Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 500 mg de défériprone.

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 1000 mg de défériprone.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, en forme de capsule, portant l’inscription «APO» bisectée «500» d’un côté, sans relief de l’autre. La tablette est notée. La tablette peut être divisée en deux moitiés égales.

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, en forme de capsule, portant l’inscription «APO» bisectée «1000» d’un côté, plate de l’autre. La tablette est notée. La tablette peut être divisée en deux moitiés égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ferriprox en monothérapie est indiqué pour le traitement de la surcharge en fer chez les patients atteints de thalassémie majeure lorsque la thérapie de chélation actuelle est contre-indiquée ou inadéquate.

Ferriprox en association avec un autre chélateur (voir rubrique 4.4) est indiqué chez les patients thalassémiques majeurs lorsque la monothérapie avec un chélateur du fer est inefficace ou lorsque la prévention ou le traitement des conséquences potentiellement mortelles d’une surcharge en fer (surcharge cardiaque) justifie une correction rapide ou intensive (voir la section 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par la défériprone doit être instauré et maintenu par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de thalassémie.

Posologie

La défériprone est habituellement administrée à raison de 25 mg / kg de poids corporel, par voie orale, trois fois par jour pour une dose quotidienne totale de 75 mg / kg de poids corporel. La dose par kilogramme de poids corporel doit être calculée à la moitié du comprimé le plus proche. Voir les tableaux ci-dessous pour les doses recommandées pour les poids corporels par incréments de 10 kg.

Pour obtenir une dose d’environ 75 mg / kg / jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans les tableaux suivants pour le poids corporel du patient. Des échantillons de poids corporel à des incréments de 10 kg sont répertoriés.

Tableau posologique pour Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Poids

(kg)

Dose quotidienne totale

(mg)

Dose

(mg, trois fois par jour)

Nombre de comprimés

(trois fois par jour)

20

1500

500

1.0

30

2250

750

1,5

40

3000

1000

2,0

50

3750

1250

2,5

60

4500

1500

3,0

70

5250

1750

3.5

80

6000

2000

4,0

90

6750

2250

4,5

Tableau posologique pour Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Poids

(kg)

Dose quotidienne totale

(mg)

Nombre de comprimés de 1000 mg *

Matin

Midi

Soir

20

1500

0.5

0.5

0.5

30

2250

1.0

0.5

1.0

40

3000

1.0

1.0

1.0

50

3750

1,5

1.0

1,5

60

4500

1,5

1,5

1,5

70

5250

2,0

1,5

2,0

80

6000

2,0

2,0

2,0

90

6750

2,5

2,0

2,5

* nombre de comprimés arrondis au demi-comprimé le plus proche

Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg / kg de poids corporel n’est pas recommandée en raison du risque potentiellement accru de réactions indésirables (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Ajustement de dose

L’effet de Ferriprox dans la diminution du fer du corps est directement influencé par la dose et le degré de surcharge en fer. Après le début du traitement par Ferriprox, il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de ferritine ou d’autres indicateurs de la charge corporelle en fer tous les deux à trois mois afin d’évaluer l’efficacité à long terme du traitement de chélation. Les ajustements de dose doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction du fardeau corporel). L’interruption du traitement par le défériprone doit être envisagée si la ferritine sérique tombe en dessous de 500 μg / l.

Ajustements de dose lorsqu’il est utilisé avec d’autres chélateurs de fer

Chez les patients pour lesquels une monothérapie est insuffisante, Ferriprox peut être utilisé avec de la déféroxamine à la dose standard (75 mg / kg / jour) mais ne doit pas dépasser 100 mg / kg / jour.

En cas d’insuffisance cardiaque induite par le fer, Ferriprox à 75-100 mg / kg / jour doit être ajouté au traitement par déféroxamine. Les informations sur le produit de la déféroxamine doivent être consultées.

L’utilisation concomitante de chélateurs du fer n’est pas recommandée chez les patients dont la ferritine sérique est inférieure à 500 μg / l en raison du risque d’élimination excessive du fer.

Population pédiatrique

Il existe peu de données disponibles sur l’utilisation du défériprone chez les enfants de 6 à 10 ans, et aucune donnée sur l’utilisation du défériprone chez les enfants de moins de 6 ans.

Méthode d’administration

Pour usage oral

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Antécédents d’épisodes récurrents de neutropénie.

