Flumazénil 0,1 mg / ml, solution injectable


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1. Nom du médicament

Flumazénil 0,1 mg / ml solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 0,1 mg de flumazénil.

1 ampoule de 5 ml contient 0,5 mg de flumazénil.

1 ampoule de 10 ml contient 1 mg de flumazénil.

Excipient: chaque ml de solution contient 3,8 mg de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution transparente incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le flumazénil est indiqué pour l’inversion complète ou partielle des effets sédatifs centraux des benzodiazépines. Il peut donc être utilisé en anesthésie et en soins intensifs dans les situations suivantes:

En anesthésie

– Fin des effets hypnosédatifs de l’anesthésie générale induite et / ou maintenue avec les benzodiazépines chez les patients hospitalisés.

– Inversion de la sédation par les benzodiazépines dans les procédures diagnostiques et thérapeutiques à court terme chez les patients ambulatoires et les patients hospitalisés.

Dans les situations de soins intensifs

– Pour l’inversion spécifique des effets centraux des benzodiazépines, afin de rétablir la respiration spontanée.

– Pour le diagnostic et le traitement des intoxications ou des surdoses avec seulement ou principalement des benzodiazépines.

Pour l’inversion de la sédation consciente induite par les benzodiazépines chez les enfants de plus d’un an.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le flumazénil doit être administré par voie intraveineuse par un anesthésiste ou un médecin expérimenté en anesthésiologie. Le flumazénil peut être administré non dilué ou dilué.

Pour la dilution, voir la section 6.6.

Il peut être administré avec d’autres mesures de réanimation.

Adultes

Anesthésie

La dose initiale est de 0,2 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas atteint dans les 60 secondes, une seconde dose de 0,1 mg peut être administrée. Ceci peut être répété à des intervalles de 60 secondes si nécessaire, jusqu’à une dose totale de 1,0 mg. La dose habituelle est de 0,3-0,6 mg, mais peut varier en fonction des caractéristiques du patient et de la benzodiazépine utilisée.

Soins intensifs

La dose initiale recommandée de flumazénil est de 0,3 mg iv Si le niveau de conscience désiré n’est pas atteint dans les 60 secondes, une dose répétée de 0,1 mg peut être administrée. Si nécessaire, ceci peut être répété à des intervalles de 60 secondes jusqu’à une dose totale de 2 mg.

Si la somnolence réapparaît, une deuxième injection de flumazénil en bolus peut être administrée. Une perfusion intraveineuse de 0,1 à 0,4 mg par heure s’est également révélée utile. La posologie et la vitesse de perfusion doivent être ajustées individuellement au niveau de sédation désiré.

Si aucun effet clair sur la sensibilisation et la respiration n’est obtenu après des doses répétées, il faut considérer que l’intoxication n’est pas due aux benzodiazépines.

La perfusion doit être interrompue toutes les 6 heures pour vérifier si la réhydratation a lieu.

Dans l’unité de soins intensifs, chez les patients traités pendant une longue période par de fortes doses de benzodiazépines, les injections individuelles de Flumazenil, administrées lentement, ne doivent pas induire de symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

En l’absence de données sur l’utilisation du flumazénil chez les patients âgés, il convient de noter que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit être traitée avec la prudence requise.

Enfants de plus d’un an

Pour l’inversion de la sédation consciente induite par les benzodiazépines chez les enfants âgés de plus d’un an, la dose initiale recommandée est de 10 microgrammes / kg (jusqu’à 200 microgrammes), administrée par voie intraveineuse pendant 15 secondes. Si le niveau de conscience souhaité n’est pas atteint après 45 secondes supplémentaires, une injection supplémentaire de 10 microgrammes / kg peut être administrée (jusqu’à 200 microgrammes) et répétée à intervalles de 60 secondes si nécessaire (4 fois au maximum). dose totale maximale de 50 microgrammes / kg ou 1 mg, selon la plus faible. La dose doit être individualisée en fonction de la réponse du patient. Aucune donnée n’est disponible sur la sécurité et l’efficacité de l’administration répétée de flumazénil aux enfants pour la ré-sédation.

