Fragmin 100 000 ui / 4 ml flacon multidose


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1. Nom du médicament

Fragmin 100 000 UI / 4 ml Flacon multidose

2. Composition qualitative et quantitative

Ingrédient actif

Dalteparin sodique (DCI)

Qualité selon Ph. Eur.

La puissance est décrite dans les unités internationales anti-facteur Xa (UI) du 1er Standard international pour l’héparine de bas poids moléculaire.

Contenu de l’ingrédient actif

Fragmin 100 000 UI / 4 ml: Flacon multidose contenant de la daltéparine sodique correspondant à 25 000 UI (anti-facteur Xa) / ml.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable pour administration sous-cutanée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) se présentant cliniquement comme une thrombose veineuse profonde (TVP), une embolie pulmonaire (EP) ou les deux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Dosage recommandé pour les adultes

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV).

Fragmin peut être administré par voie sous-cutanée en une seule injection quotidienne ou en deux injections deux fois par jour.

a) Une fois par jour

200 UI / kg de poids corporel sont administrés par voie sous-cutanée une fois par jour. La surveillance de l’effet anticoagulant n’est pas nécessaire. La dose quotidienne unique ne doit pas dépasser 18 000 UI.

(b) Administration deux fois par jour

Une dose de 100 UI / kg de poids corporel administrée par voie sous-cutanée deux fois par jour peut être utilisée chez les patients présentant un risque accru de saignement. La surveillance du traitement n’est généralement pas nécessaire mais peut être réalisée avec un test anti-facteur Xa fonctionnel. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues 3-4 heures après l’injection sc, quand les échantillons doivent être prélevés. Les concentrations plasmatiques recommandées sont comprises entre 0,5 et 1,0 UI (anti-facteur Xa) / ml.

Anticoagulation simultanée avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale peut être démarré immédiatement. Le traitement par Fragmin est poursuivi jusqu’à ce que les niveaux du complexe prothrombique (facteurs II, VII, IX et X) aient diminué à un niveau thérapeutique. Au moins cinq jours de traitement combiné sont normalement requis.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la daltéparine sodique chez les enfants n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Surveillance des niveaux anti-Xa chez les enfants

La mesure des concentrations maximales d’anti-Xa environ 4 heures après la dose devrait être envisagée pour certaines populations particulières recevant Fragmin, comme les enfants. Pour un traitement thérapeutique avec des doses administrées une fois par jour, les taux maximaux anti-Xa doivent généralement être maintenus entre 0,5 et 1,0 UI / mL mesurés 4 heures après la dose. Dans le cas d’une fonction rénale physiologique faible et changeante, comme chez les nouveau-nés, une surveillance étroite des taux d’anti-Xa est justifiée. Pour le traitement prophylactique, les taux d’anti-Xa doivent généralement être maintenus entre 0,2 et 0,4 UI / mL.

Comme avec tous les agents antithrombotiques, il existe un risque de saignement systémique avec l’administration de Fragmin. Des précautions doivent être prises avec l’utilisation de Fragmin dans le traitement à dose élevée des patients nouvellement opérés. Après le début du traitement, les patients doivent être étroitement surveillés pour les complications hémorragiques. Ceci peut être fait par un examen physique régulier des patients, une observation attentive du drain chirurgical et des mesures périodiques de l’hémoglobine et des déterminations anti-Xa.

Personnes âgées

Fragmin a été utilisé en toute sécurité chez les patients âgés sans avoir besoin d’ajustement de la posologie.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité connue à la Fragmine, à d’autres héparines de bas poids moléculaire et / ou héparines, par exemple antécédents de thrombocytopénie induite par l’héparine, confirmée ou suspectée, de type immunologique (type II), ou alcool benzylique; ulcère gastroduodénal aigu; hémorragie cérébrale; diathèse hémorragique connue ou autre hémorragie active; troubles graves de la coagulation; endocardite septique aiguë ou subaiguë; blessures et opérations sur le système nerveux central, les yeux et les oreilles.

