Firmagon 120mg d’injection


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1. Nom du médicament

FIRMAGON 120 mg poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 120 mg de degarelix (sous forme d’acétate). Après reconstitution, chaque ml de solution contient 40 mg de degarelix.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre: Poudre blanche à blanc cassé

Solvant: solution limpide et incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

FIRMAGON est un antagoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer avancé de la prostate hormono-dépendant.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dose de départ

Dose d’entretien – administration mensuelle

240 mg administrés en deux injections sous-cutanées consécutives de 120 mg chacune

80 mg administrés en une injection sous-cutanée

La première dose d’entretien doit être administrée un mois après la dose initiale.

L’effet thérapeutique de degarelix devrait être surveillé par des paramètres cliniques et des taux sériques d’antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que la suppression de la testostérone (T) survient immédiatement après l’administration de la dose initiale avec 96% des patients ayant des taux sériques de testostérone correspondant à une castration médicale (T 0,5 ng / ml) après trois jours et 100% après un mois. Un traitement à long terme avec la dose d’entretien jusqu’à 1 an montre que 97% des patients ont maintenu des taux de testostérone réprimés (T 0,5 ng / ml).

Dans le cas où la réponse clinique du patient semble être sous-optimale, il convient de confirmer que les niveaux sériques de testostérone restent suffisamment supprimés.

Puisque le degarelix n’induit pas de poussée de testostérone, il n’est pas nécessaire d’ajouter un anti-androgène comme protection contre les surtensions au début du traitement .

Populations spéciales

Patients âgés, atteints d’insuffisance hépatique ou rénale:

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère n’ont pas été étudiés et la prudence est donc justifiée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de FIRMAGON chez les enfants et les adolescents dans le traitement des patients adultes mâles atteints d’un cancer avancé de la prostate hormono-dépendant.

Méthode d’administration

FIRMAGON doit être reconstitué avant l’administration. Pour les instructions sur la reconstitution et l’administration, veuillez consulter la section 6.6.

FIRMAGON est destiné à un usage sous-cutané SEULEMENT et ne doit pas être administré par voie intraveineuse. L’administration intramusculaire n’est pas recommandée car elle n’a pas été étudiée.

FIRMAGON est administré par injection sous-cutanée dans la région abdominale. Le site d’injection doit varier périodiquement. Les injections doivent être administrées dans les zones où le patient ne sera pas exposé à la pression, par exemple, pas près de la ceinture ou de la ceinture et pas près des côtes.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effet sur l’intervalle QT / QTc

La thérapie de privation d’androgènes à long terme peut prolonger l’intervalle QT. Dans l’étude de confirmation comparant FIRMAGON à la leuproréline, des électrocardiogrammes (ECG) périodiques ont été réalisés; Les deux traitements ont montré des intervalles QT / QTc supérieurs à 450 msec chez environ 20% des patients et 500 msec chez 1% et 2% des patients dégarélix et leuproréline respectivement (voir rubrique 5.1).

FIRMAGON n’a pas été étudié chez des patients ayant un antécédent d’intervalle QT corrigé supérieur à 450 msec, chez des patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque de torsades de pointes et chez des patients recevant des médicaments concomitants pouvant prolonger l’intervalle QT. Par conséquent, chez ces patients, le rapport bénéfice / risque de FIRMAGON doit être soigneusement évalué (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Une étude approfondie de QT a montré qu’il n’y avait pas d’effet intrinsèque de degarelix sur l’intervalle QT / QTc (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un trouble hépatique avéré ou suspecté n’ont pas été inclus dans les essais cliniques à long terme sur le dégarélix. Des augmentations légères et transitoires de l’ALT et de l’AST ont été observées, elles n’étaient pas accompagnées d’une augmentation de la bilirubine ou de symptômes cliniques. La surveillance de la fonction hépatique chez les patients présentant un trouble hépatique avéré ou suspecté est conseillée pendant le traitement. La pharmacocinétique de degarelix a été étudiée après administration unique par voie intraveineuse chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Degarelix n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et la prudence est donc justifiée.

