Fluconazole / azocan 200mg capsules


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1. Nom du médicament

Azocan 200mg Capsules.

Fluconazole 200mg Capsules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 200 mg de fluconazole.

Excipient (s) d’effets connus: chaque gélule contient également 100 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsule de taille «0» en gélatine dure avec un capuchon violet et un corps blanc contenant une poudre blanche s’écoulant librement.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le fluconazole est indiqué pour le traitement des infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1):

Le fluconazole est indiqué chez les adultes pour le traitement de:

• Coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4).

• Candidose invasive.

• candidose vaginale, aiguë ou récidivante; quand la thérapie locale n’est pas appropriée.

• Balanite candidienne lorsque le traitement local n’est pas approprié.

• candidose muqueuse, y compris candidose oropharyngée, oesophagienne, candidurie et candidose cutanéo-muqueuse chronique.

• Candidose orale atrophique chronique (bouche endoloris) si l’hygiène dentaire ou les traitements tropicaux sont insuffisants.

• Dermatomycose comprenant le tinea pedis, le tinea corporis, le tinea cruris, le tinea versicolor et les infections candida dermiques lorsqu’un traitement systémique est indiqué.

• Méningite cryptococcique (voir rubrique 4.4).

Tinea unguinium (onychomycose) lorsque d’autres agents ne sont pas jugés appropriés.

Le fluconazole est indiqué chez les adultes pour la prophylaxie de:

• Rechute de la méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de récidive.

• Rechute de la candidose oropharyngée ou œsophagienne chez des patients infectés par le VIH et présentant un risque élevé de rechute.

• Réduire l’incidence de candidose vaginale récidivante (4 épisodes ou plus par an).

• Prophylaxie des infections candidoses chez les patients présentant une neutropénie prolongée (tels que les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une chimiothérapie ou les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1)).

Le fluconazole est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les tout-petits, les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans:

Le fluconazole est utilisé pour le traitement de la candidose muqueuse (oropharyngée, œsophagienne), de la candidose invasive, de la méningite cryptococcique et de la prophylaxie des infections candidosiques chez les patients immunodéprimés. Le fluconazole peut être utilisé comme traitement d’entretien pour prévenir la récidive de la méningite cryptococcique chez les enfants présentant un risque élevé de réapparition (voir rubrique 4.4).

La thérapie peut être instituée avant que les résultats des cultures et d’autres études de laboratoire soient connus; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour usage oral.

Posologie

La dose quotidienne de fluconazole doit être basée sur la nature et la gravité de l’infection fongique. La thérapie pour les types d’infections nécessitant un traitement à doses multiples doit être poursuivie jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent que l’infection fongique active a disparu. Une période de traitement inadéquate peut entraîner la récurrence d’une infection active.

Adultes

Les indications

Posologie

Durée du traitement

Cryptococcose

– Traitement de la méningite cryptococcique.

Dose de charge: 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 200 mg à 400 mg par jour

Habituellement au moins 6 à 8 semaines.

Dans les infections potentiellement mortelles, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg

– Traitement d’entretien pour prévenir la rechute de la méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de récidive.

200 mg par jour

Indéfiniment à une dose quotidienne de 200 mg

Coccidioïdomycose

200 mg à 400 mg

11 mois jusqu’à 24 mois ou plus selon le patient. 800 mg par jour peuvent être envisagés pour certaines infections et en particulier pour les maladies méningées

Candidose invasive

Dose de charge: 800 mg le jour 1

Dose subséquente: 400 mg par jour

En général, la durée recommandée du traitement pour la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat négatif de culture hématologique et la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.

Traitement de la candidose muqueuse

– Candidose oropharyngée

Dose de charge: 200 mg à 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 100 mg à 200 mg par jour

7 à 21 jours (jusqu’à la rémission de la candidose oropharyngée).

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise

– Candidose oesophagienne

Dose de charge: 200 mg à 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 100 mg à 200 mg par jour

14 à 30 jours (jusqu’à la rémission de la candidose œsophagienne).

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise

– Candiduria

200 mg à 400 mg par jour

7 à 21 jours.

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise.

– Candidose atrophique chronique

50 mg par jour

14 jours

– Candidose mucocutanée chronique

50 mg à 100 mg par jour

Jusqu’à 28 jours.

Périodes plus longues selon la gravité de l’infection ou la compromission immunitaire sous-jacente et l’infection

Prévention de la rechute de la candidose muqueuse chez les patients infectés par le VIH qui présentent un risque élevé de rechute

– Candidose oropharyngée

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Une période indéterminée pour les patients atteints d’immunodépression chronique

– Candidose oesophagienne

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Une période indéterminée pour les patients atteints d’immunodépression chronique

Candidose génitale

– Candidose vaginale aiguë

– Balanite candidaire

150 mg

Une seule dose

– Traitement et prophylaxie de la candidose vaginale récurrente (4 épisodes ou plus par an).