Chez les patients traités par Fragmin plutôt que par prophylaxie, l’anesthésie locale et / ou régionale dans les interventions chirurgicales électives est contre-indiquée avec de fortes doses de daltéparine (telles que celles nécessaires pour traiter la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la maladie coronarienne instable). ).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ne pas administrer par voie intramusculaire. En raison du risque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres préparations médicales doit être évitée lorsque la dose de daltéparine sur 24 heures dépasse 5 000 UI.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque accru de complications hémorragiques, par exemple après une chirurgie ou un traumatisme, un AVC hémorragique, une insuffisance hépatique ou rénale sévère, une thrombocytopénie ou une dysfonction plaquettaire, une hypertension artérielle non contrôlée, une rétinopathie hypertensive ou diabétique, des anticoagulants concomitants / antiplaquettaires (voir la section sur les interactions). Des précautions doivent également être observées lors d’un traitement à haute dose avec de la daltéparine (tels que ceux nécessaires pour traiter la thrombose veineuse profonde aiguë, l’embolie pulmonaire et la maladie coronarienne instable).

Il est recommandé de compter les plaquettes avant de commencer le traitement par Fragmin et de les surveiller régulièrement. Une prudence particulière s’impose dans les thrombocytopénies et les thrombocytopénies sévères (<100 000 / μl) associées à des résultats positifs ou inconnus de tests in vitro d’anticorps antiplaquettaires en présence de Fragmin ou d’autres héparines de bas poids moléculaire (masse) et / ou héparine.

La fragmine n’induit qu’un allongement modéré du TCA et du temps de thrombine. En conséquence, les augmentations de dosage basées sur l’allongement de l’APTT peuvent provoquer un surdosage et un saignement. Par conséquent, la prolongation de l’APTT ne devrait être utilisée que comme test de surdosage.

Surveillance des niveaux anti-Xa

La surveillance des taux d’Anti-Xa chez les patients utilisant Fragmin n’est généralement pas nécessaire mais doit être envisagée pour des populations spécifiques de patients tels que la pédiatrie, les insuffisants rénaux, les personnes très minces ou obèses, enceintes ou présentant un risque accru de saignement ou de rethrombose.

Lorsque la surveillance est nécessaire, les dosages en laboratoire utilisant un substrat chromogène sont considérés comme la méthode de choix pour mesurer les taux d’anti-Xa. Le temps de thromboplastine partielle activée (TCA) ou le temps de thrombine ne doivent pas être utilisés car ces tests sont relativement insensibles à l’activité de la daltéparine. L’augmentation de la dose de daltéparine dans le but de prolonger le TCA peut entraîner des saignements (voir la section 4.9).

Les patients sous hémodialyse chronique avec daltéparine ont en règle générale besoin de moins d’ajustements posologiques et par conséquent moins de contrôles des taux d’anti-Xa. Les patients sous hémodialyse aiguë peuvent être plus instables et devraient bénéficier d’une surveillance plus complète des taux d’anti-Xa (voir rubrique 5.2).

Les patients avec une fonction hépatique sévèrement perturbée peuvent nécessiter une réduction de la posologie et doivent être surveillés en conséquence.

Si un infarctus du myocarde transmural survient chez des patients chez lesquels un traitement thrombolytique pourrait être approprié, cela ne nécessite pas l’arrêt du traitement par Fragmin, mais peut augmenter le risque de saignement.

Comme les héparines individuelles de masse moléculaire faible (masse) ont des caractéristiques différentes, le passage à une autre héparine de bas poids moléculaire doit être évité. Les instructions d’utilisation relatives à chaque produit spécifique doivent être respectées car des doses différentes peuvent être nécessaires.

Interchangeabilité avec d’autres anticoagulants

La daltéparine ne peut pas être utilisée de manière interchangeable (unité pour unité) avec l’héparine non fractionnée, d’autres héparines de bas poids moléculaire ou des polysaccharides synthétiques. Chacun de ces médicaments diffère dans ses matières premières de départ, processus de fabrication, propriétés physico-chimiques, biologiques et cliniques, conduisant à des différences dans l’identité biochimique, le dosage et éventuellement l’efficacité clinique et la sécurité. Chacun de ces médicaments est unique et a ses propres instructions d’utilisation.

Grossesse

L’administration de médicaments contenant de l’alcool benzylique comme conservateur aux nouveau-nés prématurés a été associée à un «syndrome de gaspillage» mortel. Étant donné que l’alcool benzylique peut traverser le placenta, les flacons à doses multiples (daltéparine), conservés avec de l’alcool benzylique, doivent être utilisés avec prudence chez les femmes enceintes et seulement si cela est clairement nécessaire.

