Fluconazole 150mg capsules


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1. Nom du médicament

Fluconazole 150 mg Capsule

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 150 mg de fluconazole.

Excipients à effet connu:

Contient également du monohydrate de lactose et du jaune soleil E110.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules, dur.

Fluconazole 150 mg Les capsules sont des capsules jaunes.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Fluconazole 150mg capsule est indiqué pour le traitement de la vaginite candida, aiguë ou récurrente. Il devrait également être utilisé pour le traitement des partenaires associés à la balanite candidose.

4.2 Posologie et mode d’administration

Fluconazole est administré par voie orale.

Adultes (16 à 60 ans):

Une capsule doit être avalée entière.

Enfants (moins de 16 ans):

L’utilisation pédiatrique n’est pas recommandée.

Personnes âgées

Non recommandé chez les patients de plus de 60 ans.

Insuffisance rénale:

Il n’y a pas de schéma posologique distinct chez les patients atteints d’insuffisance rénale pour un traitement à dose unique.

4.3 Contre-indications

Le fluconazole ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une sensibilité connue au médicament, à l’un des ingrédients inertes ou aux composés azolés apparentés.

L’administration concomitante de terfénadine est contre-indiquée chez les patients recevant du fluconazole à des doses multiples de 400 mg par jour ou plus, selon les résultats d’une étude d’interaction à doses multiples. L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 tels que le cisapride, l’astémizole, la pimozide quinidine et l’érythromycine est contre-indiquée chez les patients recevant du fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le fluconazole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance surrénalienne

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale, et cela pourrait aussi, bien que rarement vu, être applicable au fluconazole.

L’insuffisance surrénalienne associée à un traitement concomitant par la prednisone est décrite à la rubrique 4.5 Effet du fluconazole sur d’autres médicaments.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique (voir également 4.2). Le fluconazole a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des décès, principalement chez des patients souffrant de troubles médicaux sous-jacents graves. En cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation évidente avec la dose quotidienne totale, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient n’a été observée. L’hépatotoxicité du fluconazole a habituellement été réversible à l’arrêt du traitement.

Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormaux au cours du traitement par fluconazole doivent être surveillés pour le développement de lésions hépatiques plus graves. Le fluconazole doit être arrêté si des signes cliniques ou des symptômes compatibles avec une maladie du foie se développent et peuvent être attribués au fluconazole.

Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, au cours du traitement par le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus enclins au développement de réactions cutanées sévères à de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, qui est considérée comme attribuable au fluconazole, se développe chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, il faut interrompre le traitement avec cet agent. Si les patients atteints d’infections fongiques invasives / systémiques développent des éruptions cutanées, ils doivent être surveillés de près et le fluconazole doit être arrêté si des lésions bulleuses ou un érythème polymorphe se développent.

L’administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être surveillée attentivement (voir rubrique 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

Dans de rares cas, comme avec d’autres azoles, l’anaphylaxie a été rapportée.

Certains azoles, y compris le fluconazole, ont été associés à une prolongation de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients prenant du fluconazole. Ces rapports incluaient des patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque confondants, tels que des cardiopathies structurelles, des anomalies électrolytiques et des médicaments concomitants pouvant avoir été contributeurs.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant ces états potentiellement proarrythmiques.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement rénal (voir aussi 4.2)

Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les patients traités par fluconazole et traités simultanément avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite métabolisée par le CYP2C9 et le CYP3A4 doivent être surveillés (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Fluconazole Capsules contient du lactose et ne doit pas être administré aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

Le produit destiné à la pharmacie sans ordonnance portera une notice qui conseillera le patient:

N’utilisez pas la capsule de Fluconazole 150mg sans d’abord consulter votre médecin:

• Si vous avez moins de 16 ans ou plus de 60 ans.

• Si vous êtes allergique à l’un des ingrédients contenus dans la capsule Fluconazole 150 mg ou à d’autres antifongiques et autres traitements contre la grive.

• Si vous prenez un médicament autre que la pilule contraceptive.

• Si vous prenez l’antihistaminique terfénadine ou le cisapride, un médicament sur ordonnance.

