Fomicyt 40mg / ml poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Fomicyt 40 mg / ml poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de solution reconstituée contient 40 mg de fosfomycine.

Chaque flacon de 2,69 g de poudre contient 2,64 g de fosfomycine disodique, correspondant à 2 g de fosfomycine et 0,64 g de sodium, pour reconstitution dans 50 ml de solvant.

Chaque flacon de 5,38 g de poudre contient 5,28 g de fosfomycine disodique correspondant à 4 g de fosfomycine et 1,28 g de sodium, pour reconstitution dans 100 ml de solvant.

Chaque flacon de 10,76 g de poudre contient 10,56 g de fosfomycine disodique correspondant à 8 g de fosfomycine et 2,56 g de sodium, pour reconstitution dans 200 ml de solvant.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à crème.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La fosfomycine est indiquée pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés (voir rubrique 5.1):

– Ostéomyélite

– Infections des voies urinaires compliquées

– Infections nosocomiales des voies respiratoires inférieures

– Méningite bactérienne

– Bactériémie associée ou soupçonnée d’être associée à l’une des infections énumérées ci-dessus

La fosfomycine doit être utilisée uniquement lorsqu’il est jugé inapproprié d’utiliser des agents antibactériens généralement recommandés pour le traitement initial des infections énumérées ci-dessus, ou lorsque ces agents antibactériens alternatifs n’ont pas réussi à démontrer leur efficacité.

Pour les informations concernant l’association avec d’autres antibiotiques, voir rubrique 4.4 et 4.5.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

La dose quotidienne de fosfomycine est déterminée en fonction de l’indication, de la gravité et du site de l’infection, de la sensibilité du ou des agents pathogènes à la fosfomycine et de la fonction rénale. Chez les enfants, il est également déterminé par l’âge et le poids corporel.

Adultes et adolescents ≥ 12 ans (> 40 kg):

La fosfomycine est principalement excrétée par voie rénale inchangée. Les lignes directrices générales de dosage pour les adultes avec une clairance de la créatinine estimée> 80 ml / min sont les suivantes:

Indication

Dose quotidienne

Ostéomyélite

12-24 g a en 2-3 doses fractionnées

Infection urinaire compliquée

12-16 g en 2-3 doses fractionnées

Infection nosocomiale des voies respiratoires inférieures

12-24 g a en 2-3 doses fractionnées

Méningite bactérienne

16-24 g en 3-4 doses divisées

Les doses individuelles ne doivent pas dépasser 8 g.

a Le schéma posologique à forte dose en 3 doses fractionnées doit être utilisé dans les infections sévères attendues ou connues pour être causées par des bactéries moins sensibles.

Les données de sécurité sont limitées, en particulier pour les doses supérieures à 16 g / jour. Une attention particulière est recommandée lorsque de telles doses sont prescrites.

Posologie en cas d’insuffisance rénale

Les recommandations posologiques pour les patients atteints d’insuffisance rénale reposent sur une modélisation pharmacocinétique et des données cliniques limitées; la sécurité et l’efficacité n’ont pas encore été évaluées dans les essais cliniques.

Il n’est pas clair si les réductions de dose sont nécessaires pour les patients avec une clairance de la créatinine estimée entre 40-80 ml / min. Une grande prudence s’impose dans ces cas, en particulier si l’on considère les doses les plus élevées de la plage recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose de fosfomycine doit être adaptée au degré d’insuffisance rénale.

La posologie de la dose doit être basée sur les valeurs de clairance de la créatinine. Chez les adultes, la clairance de la créatinine peut être calculée selon la formule suivante par Cockroft et Gault:

Pour calculer CL CR chez les femmes, le résultat de cette formule est multiplié par 0,85.

Tableau posologique pour les patients présentant une insuffisance rénale:

Patient CL CR

Patient CL CR / CL CR normal

Dosage journalier recommandé

40 ml / min

0,333

70% (en 2-3 doses divisées)

30 ml / min

0.250

60% (en 2-3 doses divisées)

20 ml / min

0,167

40% (en 2-3 doses divisées)

10 ml / min

0,083

20% (en 1-2 doses divisées)

a La dose est exprimée en proportion de la dose qui aurait été considérée comme appropriée si la fonction rénale du patient était normale

La première dose doit être augmentée de 100% (dose de charge), mais ne doit pas dépasser 8 g.