150 mg tous les trois jours pour un total de 3 doses (1, 4 et 7 jours) suivi de 150 mg une dose d’entretien hebdomadaire

Dose d’entretien: 6 mois.

Dermatomycose

– pied d’athlète,

– tinea corporis,

– tinea cruris,

– infections à Candida

150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour

De 2 à 4 semaines, le traitement peut durer jusqu’à 6 semaines.

– Tinea versicolor

300 mg à 400 mg une fois par semaine

1 à 3 semaines

50 mg une fois par jour

2 à 4 semaines

– Tinea unguium (onychomycose)

150 mg une fois par semaine

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que l’ongle infecté soit remplacé (ongle non infecté se développe). La repousse des ongles et des ongles des pieds nécessite normalement de 3 à 6 mois et de 6 à 12 mois, respectivement. Cependant, les taux de croissance peuvent varier considérablement selon les individus et selon l’âge. Après un traitement réussi des infections chroniques à long terme, les ongles restent parfois défigurés.

Prophylaxie des infections candidoses chez les patients présentant une neutropénie prolongée

200 mg à 400 mg

Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début prévu de la neutropénie et se poursuivre pendant 7 jours après la récupération de la neutropénie après que le nombre de neutrophiles a dépassé 1000 cellules par mm3.

Population spéciale

Personnes âgées

Le dosage devrait être ajusté basé sur la fonction rénale (voir «l’affaiblissement rénal»).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement en thérapie à dose unique n’est requis. Chez les patients (y compris la population pédiatrique) atteints d’insuffisance rénale qui recevront des doses multiples de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la dose recommandée pour l’indication. Après la dose de charge initiale, la dose journalière (selon l’indication) doit être basée sur le tableau suivant:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Pourcentage de la dose recommandée

> 50

100%

≤ 50 (pas de dialyse)

50%

Dialyse régulière

100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; en dehors des jours de dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Des données limitées étant disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le fluconazole doit être administré avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une dose maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme pour les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole est administré en une seule dose quotidienne.

Pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, voir la posologie dans «Insuffisance rénale». La pharmacocinétique du fluconazole n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les «nouveau-nés à terme» qui présentent souvent une immaturité rénale, voir ci-dessous).

Nourrissons, tout-petits et enfants (de 28 jours à 11 ans) :

Indication

Posologie

Recommandations

– Candidose muqueuse

Dose initiale: 6 mg / kg

Dose suivante: 3 mg / kg par jour

La dose initiale peut être utilisée le premier jour pour atteindre plus rapidement les niveaux d’équilibre

– Candidose invasive

– Méningite cryptococcique

Dose: 6 à 12 mg / kg par jour

Selon la gravité de la maladie

– Thérapie d’entretien pour prévenir la rechute de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de récidive

Dose: 6 mg / kg par jour

Selon la gravité de la maladie

– Prophylaxie de Candida chez les patients immunodéprimés

Dose: 3 à 12 mg / kg par jour

Selon l’étendue et la durée de la neutropénie induite (voir Posologie chez l’adulte)

Adolescents (de 12 à 17 ans):

Selon le poids et le développement pubertaire, le prescripteur devra évaluer quelle posologie (adultes ou enfants) est la plus appropriée. Les données cliniques indiquent que la clairance du fluconazole est plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez les adultes correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg / kg chez les enfants pour obtenir une exposition systémique comparable.

L’innocuité et l’efficacité de l’indication de la candidose génitale dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Les données de sécurité actuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décrites dans la section 4.8. Si le traitement de la candidose génitale est impératif chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la posologie doit être la même que celle de l’adulte.

Nouveau-nés à terme (0 à 27 jours):

Les nouveau-nés excrètent lentement le fluconazole. Il existe peu de données pharmacocinétiques à l’appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).

Tranche d’âge

Posologie

Recommandations

Nouveau-nés à terme (0 à 14 jours)

La même dose de mg / kg que pour les nourrissons, les tout-petits et les enfants devrait être administrée toutes les 72 heures

Une dose maximale de 12 mg / kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée

Nouveau-nés à terme (de 15 à 27 jours)

La même dose de mg / kg que pour les nourrissons, les tout-petits et les enfants devrait être administrée toutes les 48 heures

Une dose maximale de 12 mg / kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée

Méthode d’administration

Le fluconazole peut être administré par voie orale ou par perfusion intraveineuse, la voie dépendant de l’état clinique du patient. Lors du transfert de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n’est pas nécessaire de changer la dose quotidienne.

