole 020 seront suivis jusqu’à 10 ans dans une étude de prolongation. Six ans après la vaccination, 84%, 87%, 97% et 48% étaient respectivement anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le cLIA, et 89%, 86%, 100% et 82% étaient respectivement anti-HPV6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 dans le LIA IgG.

Dans ces études, les personnes qui étaient séronégatives pour l’anti-HPV 6, l’anti-HPV 11, l’anti-HPV 16 et l’anti-HPV 18 dans l’AJIc étaient toujours protégées contre la maladie clinique après un suivi de 9 ans pour 16-23 femmes âgées de 10 ans pour les femmes de 24 à 45 ans et de 6 ans pour les hommes de 16 à 26 ans.

Preuve de la réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

Des preuves d’une réponse anamnestique ont été observées chez des femmes vaccinées qui étaient séropositives au (x) type (s) HPV avant la vaccination. De plus, un sous-groupe de femmes vaccinées ayant reçu une dose de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination a présenté une réponse anamnestique rapide et forte qui a dépassé les TMG anti-HPV observées 1 mois après l’administration du vaccin.

Sujets infectés par le VIH

Une étude scientifique documentant l’innocuité et l’immunogénicité de Gardasil a été réalisée chez 126 sujets infectés par le VIH âgés de 7 à 12 ans (dont 96 ont reçu du Gardasil). La séroconversion aux quatre antigènes est survenue chez plus de quatre vingt seize pour cent des sujets. Les TMG étaient quelque peu inférieurs à ceux rapportés chez des sujets non infectés par le VIH du même âge dans d’autres études. La pertinence clinique de la réponse inférieure est inconnue. Le profil d’innocuité était similaire à celui des sujets non infectés par le VIH dans d’autres études. L’ARN du VIH CD4% ou plasmatique n’a pas été affecté par la vaccination.

Les réponses immunitaires à Gardasil en utilisant un calendrier de 2 doses chez les individus âgés de 9 à 13 ans

Un essai clinique a montré que chez les filles ayant reçu deux doses du vaccin anti-VPH à six mois d’intervalle, les réponses d’anticorps aux quatre types de VPH, un mois après la dernière dose, étaient non inférieures à celles des jeunes femmes ayant reçu trois doses du vaccin. mois.

Au 7ème mois, dans la population Per Protocol, la réponse immunitaire chez les filles âgées de 9-13 ans (n = 241) ayant reçu 2 doses de Gardasil (à 0, 6 mois) était non inférieure et numériquement plus élevée à la réponse immunitaire chez les filles. les femmes âgées de 16-26 ans (n = 246) qui ont reçu 3 doses de Gardasil (à 0, 2, 6 mois).

À 36 mois de suivi, le TMG chez les filles (2 doses, n = 86) est resté non inférieur au TMG chez les femmes (3doses, n = 86) pour les 4 types de VPH.

Dans la même étude, chez les filles âgées de 9 à 13 ans, la réponse immunitaire après un calendrier de 2 doses était numériquement plus faible qu’après un schéma à 3 doses (n = 248 au mois 7, n = 82 au 36e mois). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

La durée de la protection du schéma de 2 doses de Gardasil n’a pas été établie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

N’est pas applicable.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à dose unique et à doses répétées et de tolérance locale n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Le Gardasil a induit des réponses d’anticorps spécifiques contre les types 6, 11, 16 et 18 du VPH chez les rates gravides, après une ou plusieurs injections intramusculaires. Les anticorps contre les quatre types de VPH ont été transférés à la progéniture pendant la gestation et peut-être pendant la lactation. Il n’y avait aucun effet lié au traitement sur les signes de développement, le comportement, la performance de reproduction ou la fertilité de la progéniture.

GARDASIL administré à des rats mâles à la dose humaine complète (120 mcg de protéines totales) n’a eu aucun effet sur la performance de reproduction, notamment la fertilité, la numération des spermatozoïdes et la motilité des spermatozoïdes. Aucun changement macroscopique ou histomorphologique n’a été observé. poids des testicules.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

L-histidine

Polysorbate 80

Borate de sodium

Eau pour les injections

Pour l’adjuvant, voir la section 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardasil, suspension injectable :

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Gardasil devrait être administré dès que possible après avoir été retiré du réfrigérateur.