Patients subissant une thérapie de remplacement rénal

Les patients subissant une dialyse intermittente chronique (toutes les 48 heures) devraient recevoir 2 g de fosfomycine à la fin de chaque séance de dialyse.

Au cours de l’hémofiltration veino-veineuse continue (CVVHF post-dilution), la fosfomycine est efficacement éliminée. Les patients subissant une CVVHF post-dilution ne nécessiteront aucun ajustement de la dose (voir rubrique 5.2).

Il n’existe aucune donnée clinique sur la fosfomycine par voie intraveineuse chez les patients soumis à une CVVHF pré-dilution ou à d’autres formes de traitement de remplacement rénal.

Insuffisance hépatique

Il n’y a aucune donnée indiquant que l’adaptation de dose est nécessaire dans les patients avec l’affaiblissement hépatique.

Patients âgés

Les doses recommandées pour les adultes devraient être utilisées chez les patients âgés. La prudence est recommandée lorsque l’on considère l’utilisation de doses situées à l’extrémité supérieure de la plage recommandée (voir également les recommandations sur le dosage pour les patients présentant une insuffisance rénale).

Population pédiatrique

Les recommandations de dose sont basées sur des données très limitées.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants <12 ans (<40 kg)

Le dosage de la fosfomycine chez les enfants doit être basé sur l’âge et le poids corporel (BW):

Âge / poids

Dose quotidienne

Nouveau-nés prématurés

(âge <40 semaines)

100 mg / kg de poids corporel en 2 doses divisées

Nouveau-nés

(âge 40-44 semaines)

200 mg / kg de poids corporel en 3 doses divisées

Nourrissons 1-12 mois

(jusqu’à 10 kg de poids corporel)

200-300 b mg / kg de poids corporel en 3 doses divisées

Nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans

(10-40 kg de poids corporel)

200-400 b mg / kg de poids corporel en 3-4 doses divisées

une somme d’âge gestationnel et postnatal.

b La posologie élevée peut être envisagée pour les infections sévères et / ou les infections graves (telles que la méningite), en particulier lorsque les organismes de susceptibilité modérée causent ou soupçonnent d’être atteints.

Aucune recommandation de dose ne peut être faite pour les enfants atteints d’insuffisance rénale.

Méthode et durée de l’administration

Méthode d’administration

La fosfomycine disodique est destinée à l’administration intraveineuse. La durée de la perfusion doit être d’au moins 15 minutes pour la boîte de 2 g, d’au moins 30 minutes pour la boîte de 4 g et d’au moins 60 minutes pour la boîte de 8 g.

Utilisez uniquement des solutions claires.

Comme des effets nocifs peuvent résulter d’une administration intra-artérielle accidentelle de produits non spécifiquement recommandés pour le traitement intra-artériel, il est essentiel de s’assurer que la fosfomycine est administrée uniquement dans les veines.

Pour la préparation de la solution pour perfusion, voir rubrique 6.6.

Durée du traitement

La durée du traitement doit prendre en compte le type d’infection, la gravité de l’infection ainsi que la réponse clinique du patient. Les lignes directrices thérapeutiques pertinentes doivent être respectées lors de la décision de la durée du traitement.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active, la fosfomycine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il faut envisager de co-administrer de la fosfomycine par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien, en tenant compte des autres sensibilités du ou des agents pathogènes sous traitement. Comme on ne sait pas si le développement de la résistance à la fosfomycine par voie intraveineuse est plus élevé lorsqu’il est utilisé en monothérapie, la co-administration avec d’autres antibactériens devrait également être envisagée afin de prévenir l’émergence d’une résistance.

1 g de fosfomycine (équivalant à 1,32 g de fosfomycine disodique) contient 14 mmol (320 mg) de sodium. Une bouteille contenant 2 g de fosfomycine contient 28 mmol (640 mg) de sodium, une bouteille contenant 4 g de fosfomycine contient 56 mmol (1280 mg) de sodium et une bouteille contenant 8 g de fosfomycine contient 111 mmol (2560 mg) de sodium.