En raison du risque de réanimation et de dépression respiratoire, les enfants sous sédation de midazolam doivent être surveillés au moins deux heures après l’administration de flumazénil. Dans le cas d’autres benzodiazépines sédatives, le temps de surveillance doit être ajusté en fonction de la durée prévue.

Enfants de moins de 1 an

Les données sur l’utilisation du flumazénil chez les enfants de moins d’un an sont insuffisantes. Par conséquent, le flumazénil ne doit être administré chez l’enfant de moins d’un an que si les avantages potentiels pour le patient l’emportent sur le risque éventuel.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’élimination du flumazénil peut être retardée (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une dose réduite pour les doses répétées (pas pour la dose initiale) est recommandée. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

4.3 Contre-indications

Flumazénil est contre-indiqué chez les patients:

– avec hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

– qui ont reçu des benzodiazépines pour le traitement d’une affection potentiellement mortelle (p. ex., augmentation de la pression intracrânienne ou état de mal épileptique).

– Dans les intoxications mixtes avec les benzodiazépines et les antidépresseurs tricycliques et / ou tétracycliques, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par des effets protecteurs des benzodiazépines.

– En présence d’une symptomatologie autonome (anticholinergique), neurologique (anomalies motrices) ou cardiovasculaire d’intoxication sévère par les tricycliques / tétracycliques, le flumazénil ne doit pas être utilisé pour inverser les effets des benzodiazépines.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation chez les enfants pour d’autres indications que l’inversion de la sédation consciente n’est pas recommandée car aucune étude contrôlée n’est disponible. La même chose s’applique pour les enfants de moins d’un an.

– Jusqu’à ce que des données suffisantes soient disponibles, le flumazénil ne doit être administré aux enfants de moins d’un an que si les risques pour le patient (en particulier en cas de surdosage accidentel) ont été évalués par rapport aux bénéfices du traitement.

– L’élimination peut être retardée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

– L’effet antagoniste du flumazénil est spécifique aux benzodiazépines; il ne faut donc pas s’attendre à un effet si le «non-éveil» est causé par d’autres substances. Si le flumazénil est administré en anesthésiologie à la fin de l’intervention, l’effet des myorelaxants périphériques doit d’abord avoir disparu. Comme le flumazénil a généralement une durée d’action plus courte que les benzodiazépines et que la sédation peut donc se reproduire, l’état clinique du patient doit être surveillé, de préférence dans l’unité de soins intensifs, jusqu’à ce que l’effet du flumazénil soit éliminé.

– Chez les patients à haut risque, les bénéfices d’une sédation induite par les benzodiazépines doivent être mis en balance avec les risques de retour rapide à la conscience. Chez les patients (par exemple avec des problèmes cardiaques), le maintien d’un certain degré de sédation pendant la période post-opératoire précoce peut être préférable à la prise de conscience complète.

– L’injection rapide de flumazénil doit être évitée. Chez les patients exposés à des doses élevées et / ou à long terme aux benzodiazépines se terminant à tout moment dans les semaines précédant l’administration de Flumazenil, une injection rapide de doses égales ou supérieures à 1 mg entraîne des symptômes de sevrage, palpitations, agitation, anxiété, labilité ainsi qu’une légère confusion et des distorsions sensorielles.

– Chez les patients anxieux en phase pré-opératoire ou chez ceux qui souffrent d’anxiété chronique ou transitoire, le dosage du flumazénil doit être ajusté avec soin.

– Cependant, après une chirurgie majeure, la douleur post-opératoire doit être envisagée et il peut être préférable de garder le patient légèrement sous sédation.