L’héparine peut supprimer la sécrétion surrénale d’aldostérone entraînant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de diabète sucré, d’insuffisance rénale chronique, d’acidose métabolique préexistante, de hausse du taux plasmatique de potassium ou de prise de médicaments épargneurs de potassium. Le risque d’hyperkaliémie semble augmenter avec la durée du traitement, mais il est habituellement réversible. Le potassium plasmatique doit être mesuré chez les patients à risque avant de commencer un traitement par héparine et surveillé régulièrement par la suite, en particulier si le traitement est prolongé au-delà d’environ 7 jours.

Lorsqu’une anesthésie neuraxiale (anesthésie épidurale / rachidienne) ou une ponction lombaire est utilisée, les patients risquent de développer un hématome épidural ou rachidien, ce qui peut entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de ces événements est augmenté par l’utilisation de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs plaquettaires ou d’autres anticoagulants. Le risque semble également être augmenté par une ponction péridurale ou spinale traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment pour les signes et les symptômes d’une déficience neurologique lorsque l’anticoagulation est donnée en rapport avec l’anesthésie péridurale / rachidienne.

L’insertion ou l’ablation du cathéter péridural ou rachidien doit être différée de 10 à 12 heures après l’administration de doses de daltéparine pour la prophylaxie de la thrombose, alors que chez celles recevant des doses thérapeutiques supérieures de daltéparine (100 UI / kg -120 UI / kg toutes les 12 heures ou 200 heures). UI / kg une fois par jour), l’intervalle devrait être d’au moins 24 heures.

Si un médecin, en tant que jugement clinique, décide d’administrer un anticoagulant dans le cadre d’une anesthésie péridurale ou rachidienne, une vigilance extrême et une surveillance fréquente doivent être exercées pour détecter tout signe ou symptôme de déficience neurologique tels que maux de dos, déficits sensoriels ou moteurs (engourdissement). et la faiblesse dans les membres inférieurs) et le dysfonctionnement de l’intestin ou de la vessie. Les infirmières devraient être formées pour détecter de tels signes et symptômes. Les patients doivent être informés d’informer immédiatement une infirmière ou un clinicien s’ils en ressentent l’un ou l’autre.

Si l’on soupçonne des signes ou des symptômes d’hématome épidural ou spinal, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure une décompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études adéquates pour évaluer l’utilisation sûre et efficace de Fragmin dans la prévention de la thrombose valvulaire chez les patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques. Les doses prophylactiques de Fragmin ne sont pas suffisantes pour prévenir la thrombose valvulaire chez les patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques. L’utilisation de Fragmin ne peut pas être recommandée à cette fin.

Au traitement à long terme de la maladie coronarienne instable, comme par exemple, avant la revascularisation, une réduction de la dose doit être envisagée lorsque la fonction rénale est réduite (S-créatinine> 150 μmol / l) .

Population pédiatrique:

L’expérience clinique du traitement des enfants est limitée. Si la daltéparine est utilisée chez l’enfant, les taux d’anti-Xa doivent être surveillés.

L’administration de médicaments contenant de l’alcool benzylique comme conservateur aux nouveau-nés prématurés a été associée à un «syndrome de gaspillage» mortel (voir rubrique 4.6).

Les formulations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les bébés prématurés ou nouveau-nés. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans (voir rubrique 6.1). D’autres formulations sans alcool benzylique sont disponibles.

Les patients âgés (en particulier les patients âgés de 80 ans et plus) peuvent être exposés à un risque accru de complications hémorragiques dans les plages de doses thérapeutiques. Une surveillance clinique attentive est conseillée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La possibilité des interactions suivantes avec Fragmin devrait être envisagée:

(i) Une augmentation de l’effet anticoagulant par des agents anticoagulants / antiplaquettaires, par exemple aspirine / dipyridamole, antagonistes des récepteurs GP IIb / IIIa, antagonistes de la vitamine K, AINS, par exemple indométhacine, cytostatiques, dextran, thrombolytiques, sulfinpyrazone, probénécide et acide éthacrynique.

(ii) Une réduction de l’effet anticoagulant peut survenir lors de l’administration concomitante d’antihistaminiques, de glycosides cardiaques, de tétracycline et d’acide ascorbique.

Comme les AINS et les analgésiques / anti-inflammatoires diminuent la production de prostaglandines vasodilatatrices et, par conséquent, le débit sanguin rénal et l’excrétion rénale, une attention particulière doit être prise lors de l’administration concomitante de daltéparine et d’AINS ou d’AAS à dose élevée.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patients présentant une coronaropathie instable (angor instable et infarctus non-onde Q) peuvent être traités avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique.