Une charge de sodium élevée associée à l’utilisation de la fosfomycine peut entraîner une diminution des taux de potassium dans le sérum ou le plasma. Une alimentation pauvre en sodium est recommandée pendant le traitement. La substitution du potassium peut être nécessaire dans certains cas. Les niveaux d’électrolytes sériques et l’équilibre hydrique doivent être surveillés pendant le traitement. La prudence est recommandée lorsque la fosfomycine est utilisée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’hypertension, d’hyperaldostéronisme, d’hypernatrémie ou d’œdème pulmonaire.

Des réactions d’hypersensibilité aiguë, potentiellement mortelles (choc anaphylactique) peuvent survenir dans de très rares cas. Aux premiers signes (y compris la transpiration, la nausée, la cyanose), la perfusion de fosfomycine doit être immédiatement interrompue. La ligne intraveineuse doit être laissée en place. Selon la situation clinique, des mesures d’urgence appropriées peuvent être nécessaires.

Une colite associée à un agent antibactérien et une colite pseudo-membraneuse ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens, y compris la fosfomycine, et leur gravité peut aller de légère à très grave. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de la fosfomycine. L’arrêt du traitement par la fosfomycine et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 40 ml / min), l’élimination de la fosfomycine est considérablement ralentie. Voir rubrique 4.2 pour le dosage approprié de la fosfomycine en cas d’insuffisance rénale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec la fosfomycine. À ce jour, aucune interaction pharmacologique cliniquement pertinente entre la fosfomycine et d’autres agents (médicaments, stimulants ou aliments) n’a été rapportée.

Combinaison avec d’autres antibiotiques

Des tests in vitro ont montré que l’association de la fosfomycine avec un antibiotique β-lactame tel que la pénicilline, l’ampicilline, la céfazoline ou la classe des carbapénèmes, présente généralement un effet synergique. Il en va de même pour la combinaison de la fosfomycine avec la plupart des agents anti-staphylococciques (linézolide, quinupristine / dalfopristine, moxifloxacine) dans le traitement des infections staphylococciques. La combinaison de la fosfomycine avec les aminoglycosides est principalement indifférente aux effets additifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

À ce jour, chez l’homme, aucune réduction de la fertilité après un traitement par la fosfomycine n’a été rapportée. Chez les rats mâles et femelles, une fertilité réduite a été observée après l’administration orale de fosfomycine à des doses supra-thérapeutiques (voir rubrique 5.3.).

Grossesse

Pour la fosfomycine, aucune donnée clinique sur les grossesses n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La fosfomycine ne doit donc pas être prescrite aux femmes enceintes à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

Lactation

Après l’administration de fosfomycine, de faibles quantités de fosfomycine ont été trouvées dans le lait maternel. La fosfomycine ne doit donc pas être administrée pendant l’allaitement, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Occasionnellement, même si le produit est correctement administré, des effets indésirables peuvent survenir et altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir également rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours du traitement sont les troubles gastro-intestinaux et les réactions au site d’injection. D’autres réactions défavorables importantes incluent l’hypokaliémie et / ou l’hypernatrémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par système corporel et fréquence selon la classification suivante:

Très commun:

≥ 1/10

Commun:

≥ 1/100 à <1/10

Rare:

≥ 1/1000 à <1/100

Rare:

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare:

<1/10 000

Pas connu:

ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

System Organ Class

Catégorie de fréquence

Effets indésirables du médicament

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

L’anémie aplasique, l’éosinophilie

Fréquence non connue

Agranulocytose, granulocytopénie, leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie, neutropénie

Troubles du système immunitaire

Très rare

Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Diminution de l’appétit, hypernatrémie et / ou hypokaliémie (voir rubrique 4.4), œdème

Troubles psychiatriques

Fréquence non connue

Confusion

Troubles du système nerveux

Rare

Dysgueusie, maux de tête

Troubles oculaires

Très rare

Déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Fréquence non connue

Tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Dyspnée

Fréquence non connue

Attaque asthmatique

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Des vomissements, des maux d’estomac

Rare

Nausées, vomissements, diarrhée

Fréquence non connue

Colite pseudo-membraneuse (voir rubrique 4.4)

