Farydak 20 mg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Farydak ® 10 mg gélules

Farydak ® 15 mg gélules

Farydak ® 20 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Farydak 10 mg gélules

Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalent à 10 mg de panobinostat.

Farydak 15 mg gélules

Chaque capsule dure contient du panobinostat lactate anhydre équivalent à 15 mg de panobinostat.

Farydak 20 mg gélules

Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalent à 20 mg de panobinostat.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure (capsule).

Farydak 10 mg gélules

Capsule de gélatine dure opaque vert clair (15,6-16,2 mm) contenant de la poudre blanche à presque blanche, avec marquage radial “LBH 10 mg” à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps.

Farydak 15 mg gélules

Capsule de gélatine dure opaque orange (19,1-19,7 mm) contenant de la poudre blanche à presque blanche, avec marquage radial “LBH 15 mg” à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps.

Farydak 20 mg gélules

Capsule de gélatine dure opaque rouge (19,1-19,7 mm) contenant de la poudre blanche à presque blanche, avec marquage radial “LBH 20 mg” à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Farydak, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant et / ou réfractaire ayant reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs incluant le bortézomib et un agent immunomodulateur.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Farydak doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrés par voie orale une fois par jour, les jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients doivent être traités initialement pendant huit cycles. Il est recommandé que les patients ayant un bénéfice clinique poursuivent le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale du traitement peut aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).

Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme indiqué dans les tableaux 1 et 2. Les informations posologiques sur le bortézomib et la dexaméthasone doivent être consultées avant le début du traitement combiné afin d’évaluer si une réduction de la dose est nécessaire.

La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg / m 2 administrée par injection. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg pris par voie orale sur un estomac plein.

Tableau 1 Calendrier d’administration recommandé du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)

Cycles 1-8

(Cycles de 3 semaines)

Semaine 1

Journées

Semaine 2

Journées

Semaine 3

Farydak

1

3

5

8

dix

12

Période de repos

Bortezomib

1

4

8

11

Période de repos

Dexaméthasone

1

2

4

5

8

9

11

12

Période de repos

Tableau 2 Calendrier d’administration recommandé du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9-16)

Cycles 9-16

(Cycles de 3 semaines)

Semaine 1

Journées

Semaine 2

Journées

Semaine 3

Farydak

1

3

5

8

dix

12

Période de repos

Bortezomib

1

8

Période de repos

Dexaméthasone

1

2

8

9

Période de repos

Recommandations de surveillance

Nombre de cellules sanguines

Une numération globulaire complète doit être effectuée avant de commencer le traitement par le panobinostat. La numération plaquettaire initiale doit être ≥ 100 x 10 9 / l et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥1,0 x 10 9 / l. Les numérations sanguines complètes doivent être surveillées fréquemment pendant le traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, soit les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16), en particulier pour la thrombocytopénie ( voir la section 4.4). Avant de commencer un cycle de traitement par le panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la numération plaquettaire doit être au moins ≥ 100 x 10 9 / l (voir rubrique 4.4). Des numérations globulaires supplémentaires doivent être prises en compte pendant la “période de repos” – par exemple les jours 15 et / ou 18, en particulier chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 150 x 10 9 / l.

ECG

Le panobinostat peut augmenter l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Par conséquent, un ECG doit être enregistré avant le début du traitement et répété périodiquement avant chaque cycle de traitement. L’intervalle QTcF devrait être <480 ms avant l’instauration du traitement par le panobinostat (voir la section sur les ajustements posologiques et la section 4.4 ci-dessous).

Électrolytes sanguins

Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être mesurés au départ et surveillés périodiquement selon les indications cliniques, en particulier chez les patients souffrant de diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées selon les indications cliniques (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement, selon les indications cliniques, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l’étude D2308; certains patients ont nécessité un traitement (voir rubrique 4.4). La fonction thyroïdienne et hypophysaire doit être surveillée en mesurant les niveaux hormonaux (p. Ex. T4 libre et TSH) selon les indications cliniques.

Ajustements de dose

La modification de la dose et / ou du programme de traitement peut être requise en fonction de la tolérabilité individuelle. Le jugement clinique sur la façon de poursuivre le traitement doit être exercé lorsqu’un patient éprouve une réaction indésirable au médicament .

Si une réduction de dose est nécessaire, la dose de panobinostat doit être réduite par des diminutions de 5 mg (c.-à-d. De 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de 10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.

Thrombocytopénie

La numération plaquettaire doit être surveillée avant chaque dose de bortézomib (c.-à-d. Les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, voir le tableau 1 et les jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, voir le tableau 2). Si les patients présentent une thrombocytopénie, il se peut que le panobinostat doive être temporairement suspendu et que la dose subséquente puisse devoir être réduite (voir le tableau 3). Chez les patients dont la numération plaquettaire est <50 x 10 9 / l (compliquée d’hémorragie) ou <25 x 10 9 / l, le traitement par Farydak doit être interrompu et repris à une dose réduite lors du rétablissement de la numération plaquettaire ≥ 50 x 10 9 / l. La numération plaquettaire doit être surveillée au moins deux fois par semaine jusqu’à ≥ 50 x 10 9 / l. Des transfusions plaquettaires peuvent être nécessaires, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4). L’arrêt du traitement peut être envisagé si la thrombocytopénie ne s’améliore pas malgré les modifications du traitement décrites ci-dessous et / ou si le patient nécessite des transfusions plaquettaires répétées. De plus, un ajustement posologique du bortézomib peut être envisagé (voir le RCP de bortézomib et le Tableau 3).

Tableau 3 Modifications posologiques recommandées pour la thrombocytopénie

Grade de thrombocytopénie le jour du traitement

Modification de la dose initiale de panobinostat

Dose de panobinostat lors du rétablissement à la thrombocytopénie de grade 2 (≥50 x 10 9 / l)

Modification de la dose initiale de bortézomib

Dose de bortézomib lors du rétablissement à la thrombocytopénie de grade 2 (≥50 x 10 9 / l)

1 dose omise

Plus d’une dose omise

Grade 3

Plaquettes <50 x 10 9 / l avec saignement

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

Reprendre à dose réduite

Niveau 4

Plaquettes <25 x 10 9 / l

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

Reprendre à dose réduite

Toxicité gastro-intestinale

La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par le panobinostat. Les patients qui souffrent de diarrhée et de nausées ou de vomissements peuvent nécessiter un arrêt temporaire de la dose ou une réduction de la dose, comme indiqué dans le tableau 4.