Les capsules doivent être avalées entières et indépendantes de l’apport alimentaire.

4.3 Contre-indications

Le fluconazole ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fluconazole, aux composés azolés apparentés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante de terfénadine est contre-indiquée chez les patients recevant du fluconazole à des doses multiples de 400 mg par jour ou plus, selon les résultats d’une étude d’interaction à doses multiples. L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 tels que le cisapride, l’astémizole, le pimozide, la quinidine et l’érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Système hépatobiliaire

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

Le fluconazole a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des décès, principalement chez des patients souffrant de troubles médicaux sous-jacents graves. En cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation évidente avec la dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient n’a été observée. L’hépatotoxicité du fluconazole a habituellement été réversible à l’arrêt du traitement.

Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormaux pendant le traitement par le fluconazole doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute atteinte hépatique plus grave.

Le patient doit être informé des symptômes évocateurs d’un effet hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et jaunisse). Le traitement par fluconazole doit être immédiatement arrêté et le patient doit consulter un médecin.

Réactions dermatologiques

Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, au cours du traitement par le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus enclins au développement de réactions cutanées sévères à de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée se développe chez un patient traité pour une infection fongique superficielle qui est considérée comme attribuable au fluconazole, il faut interrompre le traitement avec cet agent. Si les patients atteints d’infections fongiques invasives / systémiques développent des éruptions cutanées, ils doivent être surveillés de près et le fluconazole doit être arrêté si des lésions bulleuses ou un érythème polymorphe se développent.

Terfenadine

L’administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour de terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hypersensibilité

Dans de rares cas, une anaphylaxie a été rapportée (voir rubrique 4.3).

Système cardiovasculaire

Certains azoles, y compris le fluconazole, ont été associés à une prolongation de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients prenant du fluconazole. Ces rapports incluaient des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque confondants, tels que des maladies cardiaques structurelles, des anomalies électrolytiques et des médicaments concomitants pouvant avoir été contributeurs.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant ces états potentiellement proarrythmiques. L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Système rénal

Utiliser avec prudence chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.2).

Insuffisance surrénalienne

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénalienne, et cela pourrait aussi, bien que rarement, être applicable au fluconazole.

L’insuffisance surrénalienne associée à un traitement concomitant par la prednisone est décrite à la rubrique 4.5 Effet du fluconazole sur d’autres médicaments.

Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de la teigne chez les enfants. Il a été démontré qu’il ne dépassait pas la griséofulvine et le taux de réussite global était inférieur à 20%. Par conséquent, Diflucan ne devrait pas être utilisé pour la teigne .

Cryptococcose

La preuve de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose d’autres sites (p. Ex., Cryptococcose pulmonaire et cutanée) est limitée, ce qui empêche les recommandations posologiques.

Mycoses endémiques profondes

La preuve de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques telles que la paracoccidioïdomycose , la sporotrichose lymphocutanée et l’ histoplasmose est limitée, ce qui empêche des recommandations posologiques spécifiques.

Halofantrine

Il a été démontré que l’halofantrine prolonge l’intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et constitue un substrat du CYP3A4. L’utilisation concomitante de fluconazole et d’halofantrine n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités par Diflucan qui sont traités de manière concomitante avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite métabolisée par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

Terfenadine

L’administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour de terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Excipients

Les capsules contiennent du lactose et ne doivent pas être administrées aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose-galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: Des cas d’événements cardiaques, y compris des torsades de pointes, ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et le cisapride ont été administrés en concomitance. Une étude contrôlée a montré que l’administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et une prolongation de l’intervalle QTc. Le traitement concomitant par fluconazole et cisapride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : En raison de la survenue de graves dysrythmies cardiaques secondaires à l’allongement de l’intervalle QTc chez des patients recevant des antifongiques azolés en association avec la terfénadine, des études d’interaction ont été réalisées. Une étude portant sur une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas permis de démontrer une prolongation de l’intervalle QTc. Une autre étude portant sur une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a démontré que le fluconazole administré à des doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement les concentrations plasmatiques de la terfénadine lorsqu’il est pris de façon concomitante. L’utilisation combinée de fluconazole à la dose de 400 mg ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour de terfénadine doit être surveillée attentivement.

Astémizole : L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes . L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide : Bien qu’il n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo , l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner l’inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine: Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner l’inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT et à de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Érythromycine: L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes ) et, par conséquent, mort subite du cœur. L’administration concomitante de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants ne peut pas être recommandée:

Amiodarone : L’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut augmenter l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque les deux médicaments sont combinés, notamment avec une dose élevée de fluconazole (800 mg).