Les données provenant des études de stabilité démontrent que les composants du vaccin sont stables pendant 72 heures lorsqu’ils sont conservés à des températures de 8 ° C à 42 ° C. À la fin de cette période, Gardasil devrait être utilisé ou mis au rebut. Ces données sont destinées à guider les professionnels de santé en cas d’excursion temporaire de température uniquement.

Gardasil, suspension injectable dans une seringue préremplie:

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Gardasil devrait être administré dès que possible après avoir été retiré du réfrigérateur.

Les données provenant des études de stabilité démontrent que les composants du vaccin sont stables pendant 72 heures lorsqu’ils sont conservés à des températures de 8 ° C à 42 ° C. À la fin de cette période, Gardasil doit être utilisé ou jeté. Ces données sont destinées à guider les professionnels de santé en cas d’excursion temporaire de température uniquement.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Gardasil, suspension injectable:

0,5 ml de suspension dans un flacon (verre) avec un bouchon (élastomère chlorobutyl revêtu de FluroTec ou revêtu de Téflon) et un capuchon en plastique flip-off (bande de sertissage en aluminium) dans une boîte de 1, 10 ou 20.

Gardasil, suspension injectable dans une seringue préremplie:

0,5 ml de suspension dans une seringue préremplie (verre) avec bouchon plongeur (élastomère de bromobutyle revêtu de FluroTec siliconé ou élastomère chlorobutyl non revêtu) et un embout de bouchon (bromobutyl) sans aiguille ou avec une ou deux aiguilles (s) – format de l’emballage de 1, 10 ou 20.

Toutes les tailles d’emballage ne sont pas commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Gardasil, suspension injectable:

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant l’agitation.

• Bien agiter avant utilisation pour faire une suspension. Après une agitation complète, c’est un liquide blanc et trouble.

• Inspecter visuellement la suspension pour détecter les particules et la décoloration avant l’administration. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et / ou si elles semblent décolorées.

• Retirer la dose de 0,5 ml du vaccin du flacon unidose à l’aide d’une aiguille stérile et d’une seringue.

• Injecter immédiatement en utilisant la voie intramusculaire (IM), de préférence dans la zone deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la zone antérolatérale supérieure de la cuisse.

• Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose complète recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Gardasil, suspension injectable dans une seringue préremplie:

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant l’agitation.

• Bien agiter avant utilisation, la seringue préremplie, pour faire une suspension. Après une agitation complète, c’est un liquide blanc et trouble.

• Inspecter visuellement la suspension pour détecter les particules et la décoloration avant l’administration. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et / ou si elles semblent décolorées.

• Deux aiguilles de différentes longueurs sont fournies dans l’emballage, choisissez l’aiguille appropriée pour assurer une administration intramusculaire (IM) en fonction de la taille et du poids de votre patient.

• Attachez l’aiguille en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que l’aiguille soit bien fixée sur la seringue. Administrer toute la dose selon le protocole standard.

• Injecter immédiatement en utilisant la voie intramusculaire (IM), de préférence dans la zone deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la zone antérolatérale supérieure de la cuisse.

• Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose complète recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

MSD VACCINS, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Gardasil, suspension injectable:

EU / 1/06/357/001

EU / 1/06/357/002

EU / 1/06/357/018

Gardasil, suspension injectable dans une seringue préremplie:

EU / 1/06/357/003

EU / 1/06/357/004

EU / 1/06/357/005

EU / 1/06/357/006

EU / 1/06/357/007

EU / 1/06/357/008

EU / 1/06/357/019

EU / 1/06/357/020

EU / 1/06/357/021

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 septembre 2006

Date du dernier renouvellement: 22 septembre 2011

10. Date de révision du texte

23 mars 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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SPC.GRD.PFS.17.UK. 5036-WS1128