Tableau 4 Modifications de dose recommandées pour la toxicité gastro-intestinale

Réaction indésirable

Grade le jour du traitement

Modification de la dose initiale de panobinostat

Dose de panobinostat au rétablissement à ≤ grade 1

Modification de la dose initiale de bortézomib

Bortézomib dose à la récupération ≤ grade 1

La diarrhée

Grade 2 malgré un médicament anti-diarrhéique

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite ou passer à une fois par semaine

Grade 3 malgré un médicament anti-diarrhéique

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite ou avec la même dose mais avec un horaire hebdomadaire

Grade 4 malgré un médicament anti-diarrhéique

Arrêter définitivement

Arrêter définitivement

Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient avec un médicament anti-diarrhéique (ex. Lopéramide).

En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l’administration d’un anti-émétique, le panobinostat doit être temporairement arrêté et repris à dose réduite lors de la récupération jusqu’au grade 1.

Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés à la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale (voir rubrique 4.4).

Neutropénie

La neutropénie peut nécessiter une réduction de dose temporaire ou permanente. Les instructions pour les interruptions de dose et les réductions pour le panobinostat sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 Modifications de dose recommandées pour la neutropénie

Grade de neutropénie le jour du traitement

Modification de la dose initiale de panobinostat

Dose de panobinostat lors du rétablissement à la neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 9 / l)

Modification de la dose initiale de bortézomib

Dose de bortézomib lors du rétablissement vers une neutropénie de grade 2 (<1,5-1,0 x 10 9 / l)

Neutropénie de grade 3 (<1,0-0,5 x 10 9 / l)

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

Neutropénie de grade 4 (<0,5 x 10 9 / l) ou neutropénie fébrile (<1,0 x 10 9 / l et fièvre ≥ 38,5 ° C)

Omettre la dose

Reprendre à dose réduite

Omettre la dose

Reprendre à la même dose

En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, les médecins devraient envisager l’utilisation de facteurs de croissance (p. Ex. G-CSF) selon les lignes directrices locales. L’interruption du traitement peut être envisagée si la neutropénie ne s’améliore pas malgré les modifications de dose et / ou malgré l’ajout d’un traitement de facteur stimulant les colonies de granulocytes selon la pratique médicale locale et les directives de traitement et / ou en cas d’infections secondaires sévères.

Allongement QTc

En cas d’intervalle QT long avant l’initiation du panobinostat (QTcF ≥ 480 msec au départ), le début du traitement doit être retardé jusqu’à ce que le QTcF moyen avant la dose soit revenu à <480 msec. En outre, toute valeur anormale de potassium, de magnésium ou de phosphore sérique doit être corrigée avant le début du traitement par Farydak (voir rubrique 4.4). En cas d’allongement de l’intervalle QT pendant le traitement:

• La dose doit être omise si l’intervalle QTcF est ≥480 msec ou supérieur à 60 msec par rapport aux valeurs initiales.

• Si l’allongement de l’intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose précédente pour l’apparition initiale ou à dose réduite si l’allongement de l’intervalle QT est récurrent.

• Si l’allongement de l’intervalle QT n’est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être interrompu.

• Si la valeur de l’intervalle QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par Farydak doit être définitivement interrompu.

Autres réactions indésirables aux médicaments

Pour les patients présentant des effets indésirables graves autres que la thrombocytopénie, la toxicité gastro-intestinale, la neutropénie ou l’allongement de l’intervalle QTc, la recommandation est la suivante:

• Récurrence de la toxicité CTC de grade 2 ou CTC de grades 3 et 4 – omettre la dose jusqu’à ce que le taux de CTC ≤1 soit rétabli et reprendre le traitement à dose réduite.

• Récidive de toxicité de grade CTC 3 ou 4 – une nouvelle réduction de la dose peut être envisagée une fois que l’événement indésirable s’est résorbé en grade CTC < 1.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée chez les patients cancéreux atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. Par conséquent, les ajustements de dose initiale ne sont pas nécessaires. Le panobinostat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une étude clinique chez des patients cancéreux atteints d’insuffisance hépatique a montré que l’exposition plasmatique au panobinostat a augmenté de 43% (1,4 fois) et de 105% (2 fois) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, respectivement. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent être traités par le panobinostat à une dose réduite de 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 15 mg à 20 mg peut être envisagée en fonction de la tolérabilité du patient. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être traités par le panobinostat à une dose réduite de 10 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 10 mg à 15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérabilité du patient. La fréquence de surveillance de ces patients doit être augmentée pendant le traitement par le panobinostat, en particulier pendant la phase d’augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison du manque d’expérience et de données de sécurité dans cette population. L’ajustement de la dose de bortézomib devrait également être envisagé (voir le RCP de bortézomib et le tableau 6).

Tableau 6 Modification de la dose initiale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Grade d’insuffisance hépatique *

Niveau de bilirubine

Niveaux SGOT (AST)

Modification de la dose initiale de panobinostat

Modification de la dose initiale de bortézomib

Doux

≤1,0 x ULN

> ULN

Réduire la dose de panobinostat à 15 mg dans le premier cycle de traitement. Envisager l’augmentation de la dose jusqu’à 20 mg dans les cycles suivants en fonction de la tolérabilité du patient.

Aucun

> 1,0 x LSN et ≤ 1,5 x LSN

Tout

Modérer

> 1,5 x LSN et ≤3,0 x LSN

Tout

Réduire la dose de panobinostat à 10 mg dans le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose jusqu’à 15 mg dans les cycles suivants en fonction de la tolérabilité du patient.

Réduire la dose de bortézomib à 0,7 mg / m 2 dans le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg / m2 ou une réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg / m2 dans les cycles suivants en fonction de la tolérabilité du patient.