– Histoire de l’agranulocytose.

– Grossesse (voir rubrique 4.6).

– Allaitement (voir rubrique 4.6).

– En raison du mécanisme inconnu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments connus pour être associés à une neutropénie ou ceux pouvant provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Neutropénie / Agranulocytose

La défériprone a provoqué une neutropénie, y compris une agranulocytose. Le nombre de neutrophiles du patient doit être surveillé chaque semaine.

Dans les essais cliniques, la surveillance hebdomadaire du nombre de neutrophiles a permis d’identifier les cas de neutropénie et d’agranulocytose. La neutropénie et l’agranulocytose ont disparu après l’arrêt du traitement. Si le patient développe une infection alors qu’il est sous défériprone, le traitement doit être interrompu et le nombre de neutrophiles contrôlé plus fréquemment. On devrait conseiller aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tous les symptômes indiquant l’infection tels que la fièvre, le mal de gorge et les symptômes pseudo-grippaux.

La gestion suggérée des cas de neutropénie est décrite ci-dessous. Il est recommandé qu’un tel protocole de gestion soit en place avant d’initier un patient sous traitement par la défériprone.

Le traitement par défériprone ne doit pas être initié si le patient est neutropénique. Le risque d’agranulocytose et de neutropénie est plus élevé si le nombre absolu de neutrophiles de référence (ANC) est inférieur à 1,5 x 109 / l.

En cas de neutropénie:

Demander au patient d’arrêter immédiatement le défériprone et tous les autres médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Le patient doit être conseillé de limiter le contact avec d’autres personnes afin de réduire le risque d’infection. Obtenir une numération globulaire complète (CBC), avec un nombre de globules blancs (WBC), corrigé pour la présence de globules rouges nucléés, un nombre de neutrophiles, et une numération plaquettaire immédiatement après le diagnostic de l’événement, puis répéter tous les jours. Il est recommandé que, après la récupération de neutropénie, des numérations hebdomadaires de CBC, WBC, neutrophiles et plaquettaires continuent à être obtenues pendant trois semaines consécutives, pour s’assurer que le patient récupère complètement. Si des signes d’infection apparaissent en même temps que la neutropénie, les cultures et procédures diagnostiques appropriées doivent être effectuées et un schéma thérapeutique approprié doit être mis en place.

En cas de neutropénie sévère ou d’agranulocytose:

Suivez les directives ci-dessus et administrez une thérapie appropriée telle que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, à partir du même jour que l’événement est identifié; administrer quotidiennement jusqu’à ce que la condition se résout. Assurer une isolation protectrice et, si cela est cliniquement indiqué, admettre le patient à l’hôpital.

Des informations limitées sont disponibles concernant la réexpédition. Par conséquent, en cas de neutropénie, la réexposition n’est pas recommandée. En cas d’agranulocytose, la réexposition est contre-indiquée.

Cancérogénicité / mutagénicité

Compte tenu des résultats de la génotoxicité, un potentiel cancérogène du défériprone ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.3).

Concentration de Zn 2+ dans le plasma

La surveillance de la concentration plasmatique en Zn 2+ et la supplémentation en cas de carence sont recommandées.

Patients séropositifs ou immunodéprimés

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du défériprone chez les patients séropositifs ou chez les autres patients immunodéprimés. Étant donné que la défériprone peut être associée à une neutropénie et à une agranulocytose, le traitement chez les patients immunodéprimés ne doit pas être initié à moins que les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques potentiels.

Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de défériprone chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Étant donné que le défériprone est éliminé principalement par les reins, il peut y avoir un risque accru de complications chez les patients présentant une insuffisance rénale. De même, comme la défériprone est métabolisée dans le foie , il faut faire preuve de prudence chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. La fonction rénale et hépatique doit être surveillée dans cette population de patients pendant le traitement par le défériprone. En cas d’augmentation persistante de l’alanine aminotransférase (ALT) sérique, l’interruption du traitement par le défériprone doit être envisagée.

Chez les patients thalassémiques, il existe une association entre la fibrose hépatique et la surcharge en fer et / ou l’hépatite C. Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que la chélation du fer chez les patients atteints d’hépatite C est optimale. Chez ces patients, une surveillance attentive de l’histologie hépatique est recommandée.

Décoloration de l’urine

Les patients doivent être informés que leur urine peut montrer une décoloration rougeâtre / brune due à l’excrétion du complexe fer-défériprone.