• Si vous avez eu le muguet plus de deux fois au cours des six derniers mois.

• Si vous avez une maladie ou une maladie affectant le foie ou les reins ou si vous avez eu un ictère inexpliqué.

• Si vous souffrez d’une autre maladie ou maladie chronique.

• Si vous ou votre partenaire avez été exposé à une maladie sexuellement transmissible.

• Si vous n’êtes pas sûr de la cause de vos symptômes.

Femmes Seulement:

• Si vous êtes enceinte, pensez que vous êtes enceinte ou allaitez.

• Si vous avez des saignements vaginaux anormaux ou irréguliers ou des écoulements tachés de sang.

• Si vous avez des plaies vulvaires ou vaginales, des ulcères ou des cloques.

• Si vous ressentez des douleurs abdominales basses ou si vous brûlez en passant de l’urine.

Hommes seulement:

• Si votre partenaire sexuel n’a pas de muguet vaginal.

• Si vous avez des plaies du pénis, des ulcères ou des cloques.

• Si vous avez un écoulement pénien anormal (fuite).

• Si votre pénis a commencé à sentir.

• Si vous avez mal au passage de l’urine.

Le produit ne doit jamais être utilisé à nouveau si le patient présente une éruption cutanée ou si l’anaphylaxie suit l’utilisation du médicament.

Utilisation récurrente (hommes et femmes): Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin si les symptômes n’ont pas été soulagés dans la semaine qui suit la prise de Fluconazole. Une capsule supplémentaire peut être utilisée si l’infection candidose revient après 7 jours. Cependant, si l’infection candidose récidive plus de deux fois dans les six mois, il est conseillé aux patients de consulter leur médecin.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: Des cas d’événements cardiaques, y compris des torsades de pointes, ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et le cisapride ont été administrés en concomitance. Une étude contrôlée a montré que l’administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et une prolongation de l’intervalle QT. Le traitement concomitant par fluconazole et cisapride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Terfénadine: En raison de la survenue de graves dysrythmies cardiaques secondaires à l’allongement de l’intervalle QTc chez des patients recevant des antifongiques azolés en association avec la terfénadine, des études d’interaction ont été réalisées. Une étude portant sur une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas démontré de prolongation de l’intervalle QTc. Une autre étude portant sur une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a démontré que le fluconazole pris à des doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement les concentrations plasmatiques de terfénadine lorsqu’il est pris de façon concomitante. L’utilisation combinée de fluconazole à la dose de 400 mg ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La co-administration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être surveillée attentivement.

Astémizole: L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée.

Pimozide: Bien qu’il n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner l’inhibition du métabolisme du pimozide. L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée.

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants ne peut pas être recommandée:

Amiodarone: l’administration concomitante de fluconazole et d’amiodarone peut augmenter l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque les deux médicaments sont combinés, notamment avec une dose élevée de fluconazole (800 mg).

Érythromycine: L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, mort subite du cœur. Cette combinaison devrait être évitée.

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants entraîne des précautions et des ajustements posologiques:

L’effet d’autres médicaments sur le fluconazole

Hydrochlorothiazide: Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide à doses multiples à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40% les concentrations plasmatiques de fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter de modification du schéma posologique du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants.

Rifampicine: Administration concomitante de fluconazole et de rifampicine entraînant une diminution de 25% de l’ASC et de 20% de la demi-vie plus courte du fluconazole. Chez les patients recevant de la rifampicine en concomitance, une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée.

L’effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. En plus des interactions observées / documentées mentionnées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4 co-administrés avec le fluconazole. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de ces associations et les patients doivent être surveillés attentivement. L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4-5 jours après l’arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil: Une étude a observé une réduction de la clairance et du volume de distribution ainsi que l’allongement de la T½ de l’alfentanil après un traitement concomitant avec le fluconazole. Un mécanisme d’action possible est l’inhibition du CYP3A4 par le fluconazole. L’ajustement de dosage d’alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. 5- La nortriptyline et / ou la S-amitrinptyline peuvent être mesurées au début du traitement d’association et après une semaine. Le dosage d’amitriptyline / nortriptyline devrait être ajusté, si nécessaire.