SGOT = sérum glutamique oxaloacétique transaminase;

AST = aspartate aminotransférase

ULN = limite supérieure de la plage normale

* Basé sur la classification NCI-CTEP

Population âgée

Les patients de plus de 65 ans présentaient une fréquence plus élevée d’événements indésirables sélectionnés et d’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombocytopénie et la toxicité gastro-intestinale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Pour les patients de plus de 75 ans, en fonction de l’état général du patient et des maladies concomitantes, un ajustement des doses de départ ou de l’emploi du temps des composants du traitement d’association peut être envisagé. Panobinostat peut être commencé à une dose de 15 mg, et si toléré dans le premier cycle escalade à 20 mg dans le deuxième cycle. Le bortézomib peut être débuté à raison de 1,3 mg / m2 une fois par semaine les jours 1 et 8 et de dexaméthasone à raison de 20 mg les jours 1 et 8.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente du panobinostat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans dans l’indication myélome multiple (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Chez les patients prenant des médicaments concomitants contenant des inhibiteurs puissants du CYP3A et / ou de la Pgp, notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite à 10 mg (voir la section 4.5). Si un traitement continu par un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, une augmentation de la dose de 10 mg à 15 mg de panobinostat peut être envisagée en fonction de la tolérabilité du patient.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique recevant des médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le traitement par le panobinostat doit être évité en raison du manque d’expérience et des données d’innocuité dans cette population de patients.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A ne doivent pas être instaurés chez les patients ayant déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d’effets indésirables. Si cela est inévitable, les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction supplémentaire de la dose ou l’arrêt du traitement peut être considéré comme cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

Farydak devrait être administré par voie orale une fois par jour les jours prévus seulement, à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2), et elles ne doivent pas être ouvertes, broyées ou mâchées. Si une dose est manquée, elle peut être prise jusqu’à 12 heures après la dose indiquée. En cas de vomissement, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais doit prendre la dose prescrite habituelle suivante.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le panobinostat est utilisé en association, par conséquent, les informations thérapeutiques du bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultées avant le début du traitement par le panobinostat.

Diminution du nombre de globules sanguins

Des effets indésirables hématologiques, y compris une thrombocytopénie sévère, une neutropénie et une anémie (CTC de grade 3 à 4) ont été rapportés chez des patients traités par panobinostat. Par conséquent, une numération globulaire complète doit être effectuée avant d’initier un traitement par le panobinostat, avec une surveillance fréquente pendant le traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib selon le RCP de bortézomib).

La numération plaquettaire doit être ≥ 100 x 10 9 / l et le nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 x 10 9 / l avant le début du traitement. La numération plaquettaire doit être ≥ 100 x 10 9 / l avant d’initier un cycle de traitement (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude de phase III, les thrombocytopénies se sont généralement rétablies à la ligne de base au début du prochain cycle de 21 jours (voir la figure 1). Le délai médian d’apparition de la thrombocytopénie de grade 3 et 4 était d’un mois et le délai médian de rétablissement était de 12 jours.

Figure 1 Numérations plaquettaires médianes au fil du temps (étude D2308, ensemble de sécurité, cycles 1 à 8)

PAN = panobinostat

BTZ = bortézomib

Dex = dexaméthasone

Chez les patients atteints de thrombocytopénie CTC de grade 3 (numération plaquettaire <50 x 10 9 / l avec hémorragie), il peut être nécessaire de suspendre temporairement le traitement par le panobinostat et / ou de réduire la dose subséquente. Les transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires selon les indications cliniques (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hémorragie

Une hémorragie a été rapportée chez des patients pendant le traitement par le panobinostat. Une hémorragie CTC de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 4,2% des patients, y compris des cas d’hémorragie gastro-intestinale et pulmonaire avec issue fatale. Par conséquent, les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru de thrombocytopénie et du risque d’hémorragie, en particulier chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou chez ceux qui reçoivent un traitement anticoagulant chronique.

Infection

Des infections localisées et systémiques, y compris la pneumonie, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles que l’aspergillose ou la candidose, et des infections virales incluant le virus de l’hépatite B et l’herpès simplex ont été rapportées chez des patients prenant le panobinostat. Certaines de ces infections (p. Ex. Pneumonie) ont été graves (p. Ex., Une septicémie ou une insuffisance respiratoire ou multiviscérale) et ont eu des conséquences fatales (voir rubrique 4.8). Il est à noter que des neutropénies de grade 3 et de grade 4 ont été observées chez respectivement 28% et 7% des patients, une neutropénie fébrile ayant été observée chez 1% des patients (voir rubrique 4.8). Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection par le panobinostat.

Le traitement par Farydak ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives. Les infections préexistantes doivent être traitées avant le début du traitement. Les patients devraient être surveillés pour les signes et les symptômes d’infections pendant le traitement avec le panobinostat; Si un diagnostic d’infection est posé, un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré rapidement et l’interruption ou l’arrêt de Farydak doit être envisagé.

Si un diagnostic d’infection fongique systémique invasive est posé, le traitement par panobinostat doit être interrompu et un traitement anti-fongique approprié doit être instauré.

Problèmes gastro-intestinaux

Des cas de nausées sévères, de diarrhée, de constipation et de vomissements, nécessitant parfois l’utilisation de médicaments anti-émétiques et anti-diarrhéiques, ont été rapportés chez des patients traités par Farydak (voir rubrique 4.8). Les taux sanguins de liquide et d’électrolytes, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphate, doivent être surveillés périodiquement pendant le traitement et corrigés selon les indications cliniques pour prévenir la déshydratation potentielle et les troubles électrolytiques (voir rubrique 4.2).

Les antiémétiques prophylactiques (ex: prochlorpérazine) peuvent être envisagés à la discrétion du médecin et conformément à la pratique médicale locale. Les médicaments antiémétiques présentant un risque connu d’allongement de l’intervalle QT, tels que le dolasétron, le granisétron, l’ondansétron et le tropisétron, doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.5).

Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de début de diarrhée, il est recommandé de traiter le patient avec un médicament anti-diarrhéique (ex: lopéramide) ou tout traitement supplémentaire conformément aux directives thérapeutiques locales. Les liquides intraveineux de remplacement et les électrolytes peuvent être utilisés selon les besoins. Les médicaments ayant des propriétés laxatives doivent être utilisés avec prudence en raison du risque d’exacerbation de la diarrhée. Les patients devraient être invités à contacter leur médecin pour discuter de l’utilisation de tout produit laxatif.

Changements électrocardiographiques

Le panobinostat peut prolonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT).

Aucun épisode d’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 500 msec n’a été rapporté avec la dose de 20 mg de Farydak dans l’étude clinique de phase III, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Les données cliniques regroupées de plus de 500 patients traités par le panobinostat seul dans plusieurs indications et à différentes doses ont montré que l’incidence de l’allongement du QTc de grade CTC 3 (QTcF> 500 msec) était d’environ 1% et 5% ou plus à 60 mg ou plus; aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.