Halofantrine : Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L’utilisation concomitante de fluconazole et d’halofantrine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes ) et, par conséquent, mort subite du cœur. Cette association doit être évitée (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants entraîne des précautions et des ajustements posologiques:

L’effet d’autres médicaments sur le fluconazole

Hydrochlorothiazide: Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide à doses multiples à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40% les concentrations plasmatiques de fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter de modification du schéma posologique du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants.

Rifampicine: L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une diminution de 25% de l’ASC et de 20% de la demi-vie plus courte du fluconazole. Chez les patients recevant de la rifampicine en concomitance, une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée.

Des études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole oral est co-administré avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou suite à une irradiation corporelle totale pour une greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole n’a lieu.

L’effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. En plus des interactions observées / documentées mentionnées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4 co-administrés avec le fluconazole. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de ces associations et les patients doivent être surveillés attentivement. L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours après l’arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil : Lors d’un traitement concomitant par le fluconazole (400 mg) et l’alfentanil par voie intraveineuse (20 μg / kg) chez des volontaires sains, l’ASC 10 de l’alfentanil a augmenté de 2 fois, probablement par inhibition du CYP3A4. L’ajustement de dosage d’alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. 5- La nortriptyline et / ou la S-amitnptyline peuvent être mesurées au début du traitement d’association et après une semaine. Le dosage d’amitriptyline / nortriptyline devrait être ajusté, si nécessaire

Amphotéricine B : L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants: un petit effet antifongique additif dans l’infection systémique par C. albicans , aucune interaction dans l’infection intracrânienne avec Cryptococcus neoformans et l’antagonisme des deux médicaments dans infection systémique par Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.

Anticoagulants: Comme dans le cas d’autres antifongiques azolés, des saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été signalés, associés à une augmentation du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole en même temps que la warfarine. Au cours du traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le temps de prothrombine a été prolongé jusqu’à 2 fois, probablement en raison d’une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarine ou indanedione en même temps que du fluconazole, le temps de prothrombine doit être surveillé attentivement. Un ajustement de la dose de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (action brève). ie midazolam, triazolam: Après administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné une augmentation substantielle des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de fluconazole 200 mg et de midazolam 7,5 mg par voie orale a augmenté l’ASC du midazolam et sa demi-vie 3,7 fois et 2,2 fois, respectivement. Le fluconazole à raison de 200 mg par jour administré en concomitance avec 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du triazolam respectivement de 4,4 et de 2,3 fois. Des effets potentiels et prolongés du triazolam ont été observés lors d’un traitement concomitant par le fluconazole. Si un traitement concomitant par benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, il faut envisager de réduire la dose de benzodiazépine et les patients doivent être surveillés de manière appropriée.

Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30% de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de développer une toxicité à la carbamazépine. Un ajustement posologique de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures / effets de concentration.

Bloqueurs des canaux calciques: Certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib: Au cours du traitement concomitant par le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté respectivement de 68% et de 134%. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu’elle est associée au fluconazole.

Cyclophosphamide : La combinaison de cyclophosphamide et de fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. La combinaison peut être utilisée tout en prenant davantage en considération le risque d’augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Fentanyl: Un cas mortel d’intoxication au fentanyl dû à une interaction possible avec le fentanyl fluconazole a été rapporté. En outre, il a été démontré chez des volontaires sains que le fluconazole retardait significativement l’élimination du fentanyl. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Le patient doit être surveillé de près pour le risque potentiel de dépression respiratoire. L’ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, comme l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient doit être surveillé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et la créatinine kinase doit être surveillée. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doivent être arrêtés si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observée ou si une myopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):

Ciclosporine : Le fluconazole augmente significativement la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Au cours d’un traitement concomitant par le fluconazole 200 mg par jour et la ciclosporine (2,7 mg / kg / jour), l’ASC de la ciclosporine a été multipliée par 1,8. Cette association peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

Evérolimus : Bien qu’il n’ait pas été étudié in vivo ou in vitro , le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques d’évérolimus en inhibant le CYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente vraisemblablement les concentrations plasmatiques de sirolimus en inhibant le métabolisme du sirolimus par l’intermédiaire du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la dose de sirolimus en fonction des mesures effet / concentration.

Tacrolimus : Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucun changement pharmacocinétique significatif n’a été observé lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L’augmentation des concentrations de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. Le dosage du tacrolimus administré par voie orale doit être réduit en fonction de la concentration de tacrolimus

Losartan : Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable de la plus grande partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II qui survient pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent faire surveiller leur pression artérielle en permanence.