Hypersensibilité

Degarelix n’a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d’asthme sévère non traité, de réactions anaphylactiques ou d’urticaire sévère ou d’œdème de Quincke.

Changements dans la densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez des hommes qui ont subi une orchidectomie ou qui ont été traités avec un agoniste de la GnRH. On peut prévoir que de longues périodes de suppression de la testostérone chez les hommes auront des effets sur la densité osseuse. La densité osseuse n’a pas été mesurée pendant le traitement par degarelix.

Tolérance au glucose

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. Le développement ou l’aggravation du diabète peut survenir; par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente de la glycémie lorsqu’ils reçoivent un traitement de privation androgénique. L’effet de degarelix sur l’insuline et le taux de glucose n’a pas été étudié.

Maladie cardiovasculaire

Des maladies cardiovasculaires telles que les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde ont été rapportées dans la littérature médicale chez les patients ayant un traitement de privation androgénique. Par conséquent, tous les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être pris en compte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.

Comme le traitement de privation androgénique peut prolonger l’intervalle QTc, l’utilisation concomitante de degarelix avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc ou des médicaments capables d’induire des torsades de pointes telles que la classe IA (par ex. Quinidine, disopyramide) ou classe III (ex. Amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doivent être soigneusement évalués (voir rubrique 4.4).

Degarelix n’est pas un substrat pour le système CYP450 humain et n’a pas été montré pour induire ou inhiber dans une large mesure in vitro CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4 / 5. Par conséquent, des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques cliniquement significatives dans le métabolisme liées à ces isoenzymes sont peu probables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse et l’allaitement

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de FIRMAGON chez la femme.

La fertilité

FIRMAGON peut inhiber la fertilité masculine tant que la testostérone est supprimée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FIRMAGON n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue et les vertiges sont des réactions défavorables courantes qui pourraient influencer la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par degarelix dans l’étude de phase III confirmative (N = 409) étaient dus aux effets physiologiques attendus de la suppression de la testostérone, y compris les bouffées de chaleur et l’augmentation de poids (respectivement 25% et 7%) recevant un traitement pendant un an), ou des réactions indésirables au site d’injection. Des frissons transitoires, de la fièvre ou des syndromes pseudogrippaux se sont produits plusieurs heures après l’administration (chez respectivement 3%, 2% et 1% des patients).

Les effets indésirables au site d’injection rapportés étaient principalement la douleur et l’érythème, rapportés chez respectivement 28% et 17% des patients, moins fréquemment rapportés: gonflement (6%), induration (4%) et nodule (3%). Ces événements sont survenus principalement avec la dose initiale alors que pendant le traitement d’entretien avec la dose de 80 mg, l’incidence de ces événements était de: 3 pour la douleur et <1 pour l’érythème, l’enflure, le nodule et l’induration. Les événements rapportés étaient pour la plupart transitoires, d’intensité légère à modérée et ont conduit à très peu d’arrêts (<1%). Des réactions graves au site d’injection ont été très rarement rapportées, comme une infection au site d’injection, un abcès au site d’injection ou une nécrose au site d’injection qui pourrait nécessiter un traitement chirurgical / drainage.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Fréquence des effets indésirables rapportés chez 1 259 patients traités pour un total de 1781 années-patients (études de phase II et III) et après la commercialisation

MedDRA System Organ Class (SOC)

Très commun

Commun

Rare

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie*

La fièvre neutropénique

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de poids *

Hyperglycémie / Diabète sucré, augmentation du cholestérol, diminution du poids, diminution de l’appétit, modification du calcium sanguin

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression, baisse de la libido *

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête

Insuffisance mentale, hypoesthésie

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles cardiaques

Arythmie cardiaque (y compris fibrillation auriculaire), palpitations, allongement de l’intervalle QT * (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Flush chaud *

Hypertension, réaction vaso-vagale (y compris hypotension)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, nausée

Constipation, vomissements, douleurs abdominales, gêne abdominale, sécheresse de la bouche

Troubles hépatobiliaires

Les transaminases hépatiques ont augmenté

Bilirubine augmentée, phosphatase alcaline augmentée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose (y compris les sueurs nocturnes) *, éruption cutanée

Urticaire, nodule cutané, alopécie, prurit, érythème

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleur musculo-squelettique et malaise

Ostéoporose / ostéopénie, arthralgie, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, gonflement / raideur articulaire

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie, miction urgente, dysurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence

Système reproducteur et troubles mammaires

Gynécomastie *, atrophie testiculaire *, dysfonction érectile *

Douleur testiculaire, douleur mammaire, douleur pelvienne, irritation génitale, échec de l’éjaculation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions indésirables au site d’injection

Frissons, pyrexie, fatigue *, maladie pseudo-grippale

Malaise, œdème périphérique

* Conséquence physiologique connue de la suppression de la testostérone

Description des effets indésirables sélectionnés

Changements dans les paramètres de laboratoire

Les changements dans les valeurs de laboratoire observés au cours d’une année de traitement dans l’étude de phase III confirmatoire (N = 409) étaient dans la même plage pour le degarelix et un agoniste de la GnRH (leuproréline) utilisé comme comparateur. Des valeurs anormales (> 3 * ULN) des transaminases hépatiques (ALT, AST et GGT) ont été observées chez 2 à 6% des patients ayant des valeurs normales avant le traitement, après un traitement avec les deux médicaments. Une diminution marquée des valeurs hématologiques, de l’hématocrite (≤0,37) et de l’hémoglobine (≤115 g / l) a été observée chez respectivement 40% et 13-15% des patients ayant des valeurs normales avant traitement, après traitement avec les deux médicaments. On ne sait pas dans quelle mesure cette diminution des valeurs hématologiques a été causée par le cancer de la prostate sous-jacent et dans quelle mesure elle était une conséquence de la thérapie de privation androgénique. Des valeurs anormalement élevées de potassium (≥ 5,8 mmol / l), de créatinine (≥177 μmol / l) et d’azote uréique (≥10,7 mmol / l) chez les patients ayant des valeurs normales avant traitement ont été observées chez 6%, 2% et 15% des patients traités par degarelix et 3%, 2% et 14% des patients traités à la leuproréline, respectivement.

Changements dans les mesures ECG

Les changements dans les mesures ECG observés au cours d’une année de traitement dans l’étude de phase III de confirmation (N = 409) étaient dans la même plage pour le degarelix et un agoniste de la GnRH (leuproréline) utilisé comme comparateur. Trois (40%) des 409 patients du groupe dégarélix et quatre (2%) des 201 patients du groupe leuproréline 7,5 mg avaient un intervalle QTcF ≥ 500 msec. De la ligne de base à la fin de l’étude, la variation médiane de QTcF pour le degarelix était de 12,0 msec et de 16,7 msec pour la leuproréline.

L’absence d’effet intrinsèque de degarelix sur la repolarisation cardiaque (QTcF), la fréquence cardiaque, la conduction AV, la dépolarisation cardiaque ou la morphologie des ondes T ou U a été confirmée lors d’une étude QT approfondie chez des sujets sains (N = 80) recevant une perfusion intraveineuse de degarelix plus de 60 min, atteignant une C max moyenne de 222 ng / mL, env. 3-4 fois la C max obtenue pendant le traitement du cancer de la prostate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune expérience clinique avec les effets d’un surdosage aigu avec degarelix. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être administré, si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Endocrinothérapie, Autres antagonistes hormonaux et agents apparentés, Code ATC: L02BX02

Mécanisme d’action

Degarelix est un antagoniste sélectif de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) qui se lie de manière compétitive et réversible aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, réduisant ainsi rapidement la libération des gonadotrophines, l’hormone lutéinisante (LH) et l’hormone folliculostimulante (FSH), réduisant ainsi la sécrétion de testostérone (T) par les testicules. Le carcinome prostatique est connu pour être sensible aux androgènes et répond à un traitement qui élimine la source d’androgène. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n’induisent pas de poussée de LH suivie d’une poussée de testostérone / d’une stimulation tumorale et d’une poussée symptomatique potentielle après l’initiation du traitement.

Une dose unique de 240 mg de degarelix, suivie d’une dose d’entretien mensuelle de 80 mg, entraîne rapidement une diminution des concentrations de LH, de FSH et, par la suite, de testostérone. La concentration sérique de dihydrotestostérone (DHT) diminue d’une manière similaire à la testostérone.

Degarelix est efficace pour atteindre et maintenir la suppression de la testostérone bien en dessous du niveau de castration médicale de 0,5 ng / ml. Une posologie mensuelle de 80 mg a entraîné une suppression soutenue de la testostérone chez 97% des patients pendant au moins un an. Aucune microsurge de testostérone n’a été observée après une réinjection pendant le traitement par degarelix. Les taux médians de testostérone après un an de traitement étaient de 0,087 ng / ml (intervalle interquartile de 0,06 à 0,15) N = 167.

Résultats de l’étude de confirmation de phase III

L’efficacité et l’innocuité de degarelix ont été évaluées dans le cadre d’une étude ouverte, multicentrique, randomisée, contrôlée par comparateur actif et à groupes parallèles. L’étude a examiné l’efficacité et l’innocuité de deux schémas posologiques mensuels de degarelix avec une dose initiale de 240 mg (40 mg / ml) suivie de doses mensuelles de 160 mg (40 mg / ml) ou de 80 mg (20 mg / ml) ), par rapport à l’administration intramusculaire mensuelle de 7,5 mg de leuproréline chez des patients atteints d’un cancer de la prostate nécessitant une thérapie de privation androgénique. Au total, 620 patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement, parmi lesquels 504 patients (81%) ont terminé l’étude. Dans le groupe traité par degarelix 240/80 mg, 41 (20%) patients ont arrêté l’étude, contre 32 (16%) dans le groupe leuproréline.

Sur les 610 patients traités

• 31% avaient un cancer localisé de la prostate

• 29% avaient un cancer de la prostate localement avancé

• 20% avaient un cancer de la prostate métastatique

• 7% avaient un statut métastatique inconnu

• 13% avaient déjà subi une chirurgie curative ou une radiothérapie et une augmentation du taux d’APS

Les données démographiques de base étaient similaires entre les bras. L’âge médian était de 74 ans (de 47 à 98 ans). L’objectif principal était de démontrer que le degarelix est efficace pour atteindre et maintenir la suppression de la testostérone à moins de 0,5 ng / ml, pendant les 12 mois de traitement.

La dose d’entretien efficace la plus faible de 80 mg degarelix a été choisie.

Atteinte de la testostérone sérique (T) ≤0,5 ng / ml

FIRMAGON est efficace pour obtenir une suppression rapide de la testostérone, voir le tableau 2.

Tableau 2: Pourcentage de patients atteignant T ≤ 0,5 ng / ml après le début du traitement.

Temps

Degarelix 240/80 mg

Leuproréline 7,5 mg

Jour 1

52%

0%

Jour 3

96%

0%

Jour 7

99%

1%

Jour 14

100%

18%

Jour 28

100%

100%

Éviter l’augmentation de la testostérone

La surtension a été définie comme une augmentation de la testostérone supérieure à 15% au cours des deux premières semaines.

Aucun des patients traités par degarelix n’a présenté de poussée de testostérone; il y avait une diminution moyenne de 94% de la testostérone au jour 3. La plupart des patients traités à la leuproréline ont présenté une élévation de la testostérone; il y avait une augmentation moyenne de 65% de la testostérone au jour 3. Cette différence était statistiquement significative (p <0,001).

Figure 1: Variation en pourcentage de la testostérone par rapport aux valeurs initiales par groupe de traitement jusqu’au jour 28 (médiane avec intervalles interquartiles).

Le critère principal de l’étude était le taux de suppression de la testostérone après un an de traitement par le dégarélix ou la leuproréline. Le bénéfice clinique du degarelix par rapport à la leuproréline plus antiandrogène dans la phase initiale du traitement n’a pas été démontré.

Réversibilité de la testostérone

Dans une étude impliquant des patients avec PSA en hausse après un traitement localisé (principalement prostatectomie radicale et radiothérapie) ont été administrés FIRMAGON pendant sept mois suivi d’une période de surveillance de sept mois. Le délai médian de récupération de la testostérone (> 0,5 ng / mL, au-dessus du niveau de castration) après l’arrêt du traitement était de 112 jours (à compter du début de la période de surveillance, soit 28 jours après la dernière injection). Le temps médian avant la testostérone> 1,5 ng / mL (au-dessus de la limite inférieure de la normale) était de 168 jours.

Effet à long terme

La réussite de l’étude a été définie comme l’atteinte de la castration médicale au jour 28 et de l’entretien jusqu’au jour 364, où aucune concentration unique de testostérone n’était supérieure à 0,5 ng / ml.

Tableau 3: Probabilité cumulée de testostérone ≤ 0,5 ng / ml du jour 28 au jour 364.

Degarelix 240/80 mg

N = 207

Leuproréline 7,5 mg

N = 201

Nombre de répondeurs

202

194

Taux de réponse

(intervalles de confiance) *

97,2%

(93,5, 98,8%)

96,4%

(92,5, 98,2%)

* Kaplan Meier estimations au sein du groupe

Atteinte de la réduction de l’antigène prostatique spécifique (PSA)

La taille de la tumeur n’a pas été mesurée directement au cours du programme d’essais cliniques, mais il y a eu une réponse tumorale indirecte bénéfique comme le montre une réduction de 95% après 12 mois du PSA médian pour le degarelix.

Le PSA médian dans l’étude à l’inclusion était:

• pour le groupe de traitement degarelix 240/80 mg 19,8 ng / ml (intervalle interquartile: P25 9,4 ng / ml, P75 46,4 ng / ml)

• pour le groupe traité par leuproréline à 7,5 mg, 17,4 ng / ml (intervalle interquartile: P25 8,4 ng / ml, P75: 56,5 ng / ml)

Figure 2: Variation en pourcentage du PSA par rapport au départ par groupe de traitement jusqu’au jour 56 (médiane avec intervalles interquartiles).

Cette différence était statistiquement significative (p <0,001) pour l’analyse pré-spécifiée aux jours 14 et 28.

Les taux d’antigène prostatique spécifique (APS) sont réduits de 64% deux semaines après l’administration de degarelix, de 85% après un mois, de 95% après trois mois et sont demeurés inhibés (environ 97%) pendant toute la durée du traitement.

Du jour 56 au jour 364, il n’y avait pas de différences significatives entre degarelix et le comparateur dans le changement de pourcentage par rapport à la ligne de base.

Effet sur le volume de la prostate

Une thérapie de trois mois avec degarelix (dose de 240/80 mg) a entraîné une réduction de 37% du volume de la prostate mesurée par échographie trans-rectale chez les patients nécessitant une hormonothérapie avant la radiothérapie et chez les patients candidats à la castration médicale. . La réduction du volume de la prostate était similaire à celle obtenue avec la goséréline et la protection anti-androgène.

Effet sur les intervalles QT / QTc

Dans l’étude de confirmation comparant FIRMAGON à la leuproréline, des électrocardiogrammes périodiques ont été réalisés. Les deux traitements ont montré des intervalles QT / QTc supérieurs à 450 msec chez environ 20% des patients. Entre le début et la fin de l’étude, le changement médian pour FIRMAGON était de 12,0 msec et pour la leuproréline de 16,7 msec.

Anti-degarelix anticorps

Un développement d’anticorps anti-degarelix a été observé chez 10% des patients après un traitement par FIRMAGON pendant un an et 29% des patients après un traitement par FIRMAGON pendant une période allant jusqu’à 5,5 ans. Rien n’indique que l’efficacité ou la tolérance du traitement par FIRMAGON soit affectée par la formation d’anticorps après 5,5 ans de traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec FIRMAGON dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée de 240 mg de degarelix à une concentration de 40 mg / ml à des patients atteints de cancer de la prostate dans l’étude pivot CS21, l’ASC 0-28 jours était de 635 (602-668) jour * ng / ml, C max de 66,0 (61,0- 71,0) ng / ml et s’est produit à t max à 40 (37-42) heures. Les valeurs minimales moyennes étaient d’environ 11-12 ng / ml après la dose initiale et de 11-16 ng / ml après l’administration d’une dose de maintien de 80 mg à une concentration de 20 mg / ml. La concentration plasmatique de C max degarelix diminue de manière biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne (t ½ ) de 29 jours pour la dose d’entretien. La longue demi-vie après l’administration sous-cutanée est la conséquence d’une libération très lente de degarelix du dépôt formé au (x) site (s) d’injection. Le comportement pharmacocinétique du médicament est influencé par sa concentration dans la solution injectable. Ainsi, la Cmax et la biodisponibilité ont tendance à diminuer avec l’augmentation de la concentration de la dose, tandis que la demi-vie augmente. Par conséquent, aucune autre concentration de dose que celle recommandée ne doit être utilisée.

Distribution

Le volume de distribution chez les hommes âgés en bonne santé est d’environ 1 l / kg. La liaison aux protéines plasmatiques est estimée à environ 90%.

Biotransformation

Degarelix est sujet à une dégradation peptidique commune au cours du passage du système hépato-biliaire et est principalement excrété sous forme de fragments peptidiques dans les fèces. Aucun métabolite significatif n’a été détecté dans les échantillons de plasma après administration sous-cutanée. Des études in vitro ont montré que le degarelix n’est pas un substrat du système humain CYP450.

Élimination

Chez les hommes en bonne santé, environ 20 à 30% d’une dose unique administrée par voie intraveineuse est excrétée dans l’urine, ce qui suggère que 70 à 80% de la dose est excrétée par le système hépato-biliaire. La clairance de degarelix administrée par voie intraveineuse unique (0,864-49,4 μg / kg) chez des hommes âgés en bonne santé s’est révélée être de 35 à 50 ml / h / kg.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux n’a été menée. Seulement environ 20-30% d’une dose donnée de degarelix est excrété inchangé par les reins. Une analyse de pharmacocinétique de population des données de l’étude de confirmation de phase III a démontré que la clairance de degarelix chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée était réduite d’environ 23%; par conséquent, l’ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n’est pas recommandé. Les données sur les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont rares et la prudence est donc justifiée dans cette population de patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Degarelix a fait l’objet d’une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun signe d’augmentation de l’exposition chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique n’a été observé par rapport aux sujets sains. L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère n’ont pas été étudiés et la prudence est donc justifiée dans ce groupe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de reproduction chez l’animal ont montré que le degarelix provoquait l’infertilité chez les mâles. Ceci est dû à l’effet pharmacologique; et l’effet était réversible.

Dans les études de toxicité sur la reproduction chez les femelles, degarelix a révélé des résultats attendus des propriétés pharmacologiques. Il a provoqué un allongement de la durée de l’accouplement et de la grossesse, un nombre réduit de corps jaunes et une augmentation du nombre de pertes pré- et post-implantatoires, d’avortements, de décès prématurés d’embryons et de fœtus, d’accouchements prématurés et de durée de la parturition.

Les études précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme. Les études in vitro et in vivo n’ont montré aucun signe d’allongement de l’intervalle QT.

Aucune toxicité sur les organes cibles n’a été observée lors des études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique menées chez le rat et le singe après l’administration sous-cutanée de degarelix. Une irritation locale liée au médicament a été observée chez les animaux lorsque le degarelix était administré par voie sous-cutanée à fortes doses.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol (E421)

Solvant

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à 25 ° C. D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre (type I) muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’un flip-off en aluminium contenant 120 mg de poudre pour solution injectable

Seringue en verre pré-remplie (type I) avec bouchon plongeur en élastomère, embout et marquage à 3 ml contenant 3 ml de solvant

Tige de piston

Adaptateur de flacon

Aiguille d’injection (25G 0.5 x 25 mm)

Taille du paquet

Conditionnement de 2 plateaux contenant 2 flacons de poudre, 2 seringues pré-remplies de solvant, 2 barres de piston, 2 adaptateurs de flacon et 2 aiguilles

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les instructions de reconstitution doivent être suivies attentivement.

L’administration d’autres concentrations n’est pas recommandée parce que la formation du dépôt de gel est influencée par la concentration. La solution reconstituée doit être un liquide clair, exempt de toute matière non dissoute.

REMARQUE:

LES VIELLES NE DOIVENT PAS ÊTRE ÉCLATÉES

L’emballage contient deux flacons de poudre et deux seringues pré-remplies avec un solvant qui doit être préparé pour l’injection sous-cutanée. Par conséquent, la procédure décrite ci-dessous doit être répétée une seconde fois.

1. Retirez le couvercle du pack adaptateur de flacon. Attachez les adaptateurs au flacon de poudre en appuyant sur l’adaptateur vers le bas jusqu’à ce que la pointe pénètre dans le bouchon en caoutchouc et que l’adaptateur s’enclenche.

2. Préparez la seringue préremplie en attachant la tige du piston.

3. Retirez le capuchon de la seringue préremplie. Fixez la seringue au flacon de poudre en le vissant sur l’adaptateur. Transférer tout le solvant dans le flacon de poudre.

4. Avec la seringue encore attachée à l’adaptateur, tourbillonner doucement jusqu’à ce que le liquide semble clair et sans poudre ou particules non dissoutes. Si la poudre adhère au côté du flacon au-dessus de la surface du liquide, le flacon peut être légèrement incliné. Évitez de secouer pour éviter la formation de mousse.

Un anneau de petites bulles d’air sur la surface du liquide est acceptable. La procédure de reconstitution prend généralement quelques minutes, mais peut prendre jusqu’à 15 minutes dans certains cas.

5. Retournez le flacon et tracez le repère sur la seringue pour injection.

Assurez-vous toujours de retirer le volume précis et de régler les éventuelles bulles d’air .

6. Détachez la seringue de l’adaptateur de flacon et attachez l’aiguille pour une injection sous-cutanée profonde dans la seringue.

7. Effectuez une injection sous-cutanée profonde. Pour ce faire: saisir la peau de l’abdomen, élever le tissu sous-cutané et insérer profondément l’aiguille à un angle d’au moins 45 degrés.

Injecter lentement 3 ml de FIRMAGON 120 mg , immédiatement après reconstitution.

8. Aucune injection ne doit être administrée dans les zones où le patient sera exposé à la pression, par exemple autour de la ceinture ou de la ceinture ou près des côtes.

Ne pas injecter directement dans une veine. Tirez doucement le piston pour vérifier si le sang est aspiré. Si du sang apparaît dans la seringue, le médicament ne peut plus être utilisé. Cessez la procédure et jetez la seringue et l’aiguille (reconstituez une nouvelle dose pour le patient).

9. Répétez la procédure de reconstitution pour la deuxième dose. Choisissez un site d’injection différent et injectez 3 ml.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Ferring Pharmaceuticals A / S

Kay Fiskers Plads 11

DK-2300 Copenhague S

Danemark

Tél: +45 88 33 88 34

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/504/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

17/02/2009

10. Date de révision du texte

21 novembre 2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/