Des analyses supplémentaires suggèrent que le risque d’allongement de l’intervalle QTc n’augmente pas avec le temps (voir rubrique 4.2).

QTcF devrait être <480 msec avant l’initiation du traitement avec Farydak.

Une surveillance appropriée des électrolytes (par exemple, potassium, magnésium et phosphore) et de l’ECG doit être effectuée au départ et périodiquement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant une réaction indésirable gastro-intestinale sévère (voir rubrique 4.2).

Farydak doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont déjà ou qui présentent un risque important de développer un allongement de l’intervalle QTc. Cela inclut les patients:

• avec un syndrome du QT long.

• avec cardiopathie incontrôlée ou importante, y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative.

L’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QTc doit être utilisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

En cas d’utilisation concomitante d’agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de panobinostat, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4, un ajustement de la dose est nécessaire (voir rubriques 4.5 et 4.2).

Hépatotoxicité

Des dysfonctions hépatiques, principalement de légères élévations transitoires des taux d’aminotransférases et de bilirubine totale, ont été signalées chez des patients traités par panobinostat.

La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Si les résultats des tests de la fonction hépatique montrent des anomalies selon la classification NCI-CTEP, des ajustements de dose pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée sont recommandés et le patient doit être suivi jusqu’à ce que les valeurs reviennent à des niveaux normaux ou pré-traitement. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison du manque d’expérience et de données de sécurité dans cette population. L’ajustement de la dose de bortézomib devrait également être envisagé (voir le RCP de bortézomib et le tableau 6).

Population âgée

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients de plus de 65 ans, en particulier en ce qui concerne la thrombocytopénie et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.8 et rubrique 4.2).

Pour les patients âgés de plus de 75 ans, en fonction de l’état général du patient et des maladies concomitantes, un ajustement des doses initiales ou du schéma posologique des composants du traitement d’association peut être envisagé (voir rubrique 4.2).

Inducteurs puissants du CYP3A4

Les inducteurs puissants peuvent réduire l’efficacité du panobinostat, par conséquent l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 incluant, mais sans s’y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis ( Hypericum perforatum ) doit être évitée (voir rubrique 4.5 ).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer prenant du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant trois mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.5 et 4.6 et bortézomib et dexaméthasone RCP). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

Hypothyroïdie

Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez 8 des 381 patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone dans l’étude D2308, dont 2 ont nécessité un traitement. La fonction thyroïdienne et hypophysaire doit être surveillée en mesurant les niveaux hormonaux (par ex. T4 libre et TSH) selon les indications cliniques (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme de Farydak se fait par des voies non médiées par le CYP et le CYP. Environ 40% du panobinostat est métabolisé par le CYP3A4. Le métabolisme via CYP2D6 et 2C19 était mineur. Par conséquent, les médicaments pouvant influencer l’activité enzymatique du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Le panobinostat est un substrat de la P-gp.

Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de panobinostat

L’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de panobinostat et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, a augmenté la Cmax et l’ASC du panobinostat respectivement de 1,6 et 1,8 fois, comparativement au moment où le panobinostat était administré seul.

Chez les patients recevant des médicaments concomitants contenant des inhibiteurs puissants du CYP3A et / ou de la Pgp, notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés d’éviter les fruits des étoiles, le pamplemousse, le jus de pamplemousse, les grenades et le jus de grenade, car ils inhibent les enzymes du cytochrome P450 3A et peuvent augmenter la biodisponibilité du panobinostat.

Agents susceptibles de diminuer les concentrations de panobinostat

La fraction de panobinostat métabolisée par le CYP3A4 est d’environ 40%. Dans les études cliniques sur le myélome multiple, l’exposition concomitante au dexaméthasone, qui est un inducteur du CYP3A4 léger à modéré, a diminué l’exposition au panobinostat d’environ 20%. Les inducteurs puissants sont susceptibles d’avoir des effets plus importants et peuvent réduire l’efficacité du panobinostat, donc l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 incluant, mais sans s’y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis ( Hypericum perforatum ) , devrait être évité.

Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par le panobinostat

Le panobinostat a augmenté la C max et l’ASC du dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6) respectivement de 1,8 et 1,6 fois , et on ne peut exclure que l’effet puisse être plus important sur un substrat du CYP2D6 plus sensible . Évitez l’utilisation du panobinostat chez les patients qui prennent des substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit (y compris, mais sans s’y limiter, le pimozide). Lorsque Farydak est co-administré avec des substrats sensibles du CYP2D6 (p. Ex. Atomoxétine, dextrométhorphane, métoprolol, nébivolol, perphénazine et pimozide), dosez les substrats individuels du CYP2D6 en fonction de la tolérabilité et surveillez fréquemment les réactions indésirables.

Agents dont l’exposition plasmatique peut être diminuée par le panobinostat

Contraceptifs hormonaux

On ignore actuellement si le panobinostat peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. En outre, lorsque le panobinostat est administré en même temps que la dexaméthasone, qui est un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d’autres enzymes et transporteurs, le risque d’efficacité réduite des contraceptifs doit être pris en compte. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

Aucune donnée disponible ne peut être utilisée pour exclure le risque que le panobinostat soit un faible inducteur de l’enzyme CYP3A4 dans le tractus gastro-intestinal. Cela pourrait potentiellement entraîner une légère diminution de l’exposition aux substrats sensibles du CYP3A4.

Interactions pharmacodynamiques anticipées

Prolongation de l’intervalle QT

Basé sur des données précliniques et cliniques, le panobinostat a le potentiel de prolonger l’intervalle QT. Utilisation concomitante de médicaments antiarythmiques (y compris, mais sans s’y limiter, l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol) et d’autres substances connues pour prolonger l’intervalle QT (y compris, mais sans s’y limiter, la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine , méthadone, moxifloxacine, bepridil et pimozide) n’est pas recommandé. Les médicaments antiémétiques présentant un risque connu d’allongement de l’intervalle QT, tels que le dolasétron, le granisétron, l’ondansétron et le tropisétron, doivent être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

D’après les résultats obtenus chez les animaux, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de mort fœtale et d’anomalies du développement squelettique chez les femmes enceintes devrait être élevée. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant le début du traitement par Farydak et doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les trois mois qui suivent la dernière dose de Farydak. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

En raison de son mode d’action cytostatique / cytotoxique, le panobinostat peut influencer la qualité des spermatozoïdes formés pendant le traitement. Les hommes sexuellement actifs prenant Farydak et leurs partenaires féminins devraient utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement de l’homme et pendant six mois après sa dernière dose de Farydak.