– Pour les patients qui ont été traités de manière chronique avec de fortes doses de benzodiazépines, les avantages de l’utilisation du flumazénil doivent être soigneusement pesés contre le risque de symptômes de sevrage; Si, malgré une administration soigneuse, des symptômes de sevrage apparaissent, un traitement par de faibles doses de benzodiazépines, titré par voie intraveineuse en fonction de la réponse du patient, peut être envisagé si nécessaire.

– L’utilisation de l’antagoniste n’est pas recommandée chez les patients épileptiques qui ont été traités avec des benzodiazépines pendant une période prolongée. Bien que le flumazénil exerce un léger effet anti-convulsivant intrinsèque, la suppression brutale de l’effet protecteur d’un agoniste des benzodiazépines peut induire des convulsions chez les patients épileptiques.

– Chez les patients présentant une lésion cérébrale sévère (et / ou une pression intracrânienne instable) traités par le flumazénil – pour antagoniser les effets des benzodiazépines – une augmentation de la pression intracrânienne peut survenir.

– Une prudence particulière s’impose lors de l’utilisation du flumazénil en cas de surdosage mixte. En particulier en cas d’intoxication aux benzodiazépines et aux antidépresseurs cycliques, certains effets toxiques tels que les convulsions et les arythmies cardiaques, qui sont provoqués par ces antidépresseurs mais qui apparaissent moins facilement lors de l’administration concomitante avec des benzodiazépines, sont exacerbés lors de l’administration de flumazénil.

– Les patients qui ont reçu du flumazénil pour l’inversion des effets des benzodiazépines doivent faire l’objet d’une surveillance de la résédation, de la dépression respiratoire ou d’autres effets résiduels des benzodiazépines pendant une période appropriée basée sur la dose et la durée d’effet de la benzodiazépine employée .

– Le flumazénil n’est pas recommandé pour le traitement de la dépendance aux benzodiazépines ou pour le traitement des syndromes d’abstinence prolongée aux benzodiazépines.

– Des attaques de panique ont été rapportées après l’utilisation de Flumazenil chez des patients ayant des antécédents de trouble panique.

– En raison de la fréquence accrue de la tolérance et de la dépendance aux benzodiazépines chez les patients souffrant d’alcoolisme et d’autres toxicomanies, Flumazenil doit être utilisé avec prudence dans sa population.

– Ce médicament contient environ 3,8 mg de sodium par ml de solution injectable de flumazénil. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le flumazénil antagonise les effets centraux des benzodiazépines par une interaction compétitive au niveau du récepteur. Les effets des agonistes autres que les benzodiazépines qui agissent par l’intermédiaire du récepteur des benzodiazépines, tels que la zopiclone, la triazolopyridazine et d’autres, sont également bloqués par le flumazénil. Cependant, le flumazénil ne bloque pas l’effet des médicaments qui ne fonctionnent pas par cette voie. L’interaction avec d’autres substances à action centrale n’a pas été observée. La pharmacocinétique des benzodiazépines n’est pas influencée par l’antagoniste flumazénil. Une attention particulière est nécessaire lors de l’utilisation du flumazénil en cas de surdosage accidentel puisque les effets toxiques d’autres médicaments psychotropes (en particulier les antidépresseurs tricycliques) pris simultanément peuvent augmenter avec la subsidence de l’effet benzodiazépine.

Lors de l’administration concomitante de flumazénil et de benzodiazépines, le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam, les paramètres pharmacocinétiques du flumazénil n’ont pas été modifiés.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique entre l’éthanol et le Flumazénil.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation chez la femme enceinte sont insuffisantes pour évaluer les effets nocifs possibles et l’efficacité chez le fœtus. La prudence est donc requise. À ce jour, il n’y a aucune preuve d’effets nocifs dans les études sur les animaux. L’efficacité chez le fœtus n’a pas été étudiée chez l’animal.

On ne sait pas si le flumazénil passe dans le lait maternel. Dans les situations d’urgence, cependant, l’administration parentérale de flumazénil à un patient qui allaite n’est pas contre-indiquée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que les patients soient éveillés et conscients après l’administration de Flumazénil, il faut leur conseiller de ne pas utiliser de machines dangereuses ou de conduire un véhicule pendant les premières 24 heures, car l’effet de la benzodiazépine administrée plus tôt peut se reproduire.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été signalés. Les événements indésirables disparaissent généralement rapidement sans nécessiter de traitement spécial.