Méthadone: Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Le dosage de la méthadone d’ajustement peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: La C max et l’ASC du flurbiprofène ont été augmentées respectivement de 23% et de 81% lorsqu’elles étaient administrées en concomitance avec le fluconazole comparativement à l’administration de flurbiprofène seul. De même, la C max et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif [S – (+) – ibuprofène] ont augmenté respectivement de 15% et de 82% lorsque le fluconazole était co-administré avec l’ibuprofène racémique (400 mg) comparativement à l’administration de ibuprofène seul.

Bien qu’il n’ait pas été spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des autres AINS métabolisés par le CYP2C9 (p. Ex. Naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liée aux AINS est recommandée. L’ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques sur des contraceptifs oraux combinés ont été réalisées à l’aide de doses multiples de fluconazole. Dans le cadre d’une étude sur le fluconazole à 50 mg, aucun effet significatif n’a été observé sur le taux hormonal, alors qu’à 200 mg par jour, les ASC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel ont augmenté respectivement de 40% et 24%. Ainsi, l’utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu susceptible d’avoir un effet sur l’efficacité du contraceptif oral combiné.

Phénytoïne : Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration répétée concomitante de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a provoqué une augmentation de l’ASC24 de la phénytoïne de 75% et une diminution de 128% de la C min . En cas d’administration concomitante, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d’éviter la toxicité de la phénytoïne.

Prednisone: Il y avait un rapport de cas qu’un patient hépato-transplanté traité par la prednisone a développé une insuffisance aiguë du cortex surrénal quand une thérapie de trois mois avec le fluconazole a été arrêtée. L’arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une activité accrue du CYP3A4 qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en ce qui concerne l’insuffisance du cortex surrénal lorsque le fluconazole est arrêté.

Rifabutine : Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, ce qui entraîne une augmentation de l’ASC de la rifabutine allant jusqu’à 80%. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et la rifabutine ont été administrés en concomitance. En association, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent être pris en compte.

Saquinavir : Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir d’environ 50%, la Cmax d’environ 55%, en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l’inhibition de la glycoprotéine P. Un ajustement posologique du saquinavir peut être nécessaire.

Sulfonylurées : Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées en concomitance (p. Ex. Chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance fréquente de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie de la sulfonylurée sont recommandées lors de l’administration concomitante.

Théophylline: Dans une étude d’interaction contrôlée contre placebo, l’administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18% de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients qui reçoivent des doses élevées de théophylline ou qui présentent un risque accru de toxicité pour la théophylline doivent être surveillés pour détecter tout signe de toxicité de la théophylline lorsqu’ils reçoivent du fluconazole, et le traitement doit être modifié de manière appropriée en cas de signes de toxicité.

Alcaloïdes de Vinca: Bien qu’il n’ait pas été étudié, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (vincristine et vinblastine, par exemple) et entraîner une neurotoxicité, probablement due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A: Sur la base d’un rapport de cas chez un patient recevant un traitement associant l’acide all-trans-rétinoïde (forme acide de la vitamine A) et le fluconazole, des effets indésirables liés au SNC se sont manifestés sous la forme de pseudotumeurs cérébraux . du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée, mais il faut garder à l’esprit l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Voriconazole : (inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4): administration concomitante de voriconazole oral (400 mg Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg Q12h pendant 2,5 jours) et de fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg Q24h pendant 4 jours) à 8 les sujets masculins ont entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du voriconazole en moyenne de 57% (IC à 90%: 20%, 107%) et de 79% (IC à 90%: 40%, 128%), respectivement. La dose réduite et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. La surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de façon séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : Le fluconazole augmente la C max et l’ASC de la zidovudine de 84% et 74%, respectivement, en raison d’une dose d’env. Diminution de 45% de la clairance de la zidovudine par voie orale. La demi-vie de la zidovudine a également été prolongée d’environ 128% après l’association du fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés pour le développement d’effets indésirables liés à la zidovudine. La réduction posologique de la zidovudine peut être envisagée.

Azithromycine : Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois voies chez 18 sujets sains a évalué l’effet d’une seule dose orale de 1200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azithromycine. Il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l’azithromycine.

Ivacaftor : L’administration concomitante d’ivacaftor, potentialisateur du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), multiplie par trois l’exposition à l’ivacaftor et multiplie par 1,9 l’exposition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés concomitants du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des anomalies congénitales multiples (dont la brachycéphalie, la dysplasie des oreilles, la fontanelle antérieure géante, l’inclinaison fémorale et la synostose radio-humérale) ont été signalées chez des nourrissons dont la mère a été traitée pendant au moins trois mois avec une dose élevée (400-800 mg / quotidiennement) de fluconazole pour la coccidioïdomycose. La relation entre le fluconazole et ces événements n’est pas claire.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées avec des doses standard (<200 mg / jour) de fluconazole, administrées en dose unique ou répétée au cours du premier trimestre, ne montrent aucun risque accru d’ effets indésirables chez le fœtus.