Amphotéricine B: L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants: un petit effet antifongique additif dans l’infection systémique par C. albicans, aucune interaction dans l’infection intracrânienne avec Cryptococcus neoformans et l’antagonisme des deux médicaments dans infection systémique avec A.fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.

Anticoagulants: Comme dans le cas d’autres antifongiques azolés, des saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été signalés, associés à une augmentation du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole en même temps que la warfarine. Au cours du traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le temps de prothrombine a été prolongé jusqu’à 2 fois, probablement en raison d’une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarine ou indanedione en même temps que du fluconazole, le temps de prothrombine doit être surveillé attentivement. Un ajustement de la dose de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Azithromycine : Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois voies chez 18 sujets sains a évalué l’effet d’une seule dose orale de 1200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique. d’azithromycine. Il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l’azithromycine.

Benzodiazépines (à courte durée d’action): Après administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné une augmentation substantielle des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. Cet effet sur le midazolam semble être plus prononcé après l’administration orale de fluconazole qu’avec l’administration intraveineuse de fluconazole. Si un traitement concomitant par benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, il faut envisager de réduire la dose de benzodiazépine et les patients doivent être surveillés de manière appropriée.

Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50%, Cmaz avec 20-32% et augmente t 1/2 de 25-50% en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Des ajustements posologiques du triazolam peuvent être nécessaires.

Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30% de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de développer une toxicité à la carbamazépine. Un ajustement posologique de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures / effets de concentration.

Bloqueurs des canaux calciques: Certains antagonistes des canaux calciques de la dihydropyridine (nifédipine, isradipine, amlodipine et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib: Au cours du traitement concomitant par le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté respectivement de 68% et de 134%. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu’elle est associée au fluconazole.

Ciclosporine: Le fluconazole augmente significativement la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

Cyclophosphamide: une association médicamenteuse avec le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. La combinaison peut être utilisée tout en prenant davantage en considération le risque d’augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Evérolimus : Bien qu’il n’ait pas été étudié in vivo ou in vitro , le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques d’évérolimus en inhibant le CYP3A4.

Fentanyl: Un cas mortel d’interaction possible avec le fentanyl fluconazole a été rapporté. L’auteur a jugé que le patient était mort d’une intoxication au fentanyl. En outre, dans une étude croisée randomisée avec douze volontaires sains, il a été montré que le fluconazole retardait l’élimination du fentanyl de manière significative.

Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire.

Halofantrine: Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L’utilisation concomitante de Fluconazole et d’halofantrine peut augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, mort subite du cœur. Cette combinaison devrait être évitée.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, comme l’atorvastatine et la simvastatine ou le CYP2C9, comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient doit être surveillé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et la créatinine kinase doit être surveillée. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doivent être arrêtés si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observée ou si une myopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée.

Losartan: Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable de la plus grande partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II qui survient pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent faire surveiller leur pression artérielle en permanence.

Méthadone: Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement posologique de la méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont été augmentées respectivement de 23% et de 81% lorsqu’elles étaient administrées en concomitance avec le fluconazole comparativement à l’administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif (S – (+) – ibuprofène) ont augmenté respectivement de 15% et de 82% lorsque le fluconazole était administré en association avec l’ibuprofène racémique (400 mg) comparativement à l’ibuprofène racémique seul.

Bien qu’il n’ait pas été spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique ou d’autres AINS métabolisés par le CYP2C9 (p. Ex. Naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liée aux AINS est recommandée. L’ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques avec un contraceptif oral combiné ont été réalisées en utilisant plusieurs doses de fluconazole. Il n’y avait pas d’effets relavent sur le niveau hormonal dans l’étude de 50 mg de fluconazole, alors qu’à 200 mg par jour, les ASC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel étaient augmentées respectivement de 40% et 24%. Ainsi, l’utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu susceptible d’avoir un effet sur l’efficacité du contraceptif oral combiné.