Troubles hépatobiliaires

Rare

La phosphatase alcaline du sang, l’aspartate aminotransférase et l’alanine aminotransférase ont augmenté (transitoire)

Très rare

Foie gras (complètement réversible après l’arrêt de la fosfomycine)

Fréquence non connue

Hépatite, hépatite cholestatique, ictère

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Téméraire

Fréquence non connue

Angioedème, œdème facial, prurit, urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Phlébite au site d’injection

Rare

Fatigue

Description des effets indésirables sélectionnés

L’hypokaliémie peut entraîner des symptômes diffus tels que faiblesse, fatigue ou œdème et / ou contractions musculaires. Les formes sévères peuvent provoquer une hyporéflexie et une arythmie cardiaque. L’hypernatrémie peut être associée à une hypertension et à des signes de surcharge liquidienne tels qu’un œdème (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des informations limitées sur la sécurité sont disponibles auprès de la population pédiatrique. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables peuvent être similaires à ceux de la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

À ce jour, aucun cas de surdosage accidentel avec des intolérances cliniquement pertinentes n’a été rapporté. Si l’on pense qu’un surdosage a eu lieu, le patient doit être surveillé (en particulier pour les taux d’électrolytes plasmatiques / sériques) et traité de façon symptomatique. La fosfomycine est efficacement éliminée du corps par hémodialyse avec une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 4 heures.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antibiotiques à usage systémique, autres antibactériens

Code ATC: J01XX01

Mode d’action

La fosfomycine exerce un effet bactéricide sur les pathogènes proliférants en empêchant la synthèse enzymatique de la paroi cellulaire bactérienne. La fosfomycine inhibe la première étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne intracellulaire en bloquant la synthèse du peptidoglycane.

La fosfomycine est activement transportée dans la cellule bactérienne via deux systèmes de transport différents (les systèmes de transport sn-glycérol-3-phosphate et hexose-6).

Relation pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD)

Des données limitées indiquent que la fosfomycine agit très probablement de manière dépendant du temps.

Mécanisme de résistance

Le principal mécanisme de résistance est une mutation chromosomique entraînant une altération des systèmes de transport de la fosfomycine bactérienne. D’autres mécanismes de résistance, qui sont portés par des plasmides ou des transposons, provoquent l’inactivation enzymatique de la fosfomycine en liant la molécule au glutathion ou par le clivage de la liaison carbone-phosphore dans la molécule de fosfomycine, respectivement.

Résistance croisée

Le mode d’action de la fosfomycine diffère de celui de toutes les autres classes d’antibiotiques. La fosfomycine s’est révélée active in vitro contre les isolats cliniques de staphylocoques résistants à la méthicilline, d’entérocoques résistants à la vancomycine, de streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine et de Pseudomonas multirésistants.

Spectre antimicrobien de la fosfomycine (in vitro)

Les données ne prédisent que la probabilité de la sensibilité des microorganismes à la fosfomycine.

Pour la fosfomycine par voie intraveineuse, les seuils de sensibilité établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens sont les suivants (EUCAST breakpoint table version 5.0, 2015):

Espèce

sensible

résistant

Enterobacteriaceae

≤ 32 mg / l

> 32 mg / l

Staphylococcus spp.

≤ 32 mg / l

> 32 mg / l

La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier géographiquement et au fil du temps. Des informations locales sur la situation de résistance sont donc nécessaires, en particulier pour assurer un traitement approprié des infections sévères.

Spectre d’activité in vitro de la fosfomycine et de la résistance

Le tableau suivant est basé sur le point de rupture selon EUCAST et comprend les organismes pertinents pour les indications approuvées:

Espèces communément sensibles

Microorganismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae

Microorganismes aérobies à Gram négatif

Citrobacter spp.

Edwardsiella spp.

Enterobacter cancerogenus

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Neisseria spp .

Proteus mirabilis

Proteus penneri

Providencia rettgeri

Micro-organismes anaérobies

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Espèces dans lesquelles la résistance acquise peut être un problème

Micro-organismes Gram-positifs

Enterococcus faecalis

Staphylococcus epidermidis

Micro-organismes Gram-négatifs

Enterobacter cloacae

Klebsiella pneumonie

Proteus inconstans

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Espèces intrinsèquement résistantes

Micro-organismes Gram-négatifs

Morganella morganii

Micro-organismes anaérobies

Bacteroides spp.