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000) à <1/1 000) très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Commun

Les réactions allergiques.

Troubles psychiatriques

Rare

Pas connu

Anxiété *, peur *

Symptômes de sevrage (p. Ex. Agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, distorsions sensorielles), après l’injection rapide de doses de 1 mg ou plus chez des patients exposés à forte dose et / ou à long terme aux benzodiazépines et se terminant à n’importe quel moment de la semaine. administration de flumazénil précédente (voir rubrique 4.4), crises de panique (chez les patients ayant des antécédents de réactions de panique), pleurs anormaux, agitation, réactions agressives (le profil d’effets indésirables chez les enfants est généralement similaire à celui des adultes. l’inversion de la sédation consciente, les pleurs anormaux, l’agitation et les réactions agressives ont été rapportés).

Troubles du système nerveux

Commun

Pas connu

Vertige, mal de tête, agitation *, tremblement.

Convulsions: en particulier chez les patients connus pour souffrir d’épilepsie ou d’insuffisance hépatique sévère, principalement après un traitement à long terme par des benzodiazépines ou dans des cas d’abus de drogues mixtes).

Troubles oculaires

Commun

Diplopie, strabisme, lacrimation augmentée.

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations *

tachycardie ou bradycardie, extrasystole.

Troubles vasculaires

Commun

Pas connu

Hypotension, hypotension orthostatique.

Augmentation transitoire de la pression artérielle (au réveil).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Dyspnée, toux, congestion nasale.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, vomissements: pendant l’utilisation post-opératoire, en particulier si des opiacés ont également été utilisés.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Pas connu

Transpiration

Flushing.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pas connu

Fatigue, douleur au point d’injection.

Des frissons*.

*: après une injection rapide, n’a généralement pas besoin de traitement.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage mixte, en particulier avec les antidépresseurs cycliques, des effets toxiques (tels que convulsions et dysrythmies cardiaques) peuvent apparaître avec l’inversion des effets des benzodiazépines par le flumazénil.

L’expérience du surdosage aigu chez les humains avec le flumazénil est très limitée.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec le flumazénil. Le traitement doit comprendre des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.

Même à des doses de 100 mg iv, aucun symptôme de surdosage n’a été observé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antidotes.

Code ATC: V03A B25

Le flumazénil, une imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines qui, par interaction compétitive, bloque les effets des substances agissant par l’intermédiaire du récepteur des benzodiazépines. La neutralisation des réactions paradoxales des benzodiazépines a été rapportée.

D’après les expériences sur les animaux, les effets des substances qui n’agissent pas via les benzodiazépinceptrices (comme les barbituriques, les GABA-mimétiques et les agonistes des adénosine-récepteurs) ne sont pas bloqués par le flumazénil. Les agonistes autres que les benzodiazépines, comme les cyclopyrrolones (zopiclone) et les triazolopyridazines, sont bloqués par le flumazénil. Les effets hypnosédatifs des benzodiazépines sont rapidement bloqués (dans les 30 à 60 secondes) après l’administration intraveineuse. En fonction de la différence de temps d’élimination entre l’agoniste et l’antagoniste, l’effet peut réapparaître après plusieurs heures. Le flumazénil a peut-être un léger effet agoniste et anticonvulsif. Le flumazénil a provoqué un sevrage, y compris des convulsions chez les animaux recevant un traitement à long terme par le flumazénil. Le flumazénil est bien toléré, même à fortes doses.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le flumazénil est une base faible lipophile. Le flumazénil est lié à environ 50% aux protéines plasmatiques, dont les deux tiers sont liés à l’albumine. Le flumazénil est largement divisé sur l’espace extravasculaire. Pendant la phase de distribution, la concentration plasmatique du flumazénil diminue avec une demi-vie de 4 à 11 minutes. Le volume de distribution en régime permanent (Vss) est de 0,9 – 1,1 L / kg.