Phénytoïne: Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. En cas d’administration concomitante, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d’éviter la toxicité de la phénytoïne.

Prednisone: Il y avait un rapport de cas qu’un patient de greffe de foie traité avec la prednisone a développé l’insuffisance aiguë de cortex surrénalien quand une thérapie de trois mois avec le fluconazole a été arrêtée. L’arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une activité accrue du CYP3A4 qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en ce qui concerne l’insuffisance du cortex surrénal lorsque le fluconazole est arrêté.

Rifabutine: Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, ce qui entraîne une augmentation de l’ASC de la rifabutine allant jusqu’à 80%. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et la rifabutine ont été administrés en concomitance. En association, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent être pris en compte.

Saquinavir: Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir d’environ 50%, la Cmax d’environ 55% et diminue la clairance du saquinavir d’environ 50% en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l’inhibition de la glycoprotéine P. Un ajustement posologique du saquinavir peut être nécessaire.

Sirolimus: Le fluconazole augmente vraisemblablement les concentrations plasmatiques de sirolimus en inhibant le métabolisme du sirolimus par l’intermédiaire du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la dose de sirolimus en fonction des mesures effet / concentration.

Sulfonylurées: Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées en concomitance (p. Ex. Chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains.

Une surveillance fréquente de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie de la sulfonylurée sont recommandées lors de l’administration concomitante.

Tacrolimus: Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucun changement pharmacocinétique significatif n’a été observé lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L’augmentation des concentrations de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. Le dosage du tacrolimus administré par voie orale doit être réduit en fonction de la concentration de tacrolimus.

Théophylline: Dans une étude d’interaction contrôlée contre placebo, l’administration de fluconazole 200 mg pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18% du taux moyen de clairance plasmatique de la théophylline. Les patients qui reçoivent une dose élevée de théophylline ou qui sont par ailleurs exposés à un risque accru de toxicité de la théophylline doivent être surveillés pour déceler tout signe de toxicité de la théophylline lorsqu’ils reçoivent du fluconazole. Le traitement doit être modifié si des signes de toxicité apparaissent.

Alcaloïdes de Vinca: Bien qu’il n’ait pas été étudié, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (vincristine et vinblastine, par exemple) et entraîner une neurotoxicité, probablement due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Voriconazole : (inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4): administration concomitante de voriconazole oral (400 mg Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg Q12h pendant 2,5 jours) et de fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg Q24h pendant 4 jours) à 8 les sujets masculins ont entraîné une augmentation de la C max et de l’ASC de voriconazole en moyenne de 57% (IC à 90%: 20%, 107%) et de 79% (IC à 90%: 40%, 128%), respectivement. La dose réduite et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. La surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de façon séquentielle après le fluconazole.

Vitamine A: Sur la base d’un rapport de cas chez un patient recevant un traitement associant l’acide all-trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et le fluconazole, des effets indésirables liés au SNC se sont manifestés sous forme de pseudotumeurs cérébraux. du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée, mais il faut garder à l’esprit l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Zidovudine: Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 85% et de 75%, respectivement, en raison d’une dose d’env. Diminution de 45% de la clairance de la zidovudine par voie orale. La demi-vie de la zidovudine a également été prolongée d’environ 128% après l’association du fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés pour le développement d’effets indésirables liés à la zidovudine. La réduction posologique de la zidovudine peut être envisagée

Des études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole oral est co-administré avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou après une irradiation corporelle totale pour une greffe de moelle osseuse, il n’y a pas d’altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une étude observationnelle a suggéré un risque accru d’avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premier trimestre.

Des anomalies congénitales multiples (dont la brachycéphalie, la dysplasie des oreilles, la fontanelle antérieure géante, l’inclinaison fémorale et la synostose radio-humérale) ont été signalées chez des nourrissons dont les mères ont été traitées pendant au moins trois mois à des doses élevées (400-800 mg par jour). fluconazole pour la coccidioïdomycose. La relation entre l’utilisation du fluconazole et ces événements n’est pas claire.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3)

Le fluconazole à doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Le fluconazole à forte dose et / ou dans les régimes prolongés ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf pour les infections potentiellement mortelles.