Les espèces anaérobies apathogènes physiologiquement importantes, Lactobacillus et Bifidobacterium , ne sont pas sensibles à la fosfomycine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique

Une perfusion intraveineuse unique de 4 g et de 8 g de fosfomycine chez des jeunes mâles en bonne santé a entraîné des concentrations sériques maximales (C max ) d’env. 200 et 400 μg / ml, respectivement. La demi-vie sérique était d’environ 2 heures. Chez des sujets masculins et féminins âgés et / ou gravement malades, des doses intraveineuses uniques de 8 g de fosfomycine ont entraîné une Cmax moyenne et des demi-vies plasmatiques d’environ 350-380 μg / ml et de 3,6-3,8 h, respectivement.

Distribution

Le volume apparent de distribution de la fosfomycine est d’env. 0,30 l / kg de poids corporel. La fosfomycine est bien distribuée aux tissus. Des concentrations élevées sont atteintes dans les yeux, les os, les sécrétions de la plaie, la musculature, les cuticules, les sous-cuticules, les poumons et la bile. Chez les patients présentant des méninges enflammées, les concentrations de liquide céphalo-rachidien atteignent env. 20-50% des niveaux sériques correspondants. La fosfomycine passe la barrière placentaire. De faibles quantités ont été trouvées dans le lait humain (environ 8% des concentrations sériques). La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable.

Métabolisme

La fosfomycine n’est pas métabolisée par le foie et ne subit pas de circulation entéro-hépatique. Aucune accumulation n’est donc attendue chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Élimination

80-90% de la quantité de fosfomycine administrée à des adultes en bonne santé est éliminée par voie rénale dans les 10 heures suivant une administration intraveineuse unique. La fosfomycine n’est pas métabolisée, c’est-à-dire que le composé biologiquement actif est éliminé. Chez les patients ayant une fonction rénale normale ou modérément altérée (clairance de la créatinine ≥ 40 ml / min), environ 50-60% de la dose totale est excrétée dans les 3-4 premières heures.

Linéarité

La fosfomycine présente un comportement pharmacocinétique linéaire après perfusion intraveineuse de doses thérapeutiques.

Populations spéciales

Des données très limitées sont disponibles dans des populations particulières.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge seul. Cependant, la fonction rénale doit être évaluée et la dose doit être réduite s’il existe des signes d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la fosfomycine chez les enfants et les adolescents âgés de 3 à 15 ans ainsi que chez les nouveau-nés à terme ayant une fonction rénale normale est généralement similaire à celle de sujets adultes en bonne santé. Cependant, chez les nouveau-nés et les nourrissons en bonne santé rénale jusqu’à 12 mois, le taux de filtration glomérulaire est physiologiquement diminué par rapport aux enfants plus âgés et les adultes. Ceci est associé à une prolongation de la demi-vie d’élimination de la fosfomycine en fonction du stade de la maturation rénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination est augmentée proportionnellement au degré d’insuffisance rénale. Les patients présentant des valeurs de clairance de la créatinine de 40 ml / min ou moins nécessitent des ajustements de dose (voir également rubrique 4.2 “Posologie en cas d’insuffisance rénale” pour plus de détails).

Dans une étude portant sur 12 patients sous CVVHF, on a utilisé des hémofiltres en polyéthylène sulfone usuels ayant une surface de membrane de 1,2 m2 et un taux moyen d’ultrafiltration de 25 mL / min. Dans ce contexte clinique, les valeurs moyennes de clairance plasmatique et de demi-vie d’élimination dans le plasma étaient respectivement de 100 ml / min et de 12h.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’exigence pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique puisque la pharmacocinétique de la fosfomycine reste inchangée dans ce groupe de patients.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité subaiguë et chronique

La toxicité de la fosfomycine après une administration répétée pendant une période allant jusqu’à 6 mois a été évaluée chez des rats, des chiens, des lapins et des singes. À des doses intrapéritonéales élevées de fosfomycine (> 500 mg / kg / jour), les rats ont développé un arrêt respiratoire, des crampes tétaniques, de l’anémie, une réduction des taux sanguins de protéines, une augmentation du cholestérol sérique et une diminution de la glycémie. De plus, des chiens et des singes ont présenté des diarrhées dues à des modifications de la flore intestinale liées aux antibiotiques, après administration intraveineuse de doses supérieures à 250 mg / kg / jour et à 500 mg / kg / jour, respectivement. Chez le lapin, aucune toxicité n’a été observée après l’administration intraveineuse de 400 mg / kg / jour pendant une période d’un mois.

Toxicité pour la reproduction

La fertilité

Chez les rats mâles et femelles, après administration répétée (via un tube pharyngé) jusqu’à 1400 mg / kg / jour, une fertilité réduite a été observée à la dose maximale testée.

Tératogénicité

La fosfomycine a été administrée à des souris, des rats et des lapins par le tube pharyngien à des doses maximales de 2 x 120 mg / kg / jour, 1400 mg / kg / jour et 420 mg / kg / jour respectivement ou par voie intraveineuse à 55,3 mg / kg / jour, et jusqu’à 250 mg / kg / jour, respectivement. Il n’y avait aucune preuve d’embryotoxicité ou de tératogénicité.

Toxicité périnatale et postnatale

Chez le rat, une dose maximale de 2800 mg / kg / jour a été administrée par un tube pharyngien. Aucun signe de toxicité fœtale, périnatale et postnatale n’a été observé.

Mutagénicité

Des tests in vitro ont été réalisés pour tester la capacité d’alkylation et l’effet mutagène de la fosfomycine. La fosfomycine n’a montré aucun effet alkylant. Dans le test d’Ames, aucun effet mutagène n’a été observé dans les souches d’essai de Salmonella typhimurium (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538, avec et sans addition d’homogénat de foie de rat) après exposition à la fosfomycine jusqu’à 1600 μg / ml.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide succinique.

6.2 Incompatibilités

Bien qu’aucune incompatibilité chimique / pharmaceutique n’ait été constatée, les solutions de Fomicyt ne doivent pas être mélangées avec d’autres préparations parentérales, à l’exception de celles listées dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

4 années.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée produite dans des conditions aseptiques a été démontrée pendant 24 heures à 25 ° C, à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour le stockage de la solution reconstituée, voir la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en verre de type II transparent avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle) et un capuchon amovible contenant 2 g (bouteille de 100 ml), 4 g (bouteille de 100 ml) ou 8 g (bouteille de 250 ml) de Fomicyt, respectivement , en paquets de 10 bouteilles chacun.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Préparation de la solution pour perfusion

Afin de préparer la solution pour perfusion:

Fomicyt 2 g doit être dissous dans 50 ml d’eau pour préparations injectables, perfusion de glucose 50 mg / ml (5%) ou perfusion de glucose 100 mg / ml (10%).

Fomicyt 4 g doit être dissous dans 100 ml d’eau pour préparations injectables, perfusion de glucose 50 mg / ml (5%) ou perfusion de glucose 100 mg / ml (10%).

Fomicyt 8 g doit être dissous dans 200 ml d’eau pour préparations injectables, perfusion de glucose 50 mg / ml (5%) ou perfusion de glucose 100 mg / ml (10%).

Un léger degré de réchauffement se produit lorsque la poudre est dissoute.

La solution reconstituée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.

Valeur de déplacement

Les valeurs de déplacement pour les solutions reconstituées sont de 1 ml pour la taille de conditionnement de 2 g, 2 ml pour la taille de conditionnement de 4 g et 4 ml pour la taille de conditionnement de 8 g.

Ces volumes sont équivalents à une augmentation de volume de 2%. Ceci doit être pris en compte lors de la préparation de la solution finale en cas de non-utilisation du contenu entier de la bouteille.

7. Titulaire de l’autorisation

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Allemagne

Distributeur

Nordic Pharma UK Ltd

Abbey House

1650 Arlington Business Park

Theale

Berkshire

RG7 4SA

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15011/0017

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/06/2015

10. Date de révision du texte

11/06/2017