Lorsque le panobinostat est administré en même temps que la dexaméthasone, qui est un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d’autres enzymes et transporteurs, le risque d’efficacité réduite des contraceptifs hormonaux doit être pris en compte. En outre, on ignore actuellement si le panobinostat peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient en outre utiliser une méthode de contraception barrière.

Grossesse

Il n’y a pas d’études cliniques sur l’utilisation de Farydak chez les patientes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive et embryofœtale (voir rubrique 5.3). Étant donné le mode d’action cytostatique / cytotoxique du panobinostat, le risque potentiel pour le fœtus est élevé. Farydak ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les avantages attendus l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. S’il est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte en l’utilisant, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le panobinostat est excrété dans le lait maternel. Compte tenu de son mode d’action cytostatique / cytotoxique, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Farydak (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement par Farydak (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Farydak peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent survenir après l’administration de Farydak (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données d’innocuité du panobinostat ont été évaluées sur un total de 451 patients atteints de myélome multiple traités par le panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et sur un total de 278 patients traités par le panobinostat en monothérapie.

Les données de tolérance rapportées ci-dessous sont basées sur l’étude clinique de phase III (Panorama 1) chez 381 patients atteints de myélome multiple traités par 20 mg de panobinostat une fois par jour trois fois par semaine, un traitement de 2 semaines et une semaine de bortézomib et dexaméthasone.

La durée médiane d’exposition dans l’étude était de 5,0 mois. 15,7% des patients ont été exposés à un traitement à l’étude pendant ≥48 semaines.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient la diarrhée, la fatigue, la nausée et les vomissements.

Les toxicités hématologiques liées au traitement comprenaient la thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie et la lymphopénie.

QTcF> 480 et <500 msec ont été enregistrés chez 1,3% des patients et un changement par rapport aux valeurs initiales> 60 msec a été observé chez 0,8% des patients. Aucun patient n’avait un QTcF absolu> 500 msec.

Des événements cardiaques (le plus souvent fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations et tachycardie sinusale) ont été rapportés chez 17,6% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone contre 9,8% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone et des effets de syncope chez 6,0% des patients. 2,4%, respectivement.

L’arrêt dû à des événements indésirables, indépendamment de la causalité, a été observé chez 36,2% des patients. Les événements indésirables (EI) les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient la diarrhée (4,5%), l’asthénie et la fatigue (2,9% chacun) et la pneumonie (1,3%).

Des décès en cours de traitement non dus à l’indication de l’étude (myélome multiple) ont été rapportés chez 6,8% des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone contre 3,2% des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone.

Liste tabulée des effets indésirables d’études cliniques

Les effets indésirables de l’étude de phase III (Panorama 1) sont présentés dans le Tableau 7. Les effets indésirables du médicament sont listés selon les classes d’organes du système dans MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque réaction médicamenteuse indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et pas connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Le tableau 7 comprend les réactions indésirables aux médicaments qui se produisent en raison de l’ajout du panobinostat à l’association bortézomib et dexaméthasone. La catégorie de fréquence reflète la combinaison de tous les médicaments, à savoir panobinostat + bortézomib + dexaméthasone. Pour les effets indésirables liés au traitement par le bortézomib ou la dexaméthasone, veuillez vous référer au RCP pertinent.

Tableau 7 Effets indésirables du médicament Panobinostat observés chez les patients atteints de myélome multiple dans l’étude de phase III

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Très commun

Infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie

Commun

Choc septique, infection des voies urinaires, infection virale, herpès oral, colite à Clostridium difficile , otite moyenne, cellulite, septicémie, gastro-entérite, infection des voies respiratoires inférieures, candidose

Rare

Pneumonie fongique, hépatite B, aspergillose

Troubles du système sanguin et lymphatique a

Très commun

Pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neutropénie, lymphopénie

Troubles endocriniens

Commun

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit, hypophosphatémie a , hyponatrémie a , hypokaliémie a

Commun

Hyperglycémie, déshydratation, hypoalbuminémie, rétention hydrique, hyperuricémie, hypocalcémie, hypomagnésémie

Troubles psychiatriques

Très commun

Insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

Vertiges, maux de tête

Commun

Hémorragie intracrânienne, syncope, tremblement, dysgueusie

Troubles oculaires

Commun

Hémorragie conjonctivale

Troubles cardiaques

Commun

Bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale, tachycardie, palpitations

Rare

Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Très commun

Hypotension

Commun

Hypertension, hématome, hypotension orthostatique

Rare

Choc hémorragique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Toux, dyspnée

Commun

Défaillance respiratoire, râles, respiration sifflante, épistaxis

Rare

Hémorragie pulmonaire, hémoptysie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale, dyspepsie

Commun

Hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, gastrite, chéilite, distension abdominale, bouche sèche, flatulence

Rare

Colite, hématémèse, douleur gastro-intestinale

Troubles hépatobiliaires

Commun

Fonction hépatique anormale, hyperbilirubinémie a

Peau et troubles sous-cutanés

Commun

Lésions cutanées, éruption cutanée, érythème

Rare

Petechiae

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Gonflement des articulations

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie

Commun

Frissons, malaise

Enquêtes

Très commun

Poids diminué

Commun

L’urée sanguine a augmenté, le taux de filtration glomérulaire a diminué, la phosphatase alcaline du sang a augmenté, l’électrocardiogramme QT a été prolongé, la créatinine sanguine a augmenté, SGPT alanine transaminase (ALT) a augmenté, SGOT aspartate transaminase (AST) a augmenté

une fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Gastro-intestinal

La toxicité gastro-intestinale, principalement la diarrhée, les nausées et les vomissements, est l’un des effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Cependant, l’arrêt du traitement en raison de ces réactions a été rapporté dans une proportion relativement faible de patients, avec une diarrhée à 4,5% et des nausées et des vomissements à 0,5% chacun. Les patients doivent être avisés de contacter leur médecin si une toxicité gastro-intestinale sévère se produit et si un ajustement posologique ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et de son agent de combinaison bortézomib, une thrombocytopénie, souvent sévère, a été fréquemment observée. Une thrombocytopénie de grade CTC 3 ou 4 est survenue chez 256 patients, avec un temps d’apparition médian d’un mois. Cependant, la thrombocytopénie est réversible (délai médian de rétablissement de 12 jours) et peut habituellement être prise en charge par un ajustement posologique et une interruption avec ou sans transfusion plaquettaire (voir rubrique 4.4). 33,3% des patients du groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et 10,3% des patients du groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone ont reçu des transfusions de plaquettes au cours du traitement.