Allaitement maternel

Le fluconazole est présent dans le lait maternel humain à des concentrations similaires à celles du plasma; son utilisation chez les mères qui allaitent n’est donc pas recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou des crises peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Chez certains patients, en particulier ceux atteints de maladies sous-jacentes graves telles que le SIDA et le cancer, des modifications des résultats de la fonction rénale et hématologique et des anomalies hépatiques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi) ont été observées. mais la signification clinique et la relation au traitement sont incertaines.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par le fluconazole aux fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à ≤1 / 10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100) rare (≥1 / 10000, <1/1000) et très rare (> 1/10000) non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Sang et les troubles du système lymphatique

Rare

Agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie

Rare

Anémie

Troubles du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie, diminution de l’appétit

Rare

Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie

Troubles psychiatriques

Rare

Insomnie, somnolence

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Convulsions, vertiges, paresthésies, perversion du goût

Rare

Tremblement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Torsade de pointes, allongement du QT

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement

Rare

Dyspepsie, flatulence, bouche sèche

Troubles hépato-biliaires

Commun

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

Rare

Cholestase, jaunisse, augmentation de la bilirubine

Rare

Insuffisance hépatique, nécrose hépatocellulaire, hépatite, atteinte hépatocellulaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire

Rare

Prurit, urticaire, augmentation de la transpiration, éruption de drogue *

Rare

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique généralisée aiguë, dermatite exfoliative, œdème de Quincke, œdème du visage, alopécie

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue, malaisse, asthénie, fièvre

* Y compris l’éruption de drogue fixe

Population pédiatrique

Le profil et l’incidence des effets secondaires et des anomalies biologiques observés au cours des essais cliniques pédiatriques sont comparables à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été signalés et des manifestations hallucinatoires et paranoïaques ont été signalées de façon concomitante.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique si nécessaire) peut être adéquat.

Le fluconazole est largement excrété dans l’urine, la diurèse par volume forcé augmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance d’hémodialyse de trois heures réduit les taux plasmatiques d’environ 50%.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: J02A C01

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fluconazole fait partie de la classe triazole des agents antifongiques. C’est un inhibiteur puissant et sélectif des enzymes fongiques nécessaires à la synthèse de l’ergostérol.

Le fluconazole montre peu d’activité pharmacologique dans un large éventail d’études animales. Une certaine augmentation du temps de sommeil du pentabarbitone chez les souris (po) a augmenté la pression sanguine artérielle et ventriculaire gauche moyenne et a augmenté la fréquence cardiaque chez les chats anesthésiés (iv). L’inhibition de l’aromatase ovarienne du rat a été observée à des concentrations élevées.

Le fluconazole était actif dans divers modèles d’infection fongique animale. L’activité a été démontrée contre des mycoses opportunistes, telles que des infections à Candida spp. y compris la candidose systémique chez des animaux immunodéprimés; avec Cryptococcus neoformans , y compris les infections intracrâniennes; avec Microsporum spp. et avec Trichophyton spp. Le fluconazole s’est également montré actif dans des modèles animaux de mycoses endémiques, notamment des infections à Blastomyces dermatitides; avec Coccidoides immitis , y compris une infection intracrânienne et avec Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunodéprimés.

Des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans , qui sont souvent intrinsèquement non sensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei ), ont été signalés. De tels cas peuvent nécessiter une thérapie antifongique alternative.

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P-450. Il a été montré que le fluconazole 50 mg par jour administré pendant 28 jours n’affecte pas les concentrations plasmatiques de testostérone chez les mâles ou les concentrations de stéroïdes chez les femelles en âge de procréer, 50 mg par jour pendant 28 jours.

Fluconazole 200-400mg par jour n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes ou sur la réponse stimulée par ACTH chez les volontaires mâles en bonne santé. Les études d’interaction avec l’antipyrine indiquent que des doses uniques ou multiples de fluconazole 50mg n’affectent pas son métabolisme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires après l’administration par voie intraveineuse ou orale. Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) dépassent 90% des taux obtenus après l’administration intraveineuse. L’administration orale n’est pas affectée par l’apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun se situent entre 0,5 et 1,5 heure après la dose, avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 30 heures. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des niveaux à l’état d’équilibre sont atteints aux 4e et 5e jours avec plusieurs prises quotidiennes.