Métabolisme

Le flumazénil est principalement éliminé par le métabolisme hépatique. Le métabolite de l’acide carboxilique a été montré dans le plasma (sous forme libre) et dans l’urine (sous forme libre et conjuguée) pour être le métabolite le plus important.

Dans les tests pharmacologiques, ce métabolite s’est révélé inactif en tant qu’agoniste ou antagoniste des benzodiazépines.

Élimination

Presque aucun flumazénil inchangé n’est excrété dans l’urine. Cela indique une dégradation métabolique complète de la substance active dans le corps. Le médicament radiomarqué est complètement éliminé dans les 72 heures, 90 à 95% de la radioactivité apparaissant dans l’urine et 5 à 10% dans les fèces. L’élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1,0 L / heure / kg et peut presque entièrement être attribuée au métabolisme hépatique.

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans la gamme de doses thérapeutiques et jusqu’à 100 mg.

L’ingestion de nourriture au cours de la perfusion intraveineuse de flumazénil entraîne une augmentation de 50% de la clairance, probablement due à une augmentation postprandiale de la perfusion hépatique.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées n’est pas différente de celle des jeunes adultes.

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

Chez les patients ayant une fonction hépatique modérée à sévère, la demi-vie du flumazénil est augmentée (augmentation de 70 à 210%) et la clairance totale est plus faible (entre 57 et 74%) que chez les volontaires sains normaux.

Patients atteints d’insuffisance rénale:

La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas différente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés par rapport aux volontaires sains normaux.

Population pédiatrique

Chez les enfants de plus d’un an, l’élimination de la demi-vie est plus courte et la variabilité est plus élevée que chez les adultes, environ 40 min avec un intervalle de 20 à 75 min). La clairance et le volume de distribution, par kg de poids corporel sont les mêmes que chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’exposition prénatale tardive ainsi que l’exposition péritonéale et postnatale au flumazénil ont induit à la fois des altérations du comportement et une augmentation de la densité des récepteurs des benzodiazépines de l’hippocampe chez la progéniture du rat. L’effet de ces résultats n’est pas considéré comme pertinent si le produit est utilisé pendant très peu de temps comme indiqué.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Edétate disodique

L’acide acétique glacial

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (10% m / V) pour l’ajustement du pH

Acide chlorhydrique (10% m / V) pour l’ajustement du pH

Eau pour injections.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Durée de conservation après la première ouverture:

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker dans l’emballage d’origine.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Boîtes en carton avec 1, 5, 6, 10 ou 12 ampoules (verre de type I) contenant 5 ml de solution injectable.

Boîtes en carton avec 1, 5, 6, 10 ou 12 ampoules (verre de type I) contenant 10 ml de solution injectable.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament est à usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée.

Veuillez inspecter le médicament visuellement. Il ne doit être utilisé que si la solution est claire et pratiquement exempte de particules.

Lorsque Flumazenil doit être utilisé en perfusion, il doit être dilué avant la perfusion. Le flumazénil ne doit être dilué qu’avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), une solution de dextrose à 50 mg / ml (5%) ou une solution de Ringer lactate. La compatibilité entre le flumazénil et d’autres solutions injectables n’a pas été établie.

Les solutions pour perfusion intraveineuse ou les seringues remplies d’une solution de flumazénil doivent être jetées après 24 heures.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si le produit dilué n’est pas utilisé immédiatement, l’utilisateur / l’administrateur est responsable des conditions d’utilisation et des conditions de stockage pour l’administration.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegur 76-78,

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0385

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/10/2009

10. Date de révision du texte

27/10/2011

11 dosimétrie
LE CAS ÉCHÉANT
12 instructions pour la préparation de produits radiopharmaceutiques
LE CAS ÉCHÉANT