La thrombocytopénie entraîne rarement l’arrêt du traitement (1,6% des patients). La plupart des patients atteints de thrombocytopénie n’ont pas présenté d’hémorragie. 20,7% des patients ont présenté une hémorragie, le plus souvent une épistaxis (4,7%), un hématome (2,6%) et une hémorragie conjonctivale (2,1%). Une hémorragie CTC de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 4,2% des patients, la plupart du temps avec une hémorragie gastro-intestinale. Cinq patients (1,3%) sont morts d’événements associés à une hémorragie. Parmi les patients décédés d’hémorragie, un patient avait une thrombocytopénie de grade 4, trois patients avaient une thrombocytopénie de grade 3 et un patient avait une thrombocytopénie de grade 1.

Neutropénie

La neutropénie a été fréquemment rapportée sur la base des résultats de laboratoire déterminés au cours de l’étude (tous les grades: 75%). La plupart des neutropénies sévères nouvellement apparues étaient de grade 3 (28%), avec beaucoup moins de cas de grade 4 (6,6%). Alors que de nombreux patients ont développé une neutropénie, une neutropénie fébrile n’est survenue que chez une fraction des patients traités (1,0%, à la fois pour le CTC tous grades confondus et pour les grades 3 et 4). Les patients atteints de neutropénie sont sujets à une infection, principalement une infection des voies respiratoires supérieures ou une pneumonie. Seulement 0,3% des patients ont été retirés du traitement en raison d’une neutropénie.

Fatigue et asthénie

La fatigue et l’asthénie ont été rapportées chez 41,2% et 22,0% des patients, respectivement. Une fatigue de grade 3 selon le CTC a été rapportée chez 15,7% des patients et de grade 4 chez 1,3%. Une asthénie de grade 3 a été observée chez 9,4% des patients, aucun patient ne présentant d’asthénie au grade 4 de CTC. Le traitement a été arrêté chez 2,9% des patients en raison de la fatigue et de l’asthénie.

Infections

Les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire sont à risque d’infection. Les facteurs contributifs potentiels peuvent inclure des antécédents de chimiothérapie, une greffe de cellules souches, la nature de la maladie et une neutropénie ou une lymphopénie associée au traitement par Farydak. Les infections les plus fréquemment signalées comprennent les infections des voies respiratoires supérieures, la pneumonie et la rhinopharyngite. Des décès impliquant une pneumonie ou une septicémie ont été rapportés. L’arrêt du traitement en raison d’infections a été signalé chez 5% des patients.

Allongement de l’intervalle QT et anomalies de l’ECG

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé et était principalement de degré léger: intervalle QTcF> 450 msec et ≤480 msec chez 10,8% des patients, avec une augmentation maximale par rapport aux valeurs initiales> 30 msec et ≤60 msec chez 14,5% des patients. QTcF> 500 msec n’a été rapporté chez aucun patient.

Des anomalies de l’ECG (électrocardiogramme) ont été rapportées chez des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, impliquant principalement une dépression ST-T (21,7%) et des modifications de l’onde T (39,6%). Indépendamment de la chronologie des événements, une syncope a été rapportée chez 9% des patients présentant une dépression ST-T et chez 7,2% des patients présentant un changement d’onde T et chez 4,9% des patients ne présentant aucune de ces anomalies. De même, une cardiopathie ischémique (y compris un infarctus du myocarde et une ischémie) a été rapportée chez 4,5% des patients avec dépression ST-T et 4,8% des patients avec changement d’onde T et 2,7% des patients avec aucune de ces anomalies ECG.

Populations spéciales

Population âgée

L’incidence des décès non liés à l’indication de l’étude était de 8,8% chez les patients de 65 ans et plus, contre 5,4% chez les patients de moins de 65 ans.

Les réactions défavorables menant à l’arrêt définitif se sont produites dans 30%, 44% et 47% des patients âgés <65 ans, 65-75 ans et> 75 ans, respectivement. Les événements de grade 3-4 les plus fréquemment observés chez les patients étaient les suivants (pourcentages présentés pour les patients <65 ans, 65-75 ans et ≥75 ans, respectivement): thrombocytopénie (60%, 74% et 91%), anémie (16%, 17% et 29%), la diarrhée (21%, 27% et 47%) et la fatigue (18%, 28% et 47%).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Une expérience limitée avec un surdosage a été rapportée au cours des études cliniques. Les effets indésirables observés étaient en accord avec le profil de sécurité, avec des événements impliquant principalement des troubles hématologiques et gastro-intestinaux tels que la thrombocytopénie, la pancytopénie, la diarrhée, la nausée, le vomissement et l’anorexie. Une surveillance cardiaque et une évaluation des électrolytes et des numérations plaquettaires doivent être effectuées et des soins de soutien doivent être prodigués en cas de surdosage. On ne sait pas si le panobinostat est dialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX42

Mécanisme d’action

Farydak est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) qui inhibe l’activité enzymatique des HDAC à des concentrations nanomolaires. Les HDAC catalysent l’élimination des groupes acétyle des résidus lysine des histones et de certaines protéines non histones. Inhibition de l’activité HDAC entraîne une augmentation de l’acétylation des protéines histones, une altération épigénétique qui entraîne une relaxation de la chromatine, conduisant à une activation transcriptionnelle. In vitro , le panobinostat a provoqué l’accumulation d’histones acétylées et d’autres protéines, induisant l’arrêt du cycle cellulaire et / ou l’apoptose de certaines cellules transformées. Des niveaux accrus d’histones acétylées ont été observés dans les xénogreffes de souris traitées avec le panobinostat. Panobinostat montre plus de cytotoxicité envers les cellules tumorales par rapport aux cellules normales.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement des cellules tumorales par le panobinostat a entraîné une augmentation dose-dépendante de l’acétylation des histones H3 et H4 à la fois in vitro et dans des modèles précliniques d’animaux xénogreffes, démontrant une inhibition ciblée. En outre, l’expression accrue du gène suppresseur de tumeur p21CDKNIA (inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline 1 / p21), un médiateur clé de l’arrêt et de la différenciation de G1, a été déclenchée par l’exposition au panobinostat.