Comme il a été démontré que l’héparine interagit avec la nitroglycérine par voie intraveineuse, on ne peut exclure une interaction à forte dose avec la pénicilline, la quinine et le tabagisme pour la daltéparine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été étudiées que chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La daltéparine ne passe pas le placenta. Une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale. Fragmin peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Si la daltéparine est utilisée pendant la grossesse, la possibilité d’un préjudice fœtal semble éloignée. Toutefois, étant donné que la possibilité d’un préjudice ne peut être totalement exclue, la daltéparine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Il y a plus de 2 000 cas publiés (études, séries de cas et rapports de cas) sur l’administration de daltéparine pendant la grossesse. Par rapport à l’héparine non fractionnée, une tendance hémorragique plus faible et un risque réduit de fracture ostéoporotique ont été rapportés. La plus grande étude prospective «Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention pendant la gravidité» (EThIG) a impliqué 810 femmes enceintes et étudié un schéma spécifique de grossesse pour la stratification du risque (faible, haut, très haut risque de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine entre 50 – 150 UI / kg de poids corporel (dans des cas isolés, jusqu’à 200 UI / kg de poids corporel). Cependant, seules des études contrôlées randomisées limitées sont disponibles sur l’utilisation d’héparines de bas poids moléculaire pendant la grossesse.

Les expériences sur animaux n’ont montré aucune propriété tératogène ou fœtotoxique de la daltéparine (voir rubrique 5.3).

L’anesthésie péridurale pendant l’accouchement est absolument contre-indiquée chez les femmes traitées par des anticoagulants à fortes doses (voir rubrique 4.3). La prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant un risque accru d’hémorragie, tels que les femmes périnatales (voir rubrique 4.4). Chez les femmes enceintes au cours du dernier trimestre, des demi-vies daltéparine anti-Xa de 4 à 5 heures ont été mesurées.

Le flacon multidose Fragmin 100000 UI / 4ml contient de l’alcool benzylique comme conservateur. L’alcool benzylique pouvant traverser le placenta, Fragmin sans conservateur doit donc être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.4).

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes avec des valves cardiaques prothétiques sur des doses anti-coagulantes complètes d’héparine de bas poids moléculaire. En l’absence de données claires sur l’administration, l’efficacité et l’innocuité dans ces circonstances, Fragmin n’est pas recommandé chez les femmes enceintes présentant des valvules cardiaques prothétiques.

Allaitement maternel

Des données limitées sont disponibles pour l’excrétion de daltéparine dans le lait maternel. Une étude menée chez 15 femmes (entre les jours 3 et 5 de lactation et 2 à 3 heures après avoir reçu des doses prophylactiques de daltéparine) a détecté de faibles niveaux de 2 à 8% des concentrations plasmatiques du lait maternel équivalent à un lait. rapport plasma / plasma <0,025-0,224. Un effet anticoagulant sur le nourrisson semble improbable.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement par Fragmin doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Fragmin pour la femme.

Le flacon multidose de Fragmin contient de l’alcool benzylique comme agent de conservation et n’est pas recommandé pendant la grossesse. L’alcool benzylique peut traverser le placenta. Il faut garder à l’esprit la toxicité potentielle pour les prématurés. Les médicaments contenant de l’alcool benzylique – ( voir rubrique 4.4)

La fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, il n’y a aucune preuve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, la copulation ou le développement péri- et postnatal n’a été noté lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fragmin n’affecte pas la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Environ 3% des patients ayant eu un traitement prophylactique ont rapporté des effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés, qui peuvent éventuellement être associés à la daltéparine sodique, sont listés dans le tableau suivant par classe de systèmes d’organes et groupe de fréquence: commun (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000, <1 / 100), rare (≥ 1/10 000).

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Thrombocytopénie légère (type I), habituellement réversible pendant le traitement

Pas connu*

Thrombocytopénie induite par l’héparine à médiation immunologique (type II, avec ou sans complications thrombotiques associées)

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Pas connu*

Réactions anaphylactiques

Troubles du système nerveux

Pas connu*

Des saignements intracrâniens ont été rapportés et certains ont été mortels

Troubles cardiaques

Pas connu*

Prothèse valvulaire cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Hémorragie

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu*

Des saignements rétropéritonéaux ont été rapportés et certains ont été mortels

Troubles hépatiques et biliaires

Commun

Élévation transitoire des transaminases

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Urticaire, prurit

Rare

Nécrose cutanée, alopécie transitoire

Pas connu*

Téméraire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Hématome sous-cutané au site d’injection

Douleur au site d’injection

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Pas connu*

Hématome rachidien ou épidural

* (ne peut pas être établi à partir des données disponibles)

Le risque de saignement dépend de la dose. La plupart des saignements sont doux. Des saignements sévères ont été rapportés, certains cas ayant eu une issue fatale.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme pouvant entraîner une augmentation du potassium plasmatique. Rarement, une hyperkaliémie cliniquement significative peut survenir en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et de diabète sucré (voir rubrique 4.4).

Un traitement à long terme par l’héparine a été associé à un risque d’ostéoporose. Bien que cela n’ait pas été observé avec la daltéparine, le risque d’ostéoporose ne peut être exclu.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes. L’innocuité de l’administration à long terme de daltéparine n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

L’effet anticoagulant (prolongation de l’APTT) induit par Fragmin est inhibé par la protamine. Puisque la protamine elle-même a un effet inhibiteur sur l’hémostase primaire, elle ne devrait être utilisée qu’en cas d’urgence.

La prolongation du temps de coagulation induite par Fragmin peut être totalement neutralisée par la protamine, mais l’activité anti-facteur Xa n’est neutralisée qu’à environ 25-50%. 1 mg de protamine inhibe l’effet de 100 UI (anti-facteur Xa) de Fragmin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

La daltéparine sodique est une fraction d’héparine de bas poids moléculaire (masse moléculaire moyenne en poids de 6 000 Daltons (plage comprise entre 5 600 et 6 400 Daltons)) produite à partir d’héparine de sodium dérivée de porc.

Mécanisme d’action

La daltéparine sodique est un agent antithrombotique qui agit principalement par sa capacité à potentialiser l’inhibition du facteur Xa et de la thrombine par l’antithrombine. Il a une capacité relativement plus élevée de potentialiser l’inhibition du facteur Xa que de prolonger le temps de coagulation du plasma (APTT).

Effets pharmacodynamiques

Comparé à l’héparine standard non fractionnée, la daltéparine sodique a un effet négatif réduit sur la fonction plaquettaire et l’adhésion plaquettaire, et n’a donc qu’un effet minime sur l’hémostase primaire. On pense que certaines des propriétés antithrombotiques de la daltéparine sodique sont médiées par les effets sur les parois des vaisseaux ou le système fibrinolytique.

Population pédiatrique

Les informations sur l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation de la daltéparine chez les patients pédiatriques sont limitées. Si la daltéparine est utilisée chez ces patients, les taux d’anti-Xa doivent être surveillés.

La plus grande étude prospective a étudié l’efficacité, l’innocuité et la relation dose-activité plasmatique anti-Xa de la daltéparine dans la prophylaxie et le traitement de la thrombose artérielle et veineuse chez 48 enfants (Nohe et al, 1999).

Nohe et al (1999) Études démographiques et conception d’essais

Conception d’essai

Les patients

Diagnostic

Indication, Dose de Fragmin, Cible anti-Xa, Durée

Essai à centre ouvert et ouvert;

(n = 48)

Âge:

31 semaines prématurées à 18 ans

Le genre:

32 mâles, 16 femelles

Thrombose artérielle ou veineuse; PVOD; PPH

Prophylaxie:

(n = 10)

95 ± 52 UI anti-Xa / kg sc qd;

0,2 à 0,4 UI / mL

3-6 mois

Thérapie primaire

(n = 25)

129 ± 43 UI anti-Xa / kg sc qd;

0,4 à 1,0 UI / mL

3-6 mois

Thérapie secondaire

(n = 13)

129 ± 43 UI anti-Xa / kg sc qd;

0,4 à 1,0 UI / mL

3-6 mois

Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n’est survenu chez les 10 patients recevant de la daltéparine pour thromboprophylaxie. Chez les 23 patients traités par daltéparine pour un traitement antithrombotique primaire de la thrombose artérielle ou veineuse, une recanalisation complète a été observée chez 7/23 (30%), une recanalisation partielle chez 7/23 (30%) et aucune recanalisation chez 9/23 (40%) . Chez les 8 patients ayant reçu de la daltéparine pour un traitement antithrombotique secondaire après une thrombolyse réussie, la recanalisation a été maintenue ou améliorée. Chez les 5 patients recevant de la daltéparine pour un traitement secondaire après une thrombolyse échouée, aucune recanalisation n’a été observée. Des saignements mineurs, rapportés chez 2/48 des enfants (4%), ont disparu après la réduction de la dose. Les numérations plaquettaires des patients allaient de 37 000 / μl à 574 000 / μl. Les auteurs ont attribué un nombre de plaquettes inférieur à la normale (150 000 / μl) à un traitement immunosuppresseur. Une réduction de la numération plaquettaire ≥ 50% de la valeur initiale, signe de thrombocytopénie induite par l’héparine de type 2 (HIT 2), n’a été observée chez aucun patient. Pour les groupes prophylactiques et thérapeutiques, les doses de daltéparine (anti-Xa UI / kg) nécessaires pour atteindre les activités anti-Xa cibles (UI / ml) étaient inversement proportionnelles à l’âge (r 2 = 0,64, p = 0,017, r 2 = 0,13 , P = 0,013). La prévisibilité de l’effet anticoagulant avec des doses ajustées en fonction du poids semble être réduite chez les enfants par rapport aux adultes, vraisemblablement en raison d’une liaison plasmatique altérée (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Élimination

La demi-vie après administration intraveineuse et sous-cutanée est respectivement de 2 heures et de 3,5-4 heures, soit le double de celle de l’héparine non fractionnée.

Biodisponibilité

La biodisponibilité après l’injection sc est d’environ 87% et la pharmacocinétique ne dépend pas de la dose. La demi-vie est prolongée chez les patients urémiques, car la daltéparine sodique est principalement éliminée par les reins.

Populations spéciales

Hémodialyse:

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique nécessitant une hémodialyse, la demi-vie terminale moyenne de l’activité anti-facteur Xa après une dose intraveineuse unique de 5000 UI de daltéparine était de 5,7 ± 2,0 heures, soit considérablement plus longue que chez les volontaires sains. peut être attendu chez ces patients.

Population pédiatrique:

Les nourrissons de moins de 2 à 3 mois ou de moins de 5 kg ont des besoins accrus en HBPM par kg, probablement en raison de leur plus grand volume de distribution. Parmi les autres explications de l’augmentation des besoins en HBPM par poids corporel chez les jeunes enfants, citons l’altération de la pharmacocinétique de l’héparine et / ou une diminution de l’activité anticoagulante de l’héparine chez les enfants en raison de la diminution des concentrations plasmatiques d’antithrombine.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité aiguë de la daltéparine sodique est considérablement plus faible que celle de l’héparine. La seule découverte significative, qui s’est produite de façon constante tout au long des études de toxicité après l’administration sous-cutanée des doses les plus élevées, a été une hémorragie locale aux sites d’injection, liée à la dose en incidence et en gravité. Il n’y avait pas d’effet cumulatif sur les hémorragies au point d’injection.

La réaction hémorragique s’est traduite par des changements liés aux doses dans les effets anticoagulants mesurés par les activités de l’APTT et de l’anti-facteur Xa.

Il a été conclu que le daltéparine sodique n’avait pas un effet ostéopénique plus important que l’héparine puisque, à des doses équivalentes, l’effet ostéopénique était comparable.

Les résultats n’ont révélé aucune toxicité organique quelle que soit la voie d’administration, les doses ou la durée du traitement. Aucun effet mutagène n’a été trouvé. Aucun effet embryotoxique ou tératogène et aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou le développement péri-et postnatal n’a été démontré.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Alcool benzylique (Ph Eur)

Eau pour préparations injectables (Ph Eur)

L’alcool benzylique est ajouté comme conservateur à la présentation de fiole multidose de 100 000 UI / 4 ml.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans. Une fois ouverte, la solution devrait être utilisée dans les 14 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon multidose (Ph Eur Type 1) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle, fixé avec une capsule en aluminium avec capsule amovible, contenant 100 000 UI de daltéparine sodique (anti-facteur Xa) dans 4 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme avec d’autres préparations multidoses, il faut veiller à éviter tout risque de contamination croisée lors de l’utilisation.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich KENT

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/979

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27 mars 2002-30 juillet 2007

10. Date de révision du texte

05/2016

Réf: FR 4_3