Le fluconazole à doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Le fluconazole à forte dose et / ou dans les régimes prolongés ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf pour les infections potentiellement mortelles.

Allaitement Le fluconazole se trouve dans le lait maternel humain à des concentrations plus faibles que celles du plasma. L’allaitement peut être maintenu après une seule utilisation d’une dose standard de 200 mg de fluconazole ou moins. L’allaitement n’est pas recommandé après une utilisation répétée ou après une dose élevée de fluconazole.

La fertilité

Le fluconazole n’a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3)

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du Fluconazole sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les patients doivent être informés du risque d’étourdissements ou de convulsions (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par Fluconazole et doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines si l’un de ces symptômes apparaît.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 1/10) sont: céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline du sang et éruptions cutanées.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par le fluconazole aux fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100), rare (≥1 / 10000, <1/1000) et très rare (> 1/10000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles):

Classe de commande de système

La fréquence

Effets indésirables

Sang et les troubles du système lymphatique

Rare

Agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie

Rare

Anémie

Troubles du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Diminution de l’appétit

Rare

Hypertriglycérémie, hypercholestérolémie

Hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Rare

Insomnie, somnolence

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Convulsions, vertiges, paresthésies, perversion du goût

Rare

Tremblement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Torsade de pointes (voir rubrique 4.4), allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement

Rare

Dyspepsie de la constipation, flatulence, bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Commun

Alanine aminotransférase Augmentation (voir rubrique 4.4), augmentation de l’aspartate aminotransférase (voir rubrique 4.4), augmentation de la phosphatase alcaline du sang (voir rubrique 4.4)

Rare

Cholestase (voir rubrique 4.4), jaunisse (voir rubrique 4.4), augmentation de la bilirubine (voir rubrique 4.4)

Rare

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4), Nécrose hépatocellulaire (voir rubrique 4.4), Hépatite, lésions hépatocellulaires (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée (voir rubrique 4.4)

Rare

Prurit, urticaire (voir rubrique 4.4), augmentation de la transpiration, éruption médicamenteuse * (voir rubrique 4.4)

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (voir rubrique 4.4), syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4.4), pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4), dermatite exfoliative, œdème de Quincke, œdème de la face, alopécie

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare

Myalgie

Troubles généraux et de site d’administration

Rare

Fatigue, malaise, asthénie, fièvre

* y compris l’éruption de drogue fixe

Population pédiatrique

Le profil et l’incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques observés au cours des essais cliniques pédiatriques, à l’exclusion de l’indication de la candidose génitale, sont comparables à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via un programme de carte jaune sur le site www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole et d’hallucinations et de comportements paranoïaques ont été signalés de façon concomitante.

En cas de surdosage, des mesures de soutien et un traitement symptomatique, avec un lavage gastrique si nécessaire, peuvent être adéquats.

Comme le fluconazole est largement excrété dans l’urine, la diurèse volumique forcée augmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance d’hémodialyse de trois heures réduit les taux plasmatiques d’environ 50%.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antimycotiques à usage systémique – dérivés de triazole, code ATC: J02AC01

Mécanisme d’action

Fluconazole, un membre de la classe triazole des agents antifongiques. Son principal mode d’action est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol par le cytochrome P450, une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol. L’accumulation de 14 alpha-méthyl-stérols est en corrélation avec la perte subséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du fluconazole. Il a été démontré que le fluconazole est plus sélectif pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P450 de mammifères.

Il a été démontré que le fluconazole 50 mg par jour administré jusqu’à 28 jours ne modifie pas les concentrations plasmatiques de testostérone chez les mâles ni la concentration de stéroïdes chez les femelles en âge de procréer. Le fluconazole 200 mg à 400 mg par jour n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ni sur la réponse stimulée par l’ACTH chez les volontaires mâles en bonne santé. Des études d’interaction avec l’antipyrine indiquent que des doses uniques ou multiples de 50 mg de fluconazole n’affectent pas son métabolisme.

Susceptibilité in vitro:

In vitro , le fluconazole présente une activité antifongique contre la plupart des espèces de Candida cliniquement communes (dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente un large éventail de susceptibilité, tandis que C. krusei est résistant au fluconazole.

Le fluconazole présente également une activité in vitro contre Cryptococcus neoformans et Cryptococcus. gattii ainsi que les moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis .

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Dans les études chez l’animal, il existe une corrélation entre les valeurs de la CMI et l’efficacité contre les mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études cliniques, il existe une relation linéaire presque 1: 1 entre l’ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe mais imparfaite entre l’ASC ou la dose et une réponse clinique efficace de la candidose orale et, dans une moindre mesure, de la candidémie au traitement. De même, la guérison est moins probable pour les infections provoquées par des souches ayant un CMI plus élevé que le fluconazole.

Mécanismes de résistance

Candida spp ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux agents antifongiques azolés. Les souches fongiques qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance sont connues pour présenter des concentrations inhibitrices minimales (CMI) élevées pour le fluconazole, ce qui a un impact négatif sur l’efficacité in vivo et sur le plan clinique.

Des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans , qui sont souvent intrinsèquement non sensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei ), ont été signalés . De tels cas peuvent nécessiter une thérapie antifongique alternative.

Points d’arrêt (selon EUCAST)

Sur la base d’analyses de données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques (PK / PD), de sensibilité in vitro et de réponse clinique, EUCAST-AFST (European Committee on Antivungal Susceptibility Testing) a déterminé des points de rupture pour le fluconazole chez les espèces Candida (EUCAST Fluconazole document rationnel (2007) -version 2). Ceux-ci ont été divisés en points de rupture non liés à l’espèce; qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK / PD et sont indépendantes des distributions de MIC d’espèces spécifiques, et des points de rupture liés aux espèces pour les espèces les plus fréquemment associées à l’infection humaine. Ces points de rupture sont donnés dans le tableau ci-dessous:

Antifongique

Points de rupture relatifs aux espèces (S≤ / R>)

Points de rupture non liés à l’espèce A

S≤ / R>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilose

Candida tropicalis

Fluconazole

2/4

C’EST À DIRE

2/4

2/4

2/4

S = sensible, R = résistant

A = Les points de rupture non liés à l’espèce ont été déterminés principalement sur la base de données PK / PD et sont indépendants des distributions de MIC d’espèces spécifiques. Ils sont destinés uniquement aux organismes qui n’ont pas de points de rupture spécifiques.

= Les tests de sensibilité ne sont pas recommandés car l’espèce est une mauvaise cible pour le traitement avec le médicament.

IE = Il n’y a pas suffisamment de preuves que l’espèce en question est une bonne cible pour le traitement avec le médicament

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont semblables après l’administration par voie intraveineuse ou orale.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) dépassent 90% des taux obtenus après l’administration intraveineuse. L’absorption orale n’est pas affectée par la prise alimentaire concomitante. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun se situent entre 0,5 et 1,5 heure après la dose, avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 30 heures. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des niveaux à l’état d’équilibre sont atteints entre le quatrième et le cinquième jour, avec plusieurs prises quotidiennes. L’administration d’une dose de charge (le jour 1) de deux fois la dose quotidienne habituelle permet aux taux plasmatiques d’atteindre environ 90% du niveau d’équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume apparent de distribution se rapproche de l’eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole atteint une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR sont d’environ 80% des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole dans la peau, au-dessus des concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l’épiderme-derme et la sueur eccrine. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. À la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours était de 73 microgrammes / g et, 7 jours après l’arrêt du traitement, la concentration était toujours de 5,8 microgrammes / g. À la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 μg / g et sept jours après la deuxième dose était encore de 7,1 μg / g.

Biotransformation

Le fluconazole n’est métabolisé que dans une moindre mesure. D’une dose radioactive, seulement 11% est excrété sous une forme modifiée dans l’urine. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur de l’isozyme CYP2C19.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique du fluconazole est d’environ 30 heures. La principale voie d’excrétion est rénale, environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l’urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Il n’y a aucune évidence de métabolites circulants.

La longue demi-vie d’élimination plasmatique fournit la base d’une thérapie à dose unique pour la candidose vaginale, une fois par jour et une fois par semaine pour d’autres indications.

Pharmacocinétique dans l’insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <20 ml / min), la demi-vie a augmenté de 30 à 98 heures. Par conséquent, la réduction de la dose est nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après trois heures de séance d’hémodialyse, environ 50% du fluconazole est éliminé du sang.

Pharmacocinétique chez les enfants

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées pour 113 patients pédiatriques à partir de 5 études; 2 études à dose unique, 2 études à doses multiples et une étude sur les nouveau-nés prématurés. Les données d’une étude n’étaient pas interprétables en raison des changements dans la voie de formulation à travers l’étude. Des données supplémentaires étaient disponibles à partir d’une étude d’utilisation compassionnelle.

Après l’administration de 2-8 mg / kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d’environ 38 μg • h / ml a été observée par unité de dose de 1 mg / kg. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du fluconazole variait entre 15 et 18 heures et le volume de distribution était d’environ 880 ml / kg après plusieurs doses. Une demi-vie d’élimination plasmatique du fluconazole plus élevée d’environ 24 heures a été observée après une dose unique. Ceci est comparable à la demi-vie d’élimination plasmatique du fluconazole après une administration unique de 3 mg / kg iv chez des enfants de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d’âge était d’environ 950 ml / kg.

L’expérience avec le fluconazole chez les nouveau-nés se limite aux études pharmacocinétiques chez les nouveau-nés prématurés. L’âge moyen à la première dose était de 24 heures (extrêmes 9-36 heures) et le poids moyen à la naissance était de 0,9 kg (intervalle de 0,75-1,10 kg) pour 12 nouveau-nés prématurés de gestation moyenne autour de 28 semaines. Sept patients ont complété le protocole. un maximum de cinq perfusions intraveineuses de 6 mg / kg de fluconazole ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) était de 74 (extrêmes 44-185) au premier jour, diminuant avec le temps jusqu’à une moyenne de 53 (extrêmes 30-131) le septième jour et de 47 ans (extrêmes 27-68) le jour 13. L’aire sous la courbe (microgram.h / ml) était de 271 (extrêmes: 173-385) le jour 1 et augmentait avec une moyenne de 490 (extrêmes: 292-734) le jour 7 et diminuait avec une moyenne de 360 (intervalle de 167- 566) le jour 13. Le volume de distribution (ml / kg) était de 1183 (extrêmes 1070-1470) le jour 1 et augmentait, avec le temps, à une moyenne de 1184 (intervalle 510-2130) les jours 7 et 1328 (intervalle 1040-1680) le jour 13.

Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Une étude pharmacocinétique a été menée chez 22 sujets âgés de 65 ans ou plus recevant une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La C max était de 1,54 μg / ml et s’est produite 1,3 heure après l’administration. L’ASC moyenne était de 76,4 ± 20,3 μg.h / ml et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs analogues rapportées pour les jeunes volontaires mâles normaux. Coadministation de diurétiques n’a pas modifié de manière significative AUC ou C max . De plus, la clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de médicament récupéré inchangé dans l’urine (0-24 h, 22%) et les estimations de clairance rénale du fluconazole (0,124 ml / min / kg) que ceux des jeunes volontaires. Ainsi, l’altération de la disposition du fluconazole chez les personnes âgées semble être liée à la réduction des caractéristiques de la fonction rénale de ce groupe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Toxicité pour la reproduction

Le fluconazole n’a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles traités par voie orale avec des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg / kg ou avec des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg / kg.

Il n’y a eu aucun effet sur le fœtus à 5 ou 10 mg / kg; des augmentations des variantes anatomiques fœtales (côtes surnuméraires, dilatation du bassin rénal) et des retards dans l’ossification ont été observés à des doses de 25 et 50 mg / kg et plus. Aux doses allant de 80 mg / kg à 320 mg / kg, l’embryolétalité chez les rats a augmenté et les anomalies fœtales ont inclus des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification cranio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg / kg par voie orale et une dystocie et une prolongation de la parturition ont été observées chez quelques mères à 20 mg / kg et 40 mg / kg par voie intraveineuse. Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de nouveau-nés mort-nés et une diminution de la survie néonatale à ces doses. Ces effets sur la parturition sont compatibles avec la propriété d’abaissement de l’œstrogène spécifique à l’espèce produite par de fortes doses de fluconazole. Un tel changement hormonal n’a pas été observé chez les femmes traitées par fluconazole (voir rubrique 5.1).

Carcinogenèse

Le fluconazole n’a montré aucun signe de potentiel carcinogène chez les souris et les rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / jour (environ 27 fois la dose recommandée chez l’humain). Les rats mâles traités avec 5 et 10 mg / kg / jour présentaient une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, a été négatif dans les tests de mutagénicité dans 4 souches de Salmonella typhimurium et dans le système L5178Y du lymphome de souris. Des études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse murine, après administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à 1000 μg / ml) n’ont montré aucune preuve de mutations chromosomiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Lactose

Amidon de maïs prégélatinisé

Laurilsulfate de sodium

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Talc purifié

Composition de la coque de la capsule:

Gélatine

Bleu brillant E133

Érythrosine E127

Dioxyde de titane E171

Eau

Laurilsulfate de sodium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister en aluminium et PVC / PVDC.

Taille du paquet: 7 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

FDC International Ltd

Unité 6 Fulcrum 1

Solent Way

Whiteley

Fareham

Hants

PO15 7FE

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL15872 / 0014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

16 novembre 2006/11 juillet 2011

10. Date de révision du texte

09 juin 2016