Troubles neurologiques

Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités avec plus de 2,5 fois la dose maximale recommandée pendant plusieurs années, mais ont également été observés avec des doses standard de défériprone. Il est rappelé aux prescripteurs que l’utilisation de doses supérieures à 100 mg / kg / jour n’est pas recommandée. L’utilisation de la défériprone doit être interrompue si des troubles neurologiques sont observés (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Utilisation combinée avec d’autres chélateurs de fer

L’utilisation de la polythérapie devrait être envisagée au cas par cas. La réponse au traitement doit être évaluée périodiquement et la survenue d’effets indésirables doit être étroitement surveillée. Des cas mortels et des situations mettant la vie en danger (causés par une agranulocytose) ont été rapportés avec le défériprone en association avec la déféroxamine. Le traitement combiné avec de la déféroxamine n’est pas recommandé lorsque la monothérapie avec l’un ou l’autre chélateur est adéquate ou lorsque la ferritine sérique tombe en dessous de 500 μg / l. Des données limitées sont disponibles sur l’utilisation combinée de Ferriprox et de déférasirox, et la prudence devrait être appliquée en considérant l’utilisation d’une telle combinaison.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En raison du mécanisme inconnu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments connus pour être associés à une neutropénie ou ceux pouvant provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.3).

Étant donné que la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe un potentiel d’interactions entre la défériprone et les médicaments dépendants des cations trivalents tels que les antiacides à base d’aluminium. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’ingérer concomitamment des antiacides à base d’aluminium et du défériprone.

L’innocuité de l’utilisation concomitante du défériprone et de la vitamine C n’a pas été étudiée formellement. D’après les effets indésirables signalés entre la déféroxamine et la vitamine C, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du défériprone et de la vitamine C en même temps.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du défériprone chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes du médicament. Ces femmes devraient être avisées de prendre des mesures contraceptives et doivent être avisées de cesser immédiatement de prendre du défériprone si elles tombent enceintes ou envisagent une grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le défériprone est excrété dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale et postnatale n’a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les mères qui allaitent. Si le traitement est inévitable, l’allaitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été noté chez les animaux (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus communes annoncées pendant le traitement avec le défériprone dans les essais cliniques étaient la nausée, le vomissement, la douleur abdominale, et la chromaturia, qui ont été rapportés dans plus de 10% de patients. L’effet indésirable le plus grave rapporté dans les essais cliniques avec le défériprone a été l’agranulocytose, définie comme un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 0,5 x 10 9 / l, survenant chez environ 1% des patients. Des épisodes moins graves de neutropénie ont été signalés chez environ 5% des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Fréquence des réactions indésirables: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

SYSTÈME ORGAN CLASS

TRÈS COMMUN

(≥1 / 10)

COMMUN

(≥1 / 100 à <1/10)

FREQUENCE NON CONNUE

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie

Agranulocytose

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l’appétit

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Douleur abdominale

Vomissement

La diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Chromaturie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Enquêtes

Augmentation des enzymes hépatiques

Description des effets indésirables sélectionnés

L’effet indésirable le plus grave rapporté dans les essais cliniques avec le défériprone est l’agranulocytose (neutrophiles <0,5 x 109 / l), avec une incidence de 1,1% (0,6 cas pour 100 patients-années de traitement) (voir rubrique 4.4). L’incidence observée de la forme moins grave de neutropénie (neutrophiles <1,5 x 109 / l) est de 4,9% (2,5 cas pour 100 patients-années). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l’incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients thalassémiques, en particulier chez ceux qui présentent un hypersplénisme.

Des épisodes de diarrhée, principalement légers et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par le défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents au début du traitement et disparaissent chez la plupart des patients en quelques semaines sans interruption du traitement. Chez certains patients, il peut être avantageux de réduire la dose de défériprone, puis de l’adapter à la dose initiale. Des cas d’arthropathie, allant de douleurs légères dans une ou plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et une incapacité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par défériprone. Les arthropathies bénignes sont généralement transitoires.

Des taux accrus d’enzymes hépatiques sériques ont été signalés chez certains patients prenant de la défériprone. Chez la majorité de ces patients, l’augmentation était asymptomatique et transitoire, et est revenue à la valeur initiale sans interruption ou diminution de la dose de défériprone (voir rubrique 4.4).

Certains patients ont présenté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge en fer ou de l’hépatite C.

Des taux plasmatiques faibles de zinc ont été associés à la défériprone chez une minorité de patients. Les niveaux normalisés avec la supplémentation orale en zinc.

Des troubles neurologiques (tels que symptômes cérébelleux, diplopie, nystagmus latéral, ralentissement psychomoteur, mouvements des mains et hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants ayant reçu volontairement plus de 2,5 fois la dose maximale recommandée de 100 mg / kg / jour pendant plusieurs années. . Des épisodes d’hypotonie, d’instabilité, d’incapacité à marcher et d’hypertonie avec incapacité de mouvement des membres ont été signalés chez des enfants après la commercialisation de doses standards de défériprone. Les troubles neurologiques ont progressivement régressé après l’arrêt de la défériprone (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le profil d’innocuité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé dans les essais cliniques, l’expérience post-commercialisation ou la littérature publiée correspondait à celui qui a été caractérisé pour la monothérapie.

Les données de la base de données sur l’innocuité des essais cliniques (1343 patients-années d’exposition à Ferriprox en monothérapie et 244 années-patients à Ferriprox et à la déféroxamine) ont montré des différences statistiquement significatives (p <0,05) “Troubles cardiaques”, “Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif” et “Troubles rénaux et urinaires”. L’incidence des troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et des troubles rénaux et urinaires était plus faible en monothérapie que chez les monothérapeutes, alors que l’incidence des troubles cardiaques était plus élevée pendant la polythérapie que la monothérapie. au cours d’une polythérapie, la monothérapie était probablement due à l’incidence plus élevée de troubles cardiaques préexistants chez les patients ayant reçu un traitement d’association. Une surveillance attentive des événements cardiaques chez les patients sous polythérapie est justifiée (voir rubrique 4.4).

L’incidence des effets indésirables observés chez 18 enfants et 97 adultes traités par association n’était pas significativement différente entre les deux groupes d’âge sauf en ce qui concerne l’incidence d’arthropathie (11,1% chez les enfants vs aucun chez les adultes, p = 0,02). L’évaluation du taux de réactions pour 100 patients-années d’exposition a montré que seul le taux de diarrhée était significativement plus élevé chez les enfants (11,05) que chez les adultes (2,01, p = 0,01).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage aigu n’a été signalé. Cependant, des troubles neurologiques (tels que symptômes cérébelleux, diplopie, nystagmus latéral, ralentissement psychomoteur, mouvements des mains et hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants ayant reçu volontairement plus de 2,5 fois la dose maximale recommandée de 100 mg / kg / jour. plusieurs années. Les troubles neurologiques ont progressivement régressé après l’arrêt de la défériprone.

En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est requise.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Chélateurs du fer, code ATC: V03AC02

Mécanisme d’action

La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui se lie au fer dans un rapport molaire de 3: 1.

Effets pharmacodynamiques

Des études cliniques ont démontré que Ferriprox est efficace pour favoriser l’excrétion de fer et qu’une dose de 25 mg / kg trois fois par jour peut prévenir la progression de l’accumulation de fer évaluée par la ferritine sérique chez les patients présentant une thalassémie dépendante des transfusions. Les données de la littérature publiée sur les études de bilan de fer chez les patients atteints de thalassémie majeure montrent que l’utilisation de Ferriprox en concomitance avec la déféroxamine (administration concomitante des deux chélateurs le même jour, simultanément ou séquentiellement, par exemple, Ferriprox pendant la journée et déféroxamine pendant la nuit) , favorise une plus grande excrétion de fer que l’un ou l’autre médicament seul. Dans ces études, les doses de Ferriprox allaient de 50 à 100 mg / kg / jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg / kg / jour. Cependant, la thérapie de chélation ne protège pas nécessairement contre les dommages aux organes induits par le fer.

Efficacité clinique et sécurité

Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l’efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine dans le contrôle de la ferritine sérique chez des patients thalassémiques dépendant d’une transfusion. Ferriprox et déféroxamine étaient équivalents en favorisant une stabilisation nette ou une réduction de la charge en fer, malgré l’administration continue de fer transfusionnel chez ces patients (aucune différence dans la proportion de patients avec une tendance négative de la ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par analyse de régression; > 0,05).

Une méthode d’imagerie par résonance magnétique (IRM), T2 *, a également été utilisée pour quantifier la charge en fer myocardique. La surcharge en fer entraîne une perte de signal IRM T2 * dépendant de la concentration, de sorte qu’une augmentation du fer myocardique réduit les valeurs de l’IRM T2 * myocardique. Les IRM T2 * myocardiques inférieures à 20 ms représentent une surcharge en fer dans le cœur. Une augmentation de l’IRM T2 * lors du traitement indique que le fer est retiré du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs IRM T2 * et la fonction cardiaque (mesurée par la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)) a été documentée.

L’étude LA16-0102 a comparé l’efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine dans la réduction de la surcharge cardiaque en fer et dans l’amélioration de la fonction cardiaque (mesurée par la FEVG) chez les patients thalassémiques dépendants de la transfusion. Soixante et un patients ayant une surcharge cardiaque en fer, préalablement traités par la déféroxamine, ont été randomisés pour continuer la déféroxamine (dose moyenne 43 mg / kg / jour, N = 31) ou pour passer à Ferriprox (dose moyenne 92 mg / kg / jour N = 29 ). Au cours de la période de 12 mois de l’étude, Ferriprox était supérieur à la déféroxamine dans la charge de fer cardiaque décroissante. Il y avait une amélioration de T2 * cardiaque de plus de 3 ms chez les patients traités par Ferriprox par rapport à un changement d’environ 1 ms chez les patients traités par déféroxamine. Au même moment, la FEVG avait augmenté de 3,07 ± 3,58 unités absolues (%) par rapport au départ dans le groupe Ferriprox et de 0,32 ± 3,38 unités absolues (%) dans le groupe déféroxamine (différence entre les groupes, p = 0,003).

L’étude LA12-9907 a comparé la survie, l’incidence des maladies cardiaques et la progression de la maladie cardiaque chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités depuis au moins 4 ans avec Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les critères cardiaques ont été évalués par échocardiogramme, électrocardiogramme, classification selon la New York Heart Association et décès par cardiopathie. Il n’y avait pas de différence significative dans le pourcentage de patients atteints de dysfonction cardiaque lors de la première évaluation (13% pour Ferriprox contre 16% pour la déféroxamine). Parmi les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque lors de la première évaluation, aucun patient traité par le défériprone, contre quatre (33%) traités par la déféroxamine, n’a présenté une aggravation de leur état cardiaque (p = 0,245). Un dysfonctionnement cardiaque nouvellement diagnostiqué est survenu chez 13 (20,6%) patients traités par déféroxamine et chez 2 (4,3%) patients traités par Ferriprox qui étaient exempts de maladie cardiaque lors de la première évaluation (p = 0,013). Dans l’ensemble, moins de patients traités par Ferriprox que de patients traités par la déféroxamine ont présenté une aggravation de la dysfonction cardiaque de la première évaluation à la dernière évaluation (4% vs 20%, p = 0,007).

Les données de la littérature publiée concordent avec les résultats des études Apotex, démontrant une diminution des maladies cardiaques et / ou une augmentation de la survie chez les patients traités par Ferriprox comparativement à ceux traités par déféroxamine.

Un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle a évalué l’effet d’un traitement simultané par Ferriprox et déféroxamine chez des patients atteints de thalassémie majeure, qui recevaient auparavant la chélatation standard en monothérapie par déféroxamine sous-cutanée et une charge cardiaque légère à modérée (T2 * myocardique de 8 à 20 ms). Après randomisation, 32 patients ont reçu de la déféroxamine (34,9 mg / kg / jour pendant 5 jours / semaine) et Ferriprox (75 mg / kg / jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en monothérapie (43,4 mg / kg / jour pendant 5 jours / semaine). Après un an de traitement à l’étude, les patients traités par chélation simultanée ont connu une réduction significativement plus importante de la ferritine sérique (1574 μg / l à 598 μg / l avec un traitement concomitant contre 1379 μg / l à 1146 μg / l avec la monothérapie par déféroxamine, p <0,001), une réduction significative de la surcharge en fer myocardique, évaluée par une augmentation de l’IRM T2 * (11,7 ms à 17,7 ms avec un traitement concomitant contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la monothérapie par déféroxamine, p = 0,02) concentration en fer hépatique, également évaluée par une augmentation de l’IRM T2 * (4,9 ms à 10,7 ms avec un traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la monothérapie par déféroxamine, p <0,001).

L’étude LA37-1111 a été menée pour évaluer l’effet de doses orales thérapeutiques uniques (33 mg / kg) et suprathérapeutiques (50 mg / kg) de défériprone sur la durée de l’intervalle QT cardiaque chez des sujets sains. La différence maximale entre les moyennes LS de la dose thérapeutique et le placebo était de 3,01 ms (95% unilatérale UCL: 5,01 ms), et entre les moyennes LS de la dose suprathérapeutique et le placebo était de 5,23 ms (95% unilatérale UCL: 7,19 ms). Ferriprox a été conclu pour ne pas produire de prolongation significative de l’intervalle QT.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La défériprone est rapidement absorbée par la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La concentration sérique maximale est de 45 à 60 minutes après l’administration d’une dose unique chez des patients à jeun. Cela peut être prolongé à 2 heures chez les patients nourris.

Après une dose de 25 mg / kg, des concentrations sériques plus faibles ont été détectées chez des patients à l’état nourri (85 μmol / l) qu’à jeun (126 μmol / l), bien qu’il n’y ait pas eu de diminution de la défériprone absorbé quand il a été donné avec de la nourriture.

Biotransformation

La défériprone est principalement métabolisée en glucuroconjugué. Ce métabolite manque de capacité de liaison au fer en raison de l’inactivation du groupe 3-hydroxy du défériprone. Les concentrations sériques maximales du glucuronide se produisent 2 à 3 heures après l’administration de défériprone.

Élimination

Chez l’homme, le défériprone est éliminé principalement par les reins; 75% à 90% de la dose ingérée est retrouvée dans l’urine dans les premières 24 heures, sous forme de défériprone libre, le métabolite glucuronide et le complexe fer-défériprone. Une quantité variable d’élimination par les fèces a été rapportée. La demi-vie d’élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études non cliniques ont été menées sur des espèces animales, notamment des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes.

Les observations les plus fréquentes chez les animaux non exposés au fer à des doses de 100 mg / kg / jour et plus étaient des effets hématologiques tels que l’hypocellularité de la moelle osseuse et une diminution du nombre de globules blancs, globules rouges et plaquettes dans le sang périphérique.

Une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules et une hypertrophie des glandes surrénales ont été signalées à des doses de 100 mg / kg / jour ou plus chez des animaux non ferrugineux.

Aucune étude de cancérogénicité chez les animaux n’a été menée avec le défériprone. Le potentiel génotoxique du défériprone a été évalué dans un ensemble de tests in vitro et in vivo . La défériprone n’a pas montré de propriétés mutagènes directes; cependant, il présentait des caractéristiques clastogènes dans les essais in vitro et in vivo chez les animaux.

La défériprone était tératogène et embryotoxique dans les études sur la reproduction menées chez des rates et des lapines non chargées en fer à des doses d’au moins 25 mg / kg / jour. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été noté chez les rats mâles et femelles non traités au fer qui ont reçu du défériprone par voie orale à des doses allant jusqu’à 75 mg / kg deux fois par jour pendant 28 jours (mâles) ou 2 semaines (femelles) avant l’accouplement et jusqu’à la fin (mâles) ou au début de la gestation (femelles). Chez les femelles, un effet sur le cycle œstral a retardé l’accouplement confirmé à toutes les doses testées.

Aucune étude de reproduction prénatale et postnatale n’a été menée chez les animaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Dioxyde de silice colloïdal

enrobage

Hypromellose

Macrogol

Le dioxyde de titane

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Méthylcellulose USP A15LV

Crospovidone

Stéarate de magnésium

enrobage

Hypromellose 2910 USP / EP

Hydroxypropylcellulose

Macrogol

Le dioxyde de titane

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

5 années.

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

4 années.

Après première ouverture, utiliser dans les 50 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture à l’épreuve des enfants (polypropylène).

Chaque paquet contient une bouteille de 100 comprimés.

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec un bouchon en polypropylène résistant aux enfants et un déshydratant.

Taille de l’emballage de 50 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Apotex Europe BV

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés

EU / 1/99/108/001

Ferriprox 1000 mg comprimés pelliculés

EU / 1/99/108/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 août 1999

Date du dernier renouvellement: 25 août 2009

10. Date de révision du texte

04/07/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.