Efficacité clinique et sécurité

Efficacité clinique chez les patients atteints de myélome multiple récidivant, récidivant et réfractaire (Étude D2308 – Panorama 1)

L’efficacité et l’innocuité du panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et multicentrique chez des patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou récidivant et réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures .

Les patients ont reçu du panobinostat (20 mg par voie orale une fois par jour, trois fois par semaine, deux semaines de traitement et une semaine de congé), en association avec le bortézomib (1,3 mg / m2 injecté par voie intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement a été administré pendant un maximum de 16 cycles (voir les tableaux 1 et 2).

Au total, 768 patients ont été randomisés dans un rapport de 1: 1 entre le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone (n = 387) ou le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone (n = 381), stratifié selon l’utilisation antérieure du bortézomib [Oui (n = 336 (43,8%)), non (n = 432 (56,3%))] et le nombre de lignes antérieures de traitement anti-myélome [1 ligne antérieure (n = 352 (45,8%)), 2 à 3 lignes antérieures (n = 416 (54,2%))]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de base étaient équilibrées et comparables entre les bras de l’étude.

L’âge médian était de 63 ans, entre 28 et 84 ans; 42,1% des patients avaient plus de 65 ans. Un total de 53,0% des patients étaient des hommes. Les Caucasiens représentaient 65,0% de la population étudiée, les Asiatiques 30,2% et les Noirs 2,9%. La performance de l’ECOG était de 0-1 chez 93% des patients. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 1,0. Plus de la moitié (57,2%) des patients avaient déjà subi une greffe de cellules souches et 62,8% des patients avaient rechuté après des traitements antinéoplasiques précédents (par exemple melphalan 79,6%, dexaméthasone 81,1%, thalidomide 51,2%, cyclophosphamide 45,3%, bortézomib 43,0 %, combiné bortézomib et dexaméthasone 37,8%, lénalidomide 20,4%). Plus d’un tiers (35,8%) des patients ont été rechutés et réfractaires à un traitement antérieur.

La durée médiane de suivi était de 28,75 mois dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 29,04 mois dans le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon les critères du groupe européen modifié de greffe de moelle osseuse (mEBMT) et tel qu’évalué par l’investigateur. Dans l’ensemble de la population de patients, la SSP basée sur le groupe d’analyse complet (FAS) était statistiquement significativement différente entre les groupes de traitement (test log-rank stratifié p <0,0001), avec une réduction du risque estimée à 37% dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone (rapport de risque: 0,63 (IC à 95%: 0,52, 0,76)) La SSP médiane (IC à 95%) était de 12,0 mois (10,3, 12,9) et de 8,1 mois (7,6, 9,2).

La survie globale (SG) était le paramètre secondaire clé. OS n’était pas significativement différent statistiquement entre les deux groupes de traitement. La SG médiane était de 40,3 mois dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 35,8 mois dans le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone (rapport de risque: 0,94 (IC à 95%: 0,78; 1,14)).

Dans le sous-groupe pré-spécifié de patients ayant déjà reçu un traitement par le bortézomib et un agent immunomodulateur (N = 193), 76% des patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs. Dans ce sous-groupe de patients (N = 147), la durée médiane du traitement était de 4,5 mois dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,8 mois dans le groupe placebo + bortézomib + dexaméthasone. La SSP médiane (IC 95%) était de 12,5 mois (7,26, 14,03) dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71, 6,05) dans le bras placebo + bortézomib + et dexaméthasone [RR: 0,47 (0,31, 0,72) ] Ces patients avaient une médiane de 3 traitements antérieurs. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 8 et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP sont fournies à la figure 2.

Tableau 8: Survie sans progression chez les patients ayant reçu au moins deux traitements antérieurs, y compris le bortézomib et un agent immunomodulateur

Farydak

bortézomib et dexaméthasone

N = 73

Placebo

bortézomib et dexaméthasone

N = 74

Survie sans progression

Médiane, mois [IC à 95%]

12,5 [7,26, 14,03]

4,7 [3,71, 6,05]

Rapport de risque [IC 95%] 1

0,47 (0,31, 0,72)

1 Rapport de risque obtenu à partir du modèle stratifié de Cox

Figure 2: Schéma de Kaplan-Meier de la survie sans progression chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs incluant le bortézomib et un agent immunomodulateur

PAN = panobinostat

PBO = placebo

BTZ = bortézomib

Dex = dexaméthasone

Dans le sous-groupe de patients ayant reçu au moins deux schémas antérieurs incluant le bortézomib et un agent immunomodulateur (n = 147), le taux de réponse global utilisant les critères EBMT modifiés était de 59% dans le groupe panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 39% dans le groupe placebo. + bras bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponse sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Taux de réponse chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins deux régimes antérieurs, y compris le bortézomib et un agent immunomodulateur

Farydak

bortézomib et dexaméthasone

N = 73

Placebo

bortézomib et dexaméthasone

N = 74

Réponse globale

[IC 95%]

43 (59%)

(46,8, 70,3)

29 (39%)

(28, 51.2)

Réponse complète

6 (8%)

0

Réponse presque complète

10 (14%)

6 (8%)

Réponse partielle

27 (37%)

23 (31%)

Efficacité clinique chez les patients atteints de myélome multiple réfractaire au bortézomib (Etude DUS71 – Panorama 2)

L’étude DUS71 était une étude de phase II multicentrique ouverte en deux phases, monocanal, de panobinostat oral (20 mg) en association avec le bortézomib (1,3 mg / m 2 ) et la dexaméthasone (20 mg) chez 55 patients en rechute et réfractaires. myélome multiple, réfractaire au bortézomib et ayant reçu au moins deux traitements antérieurs. Les patients devaient être exposés à un IMiD (lénalidomide ou thalidomide). La réfractarité au bortézomib a été définie comme la progression de la maladie dans les 60 jours suivant la dernière ligne de traitement contenant du bortézomib.

Le critère d’évaluation principal de l’étude consistait à évaluer le taux de réponse global (TRG) après 8 cycles de traitement, selon les critères de l’EMB.

Les patients étaient fortement prétraités et avaient reçu plusieurs schémas antérieurs (médiane: 4, extrêmes: 2-11). Les 55 patients ont déjà été traités par bortézomib et au moins un IMiD (lénalidomide: 98,2%, thalidomide: 69,1%). La majorité des patients avaient déjà reçu une greffe (63,6%).