L’administration d’une dose de charge le premier jour, soit le double de la dose quotidienne normale, élève les taux plasmatiques à environ 90% de l’état d’équilibre au deuxième jour.

Le volume apparent de distribution se rapproche de l’eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole atteint une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le liquide céphalorachidien sont d’environ 80% des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole dans la peau, au-dessus des concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l’épiderme-derme et la sueur eccrine. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. À une dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours était de 73 mg / g et, 7 jours après l’arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 mg / g.

La principale voie d’excrétion est rénale, environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l’urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Il n’y a aucune évidence de métabolites circulants.

Sa longue demi-vie d’élimination plasmatique permet d’administrer une dose unique dans le traitement de la candidose génitale.

Une étude a comparé les concentrations salivaires et plasmatiques d’une seule dose de 100 mg de fluconazole dans une gélule ou dans une suspension buvable en rinçant et en retenant la substance dans la bouche pendant 2 minutes et en la déglutissant.

La concentration maximale de fluconazole dans la salive après la suspension a été observée cinq minutes après l’ingestion et était 182 fois plus élevée que la concentration maximale de salive après la capsule, qui s’est produite quatre heures après l’ingestion.

Après environ 4 heures, les concentrations salivaires de fluconazole étaient similaires. L’ASC moyenne (0-96) de la salive était significativement plus élevée après la suspension par rapport à la capsule. Il n’y avait pas de différence significative dans le taux d’élimination de la salive ou les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques pour les deux formulations.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité pour la reproduction: Des augmentations des variants anatomiques fœtaux (côtes surnuméraires, dilatation du bassin rénal) et des retards dans l’ossification ont été observés à des doses de 25 et 50 mg / kg et plus. Aux doses de 80 mg / kg à 320 mg / kg, l’embryolétalité chez le rat était augmentée et les anomalies fœtales comprenaient des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification cranio-faciale anormale. Cela peut être le résultat des effets connus de la baisse de l’œstrogène sur la grossesse, l’organogenèse et la parturition car il est compatible avec l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes chez les rats.

Cancérogenèse: Le fluconazole n’a montré aucun signe de potentiel carcinogène chez les souris et les rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / jour. Les rats mâles traités avec 5 et 10 mg / kg / jour présentaient une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse: Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, a été négatif dans les tests de mutagénicité dans 4 souches de S. typhimurium et dans le système L5178Y du lymphome de souris. Des études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse murine, après administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à 1000 μg / ml) n’ont montré aucune preuve de mutations chromosomiques.

Affaiblissement de la fertilité: Le fluconazole n’a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles traités par voie orale avec des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg / kg ou avec des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg / kg, bien que le début de la parturition ait légèrement diminué. Dans une étude périnatale intraveineuse chez le rat à des doses de 5, 20 et 40 mg / kg, on a observé une dystocie et une prolongation de la parturition chez quelques mères à 20 mg / kg et 40 mg / kg, mais pas à 5 mg / kg. mg / kg. Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de petits nés morts et une diminution de la survie néonatale à ces doses. Les effets sur la parturition chez le rat sont compatibles avec la propriété d’abaissement de l’œstrogène spécifique à l’espèce produite par de fortes doses de fluconazole. Un tel changement hormonal n’a pas été observé chez les femmes traitées par le fluconazole.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Les capsules de Fluconazole 150 mg contiennent:

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Les coquilles de capsule contiennent:

Dioxyde de titane E171

Quinoline jaune E104

Coucher de soleil jaune E110

Gélatine.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette en PVC / Aluminium contenant 1 capsule.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable

7. Titulaire de l’autorisation

Athlone Pharmaceuticals Limited,

Ballymurray,

Co.Roscommon

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30464/0147

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18 mai 2004

10. Date de révision du texte

17/08/2017