La durée médiane d’exposition au traitement à l’étude était de 4,6 mois (extrêmes: 0,1-24 mois). Les patients ont obtenu un ORR (≥PR (réponse partielle)) de 34,5% et 52,7% (≥MR (réponse minimale)). Le délai médian de réponse était de 1,4 mois et la durée médiane de la réponse était de 6,0 mois. L’OS médian était de 17,5 mois.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Panobinostat est rapidement et presque complètement absorbé avec T max atteint dans les 2 heures suivant l’administration orale chez les patients atteints d’un cancer avancé. La biodisponibilité orale absolue du panobinostat était d’environ 21%. Après l’administration orale, la pharmacocinétique du panobinostat semble être linéaire dans la gamme de dose de 10 à 30 mg, mais l’ASC augmente moins que proportionnellement à la dose à des doses plus élevées.

L’exposition globale au panobinostat et la variabilité inter-patient sont restées inchangées avec ou sans aliments, tandis que la C max était réduite de moins de 45% et la T max de 1 à 2,5 heures avec les aliments (petits déjeuners normaux et riches en graisses). Étant donné que les aliments ne modifient pas la biodisponibilité globale (ASC), le panobinostat peut être administré nourriture chez les patients atteints de cancer.

Distribution

Le panobinostat est modérément (environ 90%) lié aux protéines plasmatiques humaines. Sa fraction dans l’érythrocyte est de 0,60 in vitro , indépendamment de la concentration. Le volume de distribution du panobinostat à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ 1 000 litres sur la base des estimations des paramètres finaux dans l’analyse pharmacocinétique de population.

Biotransformation

Le panobinostat est largement métabolisé et une grande partie de la dose est métabolisée avant d’atteindre la circulation systémique. Les voies métaboliques pertinentes impliquées dans la biotransformation du panobinostat sont les processus de réduction, d’hydrolyse, d’oxydation et de glucuronidation. Le métabolisme oxydatif du panobinostat a joué un rôle moins important, avec environ 40% de la dose éliminée par cette voie. Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est l’enzyme d’oxydation principale, avec une implication mineure potentielle de CYP2D6 et 2C19.

Le panobinostat représentait 6 à 9% de l’exposition liée au médicament dans le plasma. La substance mère est considérée comme responsable de l’activité pharmacologique globale du panobinostat.

Élimination

Après une dose orale unique de [ 14 C] panobinostat chez les patients, 29 à 51% de la radioactivité administrée est excrétée dans l’urine et de 44 à 77% dans les fèces. Le panobinostat inchangé représentait <2,5% de la dose dans l’urine et <3,5% de la dose dans les fèces. Les restes sont des métabolites. La clairance rénale apparente du panobinostat (CL R / F) se situait entre 2,4 et 5,5 l / h. Le panobinostat a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 37 heures basée sur l’estimation des paramètres finaux dans l’analyse pharmacocinétique de population.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Le panobinostat n’a pas été évalué chez les patients atteints de myélome multiple de moins de 18 ans.

Population âgée

Dans l’étude clinique de phase III, 162 patients sur 387 étaient âgés de 65 ans ou plus. L’exposition plasmatique du panobinostat chez les patients âgés de 65 ans ou moins était similaire à celle des patients âgés de plus de 65 ans dans la mise en commun d’études de panobinostat en monothérapie entre les doses comprises entre 10 mg et 80 mg.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une étude de phase I chez 24 patients atteints de tumeurs solides et présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP a augmenté l’exposition plasmatique au panobinostat de 43% et de 105%, respectivement. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une étude de phase I chez 37 patients atteints de tumeurs solides avancées avec différents degrés de fonction rénale. L’insuffisance rénale légère, modérée et sévère basée sur la clairance initiale de la créatinine urinaire n’a pas augmenté l’exposition plasmatique au panobinostat dans les groupes légers, modérés et sévères.

5.3 Données de sécurité précliniques

Études de toxicité à doses répétées

Les principaux organes cibles de toxicité après l’administration de panobinostat chez le rat et le chien ont été identifiés comme étant les systèmes érythropoïétiques, myélopoïétiques et lymphatiques. Les modifications thyroïdiennes incluant les hormones chez les chiens (diminution de la triodothyronine (T3)) et les rats (diminution de la triodothyronine (T3), de la tétraiodothyronine (T4) (mâles) et de la thyréostimuline (TSH)) ont été observées à 0,07-2,2. AUC humaine observée cliniquement.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le panobinostat. Panobinostat a démontré un potentiel mutagène dans le test d’Ames, des effets d’endo-réduplication dans les lymphocytes du sang périphérique humain in vitro et des dommages à l’ADN dans une étude COMET in vivo dans des cellules de lymphome de souris L5178Y, attribuées au mode d’action pharmacologique.

Toxicité de reproduction

Une augmentation des résorptions précoces a été observée chez les rates (doses ≥ 30 mg / kg). Une atrophie prostatique accompagnée de granules sécrétoires réduites, une dégénérescence testiculaire, une oligospermie et une augmentation des débris épididymaires ont été observées chez des chiens à des expositions correspondant à 0,41-0,69 de l’ASC clinique et non complètement réversibles après une période de récupération de 4 semaines.

Sur la base des données obtenues chez l’animal, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de mort fœtale et d’anomalies du développement squelettique devrait être élevée. Létalité foetale embryonnaire et augmentation des anomalies squelettiques (sternabrae extra, côtes supplémentaires, augmentation des variations squelettiques mineures, ossification retardée et variations du sternabrae) ont été observées au-dessus des expositions correspondant à 0,25 de l’ASC clinique de l’humain.

Les effets du panobinostat sur la croissance et la maturation du travail et du post-natal n’ont pas été évalués dans des études animales.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Stéarate de magnésium

Mannitol

La cellulose microcristalline

Amidon prégélatinisé (maïs)

Capsule

Farydak 10 mg gélules

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Farydak 15 mg gélules

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Oxyde de fer, rouge (E172)

Farydak 20 mg gélules

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer, rouge (E172)

Encre à imprimer

Oxyde de fer, noir (E172)

Propylène glycol (E1520)

Glaçure shellac

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée PVC / PCTFE / Alu contenant 6 gélules.

Paquets contenant 6, 12 ou 24 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Farydak 10 mg gélules

EU / 1/15/1023 / 001-003

Farydak 15 mg gélules

EU / 1/15/1023 / 004-006

Farydak 20 mg gélules

EU / 1/15/1023 / 007-009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

28 août 2015

10. Date de révision du texte

12 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM