Extavia


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1. Nom du médicament

Extavia ® 250 microgrammes / ml poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Extavia contient 300 microgrammes (9,6 millions d’UI) d’interféron bêta-1b recombinant par flacon *.

Après reconstitution, chaque ml contient 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) d’interféron bêta-1b recombinant.

* produit par génie génétique à partir d’une souche d’ Escherichia coli .

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre – blanc à blanc cassé.

Solvant – solution limpide / incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Extavia est indiqué pour le traitement de:

• Les patients ayant un seul événement démyélinisant avec un processus inflammatoire actif, si elle est suffisamment grave pour justifier un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si des diagnostics alternatifs ont été exclus, et s’ils présentent un risque élevé de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir section 5.1).

• Patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente et de deux rechutes ou plus au cours des deux dernières années.

• Patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire avec maladie active, mise en évidence par des rechutes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Extavia doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.

Posologie

Adultes et adolescents de 12 à 17 ans

La dose recommandée d’Extavia est de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI), contenue dans 1 ml de la solution reconstituée (voir rubrique 6.6), à injecter par voie sous-cutanée tous les deux jours.

Généralement, la titration de la dose est recommandée au début du traitement.

Les patients doivent débuter à 62,5 microgrammes (0,25 ml) par voie sous-cutanée tous les deux jours et augmenter lentement jusqu’à une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours (voir le tableau A). La période de titration peut être ajustée, si une réaction indésirable significative se produit. Afin d’obtenir une efficacité adéquate, une dose de 250 microgrammes (1,0 ml) tous les deux jours doit être atteinte.

Tableau A: Calendrier de titration de la dose *

Jour de traitement

Dose

Le volume

1, 3, 5

62,5 microgrammes

0,25 ml

7, 9, 11

125 microgrammes

0.5 ml

13, 15, 17

187,5 microgrammes

0,75 ml

≥ 19

250 microgrammes

1,0 ml

* La période de titration peut être ajustée en cas de réaction indésirable significative.

La dose optimale n’a pas été complètement clarifiée.

À l’heure actuelle, on ne sait pas combien de temps le patient doit être traité. Il existe des données de suivi dans des conditions cliniques contrôlées pour les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente jusqu’à 5 ans et pour les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire jusqu’à 3 ans. Pour la sclérose en plaques récurrente-rémittente, l’efficacité a été démontrée pour le traitement pendant les deux premières années. Les données disponibles pour les trois années supplémentaires sont en accord avec l’efficacité du traitement d’Extavia sur toute la période.

Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur de sclérose en plaques, l’efficacité a été démontrée sur une période de trois ans.

Le traitement n’est pas recommandé chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente qui ont subi moins de 2 poussées au cours des deux années précédentes ou chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire n’ayant eu aucune maladie active au cours des 2 dernières années.

Si le patient ne répond pas, par exemple une progression régulière de l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) pendant 6 mois ou un traitement avec au moins 3 cycles d’hormone corticotrope (ACTH) ou de corticostéroïdes pendant une période d’un an est nécessaire malgré le traitement par Extavia , le traitement par Extavia doit être arrêté.

Population pédiatrique

Aucun essai clinique officiel ou étude pharmacocinétique n’a été mené chez des enfants ou des adolescents. Cependant, des données publiées limitées suggèrent que le profil d’innocuité chez les adolescents de 12 à 17 ans recevant Extavia 8,0 millions d’UI par voie sous-cutanée tous les deux jours est similaire à celui observé chez les adultes. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation d’Extavia chez les enfants de moins de 12 ans et, par conséquent, Extavia ne doit pas être utilisé dans cette population.

Méthode d’administration

La solution reconstituée doit être injectée par voie sous-cutanée tous les deux jours.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à l’interféron bêta naturel ou recombinant, à l’albumine humaine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Initiation du traitement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

– Patients présentant une dépression sévère et / ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

– Patients présentant une maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Troubles du système immunitaire

L’administration de cytokines à des patients atteints d’une gammapathie monoclonale préexistante a été associée au développement d’un syndrome de fuite capillaire systémique avec des symptômes de type choc et des issues fatales.

Problèmes gastro-intestinaux

Des cas de pancréatite ont été observés lors de l’utilisation d’Extavia, souvent associés à une hypertriglycéridémie.

Troubles du système nerveux

Extavia doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles dépressifs antérieurs ou actuels, en particulier ceux ayant des antécédents d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3). On sait que la dépression et l’idéation suicidaire se produisent avec une fréquence accrue dans la population de la sclérose en plaques et en association avec l’utilisation de l’interféron. Les patients traités par Extavia doivent être avisés de signaler immédiatement tout symptôme de dépression et / ou d’idées suicidaires à leur médecin traitant. Les patients présentant une dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Extavia et traités de manière appropriée. La cessation du traitement par Extavia doit être envisagée (voir également rubriques 4.3 et 4.8).

Extavia doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez les patients recevant un traitement antiépileptique et en particulier chez les patients épileptiques qui ne sont pas suffisamment contrôlés par des antiépileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ce médicament contient de l’albumine humaine et présente donc un risque potentiel de transmission de maladies virales. Un risque de transmission de la maladie de Creutzfeld-Jacob (MCJ) ne peut être exclu.

Tests de laboratoire

Des tests réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients ayant des antécédents de dysfonction thyroïdienne ou selon les indications cliniques.

En plus des tests de laboratoire habituellement requis pour surveiller les patients atteints de sclérose en plaques, numération leucocytaire, numération plaquettaire et chimiométrie sanguine, y compris les tests de la fonction hépatique (p. Ex. Aspartate aminotransférase sérique glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT), alanine aminotransférase). glutamate pyruvate transaminase (SGPT) et gamma glutamyltransférase sérique) sont recommandés avant l’instauration et à intervalles réguliers après l’introduction du traitement par Extavia, puis périodiquement par la suite en l’absence de symptômes cliniques.

Les patients souffrant d’anémie, de thrombocytopénie ou de leucopénie (seuls ou en association) peuvent nécessiter une surveillance plus intensive de la numération globulaire complète, avec des numérations différentielles et plaquettaires. Les patients qui développent une neutropénie doivent être étroitement surveillés pour le développement de la fièvre ou de l’infection. Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés, avec une diminution importante du nombre de plaquettes.

Troubles hépatobiliaires

Des élévations asymptomatiques des transaminases sériques, le plus souvent légères et transitoires, sont survenues très fréquemment chez les patients traités par Extavia au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des cas de lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique, ont été rapportés chez des patients traités par Extavia. Les événements les plus graves ont souvent été observés chez des patients exposés à d’autres médicaments ou substances connus pour être hépatotoxiques ou en présence d’affections concomitantes (par exemple, maladie maligne métastasique, infection sévère et septicémie, abus d’alcool).

Les patients devraient être surveillés pour des signes de blessure hépatique. La survenue d’élévations des transaminases sériques devrait conduire à une surveillance étroite et à des investigations. L’arrêt d’Extavia doit être envisagé si les taux augmentent significativement ou s’ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu’un ictère. En l’absence de signes cliniques de lésions hépatiques et après normalisation des enzymes hépatiques, une réintroduction du traitement pourrait être envisagée avec un suivi approprié des fonctions hépatiques.

Microangiopathie thrombotique (TMA)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se manifestant par un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) ou un syndrome hémolytique et urémique (SHU), y compris des cas mortels, ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta. Les caractéristiques cliniques précoces comprennent une thrombocytopénie, une hypertension d’apparition nouvelle, de la fièvre, des symptômes du système nerveux central (p. Ex. Confusion, parésie) et une altération de la fonction rénale. Les résultats de laboratoire suggérant une AMT comprennent une diminution du nombre de plaquettes, une augmentation de la lactate déshydrogénase sérique (LDH) due à l’hémolyse et des schistocytes (fragmentation érythrocytaire) sur un film sanguin. Par conséquent, si les caractéristiques cliniques du TMA sont observées, il est recommandé de tester davantage les taux de plaquettes sanguines, la LDH sérique, les frottis sanguins et la fonction rénale. Si un TMA est diagnostiqué, un traitement rapide est nécessaire (en considérant l’échange plasmatique) et l’arrêt immédiat d’Extavia est recommandé.

Troubles rénaux et urinaires

Des précautions doivent être prises et une surveillance étroite doit être envisagée lors de l’administration d’interféron bêta chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Le syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes incluant glomérulosclérose segmentaire focale effondrée (FSGS), maladie à changement minimal (MCD), glomérulonéphrite membranoproliférative (MPGN) et glomérulopathie membraneuse (MGN) ont été rapportés pendant le traitement par interféron bêta. Des événements ont été rapportés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par l’interféron bêta. Une surveillance périodique des signes précoces ou des symptômes, par exemple un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque plus élevé de maladie rénale. Un traitement rapide du syndrome néphrotique est nécessaire et l’arrêt du traitement par Extavia doit être envisagé.

Troubles cardiaques

Extavia doit également être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de troubles cardiaques préexistants. Les patients atteints d’une cardiopathie significative préexistante, comme une insuffisance cardiaque congestive, une coronaropathie ou une arythmie, doivent être surveillés en cas d’aggravation de leur affection cardiaque, en particulier au début du traitement par Extavia.

Tandis que Extavia n’a aucune toxicité cardiaque connue à action directe, les symptômes du syndrome grippal associé aux interférons bêta peuvent s’avérer stressants pour les patients atteints d’une cardiopathie significative préexistante. Au cours de la période post-commercialisation, de très rares cas d’aggravation temporaire de l’état cardiaque ont été signalés au début du traitement par Extavia chez des patients atteints d’une cardiopathie significative préexistante.

Des cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Si cela se produit et qu’une relation avec Extavia est suspectée, le traitement doit être interrompu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des réactions d’hypersensibilité graves (réactions aiguës sévères telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire) peuvent survenir. Si les réactions sont sévères, Extavia doit être arrêté et une intervention médicale appropriée doit être mise en place.

Une nécrose au site d’injection a été rapportée chez des patients utilisant Extavia (voir rubrique 4.8). Il peut être étendu et peut impliquer l’aponévrose musculaire ainsi que la graisse et peut donc entraîner la formation de cicatrices. Le débridement et, moins souvent, la greffe de peau sont parfois nécessaires et la guérison peut prendre jusqu’à 6 mois.

Si le patient subit une lésion de la peau pouvant être associée à un gonflement ou à un écoulement de liquide provenant du site d’injection, il doit être conseillé au patient de consulter son médecin avant de poursuivre les injections d’Extavia.

Si le patient présente des lésions multiples, Extavia doit être arrêté jusqu’à guérison. Les patients présentant des lésions uniques peuvent continuer à prendre Extavia à condition que la nécrose ne soit pas trop importante, car certains patients ont eu une cicatrisation de la nécrose au site d’injection sous Extavia.

Pour minimiser le risque de nécrose au site d’injection, il faut conseiller aux patients:

– utiliser une technique d’injection aseptique,

– Faire tourner les sites d’injection avec chaque dose.

L’incidence des réactions au site d’injection peut être réduite par l’utilisation d’un auto-injecteur. Dans l’étude pivotale chez des patients présentant un seul événement clinique évocateur d’une sclérose en plaques, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions au site d’injection et les nécroses ont été moins fréquemment observées dans cette étude que dans les autres études pivots.

La procédure d’auto-administration par le patient doit être revue périodiquement, en particulier si des réactions au site d’injection se sont produites.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Dans des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour la surveillance du développement d’anticorps dirigés contre Extavia.

Dans les différents essais cliniques contrôlés, entre 23% et 41% des patients ont développé une activité neutralisante de l’interféron bêta-1b sérique confirmée par au moins deux titres positifs consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients se sont convertis à un statut négatif d’anticorps stable (sur la base de deux titres négatifs consécutifs) au cours de la période d’observation ultérieure de l’essai concerné.

Le développement de l’activité neutralisante est associé à une réduction de l’efficacité clinique uniquement en ce qui concerne l’activité de rechute. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus prononcé chez les patients ayant un titre plus élevé d’activité neutralisante.

Dans l’étude des patients avec un seul événement clinique évocateur de la sclérose en plaques, une activité neutralisante mesurée tous les 6 mois a été observée au moins une fois chez 32% (89) des patients traités immédiatement par Extavia. 60% (53) de ces patients sont retournés à un état négatif sur la base de la dernière évaluation disponible dans la période de 5 ans. Au cours de cette période, le développement de l’activité neutralisante a été associé à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et du volume des lésions T2 sur l’imagerie par résonance magnétique. Cependant, cela ne semble pas être associé à une réduction de l’efficacité clinique (en ce qui concerne le temps de la sclérose en plaques cliniquement définie (CDMS), le temps nécessaire pour confirmer la progression de l’EDSS et le taux de rechute).

De nouveaux événements indésirables n’ont pas été associés au développement de l’activité neutralisante.

Il a été démontré in vitro qu’Extavia réagit de manière croisée avec l’interféron bêta naturel. Cependant, cela n’a pas été étudié in vivo et sa signification clinique est incertaine.

Il existe des données rares et non concluantes sur les patients qui ont développé une activité neutralisante et qui ont terminé le traitement par Extavia.

La décision de poursuivre ou d’interrompre le traitement doit être basée sur l’activité clinique de la maladie plutôt que sur l’état d’activité neutralisante.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Personnes sensibles au latex

Le capuchon amovible de la seringue préremplie Extavia contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. Bien qu’aucun latex de caoutchouc naturel ne soit détecté dans le capuchon, l’utilisation sécuritaire de la seringue préremplie Extavia chez les personnes sensibles au latex n’a pas été étudiée et il existe donc un risque potentiel de réactions d’hypersensibilité qui ne peut être totalement exclue.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’effet de l’administration de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) d’Extavia sur le métabolisme des médicaments chez les patients atteints de sclérose en plaques n’est pas connu. Corticostéroïde ou ACTH traitement des rechutes pour des périodes allant jusqu’à 28 jours a été bien toléré chez les patients recevant Extavia.

En raison du manque d’expérience clinique chez les patients atteints de sclérose en plaques, l’utilisation d’Extavia conjointement avec des immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l’ACTH n’est pas recommandée.

Il a été rapporté que des interférons réduisent l’activité des enzymes hépatiques cytochromes P450 dépendantes chez l’homme et l’animal. La prudence s’impose lorsque Extavia est administré en association avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et qui sont largement dépendants du système hépatique du cytochrome P450 pour la clairance, par exemple les antiépileptiques. Des précautions supplémentaires doivent être prises avec tout co-médicament ayant un effet sur le système hématopoïétique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.

Grossesse

Les informations sur l’utilisation d’Extavia pendant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu’il peut y avoir un risque accru d’avortement spontané. L’initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si une patiente tombe enceinte ou envisage de devenir enceinte pendant l’utilisation d’Extavia, elle doit être informée des risques potentiels et l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 5.3). Chez les patients ayant un taux de rechute élevé avant l’instauration du traitement, le risque de récidive sévère après l’arrêt d’Extavia en cas de grossesse doit être évalué par rapport à un risque accru d’avortement spontané.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’interféron bêta-1b est excrété dans le lait maternel. En raison de la possibilité d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision devrait être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou au traitement par Extavia.

La fertilité

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Les événements indésirables liés au système nerveux central associés à l’utilisation d’Extavia pourraient influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les patients sensibles.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au début du traitement, les effets indésirables sont fréquents mais, en général, ils disparaissent avec un traitement ultérieur. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont un complexe pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sudation, mal de tête ou myalgie), principalement dû aux effets pharmacologiques du médicament et aux réactions au site d’injection. Les réactions au site d’injection sont survenues fréquemment après l’administration d’Extavia. Une rougeur, un gonflement, une décoloration, une inflammation, une douleur, une hypersensibilité, une nécrose et des réactions non spécifiques étaient significativement associées à un traitement par Extavia de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI).

En règle générale, une titration de la dose est recommandée en début de traitement afin d’augmenter la tolérance à Extavia (voir rubrique 4.2). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être atténués par l’administration de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens. L’incidence des réactions au site d’injection peut être réduite par l’utilisation d’un auto-injecteur.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les tableaux suivants, le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et conditions connexes.

Les listages d’événements indésirables suivants sont basés sur des rapports d’essais cliniques (Tableau 1, événements indésirables et anomalies biologiques) et de surveillance post-commercialisation (Tableau 2, fréquences – lorsqu’elles sont connues) basées sur des essais cliniques groupés (très fréquent ≥ 1/10, commune ≥1 / 100 à <1/10, rare ≥1 / 1,000 à <1/100, rare ≥1 / 10,000 à <1/1000, très rare <1/10 000)) d’utilisation d’Extavia. L’expérience avec Extavia chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) est limitée, par conséquent les effets indésirables qui surviennent très rarement n’ont peut-être pas encore été observés.

Tableau 1 Événements indésirables et anomalies de laboratoire avec des taux d’incidence ≥ 10% et les pourcentages respectifs sous placebo; effets secondaires significativement associés <10% d’après les rapports d’essais cliniques

System Organ Class

Effets indésirables et anomalies de laboratoire

Événement unique évocateur de sclérose en plaques

(AVANTAGE)

Sclérose en plaques progressive secondaire

(Étude européenne)

Sclérose en plaques progressive secondaire

(Étude nord-américaine)

Sclérose en plaques récurrente-rémittente

Extavia

250 microgrammes (Placebo)

n = 292 (n = 176)

Extavia

250 microgrammes (Placebo)

n = 360 (n = 358)

Extavia

250 microgrammes (Placebo)

n = 317 (n = 308)

Extavia

250 microgrammes (Placebo)

n = 124 (n = 123)

Infections et infestations

Infection

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcès

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Troubles du système sanguin et lymphatique

La numération lymphocytaire a diminué (<1500 / mm 3 ) × Λ °

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

Nombre absolu de neutrophiles diminué (<1500 / mm 3 ) × Λ * °

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

La numération des globules blancs a diminué (<3000 / mm 3 ) × Λ * °

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

Lymphadénopathie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

La glycémie a diminué (<55 mg / dl) ×

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15% (13%)

Troubles psychiatriques

Dépression

10% (11%)

24% (31%)

44% (41%)

25% (24%)

Anxiété

3% (5%)

6% (5%)

10% (11%)

15% (13%)

Troubles du système nerveux

Mal de tête

27% (17%)

47% (41%)

55% (46%)

84% (77%)

Vertiges

3% (4%)

14% (14%)

28% (26%)

35% (28%)

Insomnie

8% (4%)

12% (8%)

26% (25%)

31% (33%)

Migraine

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12% (7%)

Paresthésie

16% (17%)

35% (39%)

40% (43%)

19% (21%)

Troubles oculaires

Conjonctivite

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12% (10%)

Vision anormale Λ

3% (1%)

11% (15%)

11% (11%)

7% (4%)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur à l’oreille

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16% (15%)

Troubles cardiaques

Palpitation *

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Troubles vasculaires

Vaso-dilatation

0% (0%)

6% (4%)

13% (8%)

18% (17%)

Hypertension °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Infection respiratoire supérieure

18% (19%)

3% (2%)

Sinusite

4% (6%)

6% (6%)

16% (18%)

36% (26%)

Toux augmentée

2% (2%)

5% (10%)

11% (15%)

31% (23%)

Dyspnée *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

4% (2%)

7% (10%)

21% (19%)

35% (29%)

Constipation

1% (1%)

12% (12%)

22% (24%)

24% (18%)

La nausée

3% (4%)

13% (13%)

32% (30%)

48% (49%)

Vomissements

5% (1%)

4% (6%)

10% (12%)

21% (19%)

Douleur abdominale

5% (3%)

11% (6%)

18% (16%)

32% (24%)

Troubles hépatobiliaires

Alanine aminotransférase augmentée (SGPT> 5 fois la ligne de base) × Λ * °

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19% (6%)

Aspartate aminotransférase augmentée (SGOT> 5 fois la ligne de base) × Λ * °

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Troubles de la peau

dix%)

4% (4%)

19% (17%)

6% (8%)

Rash Λ °

11% (3%)

20% (12%)

26% (20%)

27% (32%)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Hypertonie °

2% (1%)

41% (31%)

57% (57%)

26% (24%)

Myalgie * °

8% (8%)

23% (9%)

19% (29%)

44% (28%)

Myasthénie

2% (2%)

39% (40%)

57% (60%)

13% (10%)

Mal au dos

10% (7%)

26% (24%)

31% (32%)

36% (37%)

Douleur aux extrémités

6% (3%)

14% (12%)

0% (0%)

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

1% (1%)

4% (6%)

15% (13%)

Protéine urinaire positive (> 1+) ×

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

Fréquence urinaire

1% (1%)

6% (5%)

12% (11%)

3% (5%)

Incontinence urinaire

1% (1%)

8% (15%)

20% (19%)

2% (1%)

Urgence urinaire

1% (1%)

8% (7%)

21% (17%)

4% (2%)

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysménorrhée

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18% (11%)

Trouble menstruel *

1% (2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Métrorragie

2% (0%)

12% (6%)

10% (10%)

15% (8%)

Impuissance

dix%)

7% (4%)

10% (11%)

2% (1%)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction au site d’injection (divers types) Λ * ° §

52% (11%)

78% (20%)

89% (37%)

85% (37%)

Nécrose au site d’injection * °

dix%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

Symptômes pseudo-grippaux et Λ * °

44% (18%)

61% (40%)

43% (33%)

52% (48%)

Fièvre Λ * °

13% (5%)

40% (13%)

29% (24%)

59% (41%)

Douleur

4% (4%)

31% (25%)

59% (59%)

52% (48%)

Douleur de poitrine

dix%)

5% (4%)

15% (8%)

15% (15%)

Œdème périphérique

0% (0%)

7% (7%)

21% (18%)

7% (8%)

Asthénie *

22% (17%)

63% (58%)

64% (58%)

49% (35%)

Frissons Λ * °

5% (1%)

23% (7%)

22% (12%)

46% (19%)

Transpiration *

2% (1%)

6% (6%)

10% (10%)

23% (11%)

Malaise *

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15% (3%)

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et ses synonymes et conditions connexes.

× Anomalie de laboratoire

Λ Significativement associé au traitement par Extavia chez les patients présentant un premier événement évoquant une SEP, p <0,05

* Significativement associé au traitement Extavia pour la SEP-RR, p <0,05

° Significativement associé au traitement Extavia pour le SPMS, p <0,05

La réaction au site d’injection (divers types) comprend tous les événements indésirables survenant au site d’injection, à savoir: hémorragie au site d’injection, hypersensibilité au site d’injection, inflammation au site d’injection, masse au site d’injection, nécrose au site d’injection, , œdème au site d’injection et atrophie au site d’injection

& “Complexe symptomatique semblable à la grippe” désigne le syndrome grippal et / ou une combinaison d’au moins deux effets indésirables associés à la fièvre, aux frissons, à la myalgie, au malaise, à la transpiration.

Tableau 2 Effets indésirables du médicament (EIM) identifiés au cours de la surveillance après commercialisation (fréquences – si connues – calculées sur la base des données d’essais cliniques regroupés N = 1 093)

System Organ Class

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence non connue

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Thrombocytopénie

Microangiopathie thrombotique incluant purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique #

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques

Syndrome de fuite capillaire dans la gammapathie monoclonale préexistante *

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie,

Troubles thyroïdiens

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Poids augmenté,

Poids diminué

Les triglycérides sanguins ont augmenté

Anorexie*

Troubles psychiatriques

État confus

Tentative de suicide (voir aussi section 4.4),

Labilité émotionnelle

Troubles du système nerveux

Convulsion

Troubles cardiaques

Tachycardie

Cardiomyopathie *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme *

Hypertension artérielle pulmonaire**

Problèmes gastro-intestinaux

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Bilirubine sanguine augmentée

Gamma-glutamyl-transférase augmentée,

Hépatite

Lésion hépatique (y compris l’hépatite),

Défaillance hépatique*

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Urticaire,

Prurit,

Alopécie

Décoloration de la peau

Lupus érythémateux induit par le médicament

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Le syndrome néphrotique,

glomérulosclérose (voir rubrique 4.4) * , #

Système reproducteur et troubles mammaires

Ménorragie

* ADR dérivés uniquement pendant la post-commercialisation.

# Etiquette de classe pour les produits interféron bêta (voir rubrique 4.4).

** Etiquette de classe pour les produits à base d’interféron, voir ci-dessous “Hypertension artérielle pulmonaire”.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à divers moments, y compris plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’interféron bêta-1b a été administré à des adultes atteints de cancer à des doses individuelles atteignant 5 500 microgrammes (176 millions d’UI) par voie intraveineuse trois fois par semaine, sans effets indésirables graves compromettant les fonctions vitales.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunostimulants, interférons, code ATC: L03AB08

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 Daltons. Trois classes majeures d’interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma. L’interféron alpha, l’interféron bêta et l’interféron gamma ont des activités biologiques qui se chevauchent mais distinctes. Les activités de l’interféron bêta-1b sont restreintes aux espèces et, par conséquent, l’information pharmacologique la plus pertinente sur l’interféron bêta-1b est dérivée des études de cellules humaines en culture ou des études in vivo chez l’ homme.

Mécanisme d’action

Il a été démontré que l’interféron bêta-1b possède à la fois une activité antivirale et une activité immunorégulatrice. Les mécanismes par lesquels l’interféron bêta-1b exerce ses actions dans la sclérose en plaques ne sont pas clairement compris. Cependant, il est connu que les propriétés de modification de la réponse biologique de l’interféron bêta-1b sont médiées par ses interactions avec des récepteurs cellulaires spécifiques trouvés à la surface des cellules humaines. La liaison de l’interféron bêta-1b à ces récepteurs induit l’expression d’un certain nombre de produits géniques que l’on pense être les médiateurs des actions biologiques de l’interféron bêta-1b. Un certain nombre de ces produits ont été mesurés dans les fractions sériques et cellulaires du sang prélevé chez des patients traités par l’interféron bêta-1b. L’interféron bêta-1b diminue à la fois l’affinité de liaison et améliore l’internalisation et la dégradation du récepteur interféron-gamma. L’interféron bêta-1b améliore également l’activité suppressive des cellules mononucléées du sang périphérique.

Efficacité clinique et sécurité

Aucune étude distincte n’a été réalisée concernant l’influence d’Extavia sur le système cardiovasculaire, le système respiratoire et la fonction des organes endocriniens .

Sclérose en plaques récurrente-rémittente (RR-MS)

Un essai clinique contrôlé a été réalisé avec Extavia chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente et capables de marcher sans aide (EDSS de base 0 à 5,5). Chez les patients recevant Extavia, il y a eu une réduction de la fréquence (30%) et de la gravité des rechutes cliniques et du nombre d’hospitalisations dues à la maladie. En outre, il y avait une prolongation de l’intervalle sans rechute. Il n’y a aucune preuve d’un effet d’Extavia sur la durée des rechutes ou sur les symptômes entre les rechutes, et aucun effet significatif n’a été observé sur la progression de la maladie dans la sclérose en plaques rémittente.

Sclérose en plaques progressive secondaire (SP-MS)

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés avec Extavia impliquant un total de 1657 patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (EDSS de base 3 à 6,5, c’est-à-dire que les patients étaient capables de marcher). Les patients avec une maladie bénigne et ceux incapables de marcher n’ont pas été étudiés. Les deux études ont montré des résultats incohérents pour le critère principal de temps à la progression confirmée, ce qui représente le retard de la progression de l’incapacité:

Une des deux études a montré un retard statistiquement significatif dans la progression de l’incapacité (Hazard Ratio = 0.69, intervalle de confiance à 95% (0.55, 0.86), p = 0.0010, correspondant à une réduction du risque de 31% due à Extavia) et au le temps de se mettre en fauteuil roulant (Hazard Ratio = 0,61, intervalle de confiance à 95% (0,44, 0,85), p = 0,0036, correspondant à une réduction du risque de 39% due à Extavia) chez les patients traités par Extavia. Cet effet s’est poursuivi pendant la période d’observation allant jusqu’à 33 mois. L’effet du traitement s’est produit chez les patients à tous les niveaux d’incapacité étudiés et indépendamment de l’activité de rechute.

Dans le second essai d’Extavia sur la sclérose en plaques progressive secondaire, aucun retard dans la progression de l’incapacité n’a été observé. Il existe des preuves que les patients inclus dans cette étude avaient une maladie moins active dans l’ensemble que dans l’autre étude de la sclérose en plaques progressive secondaire.

Dans les méta-analyses rétrospectives incluant les données des deux études, un effet global statistiquement significatif a été trouvé (p = 0,0076, 8,0 millions UI d’Extavia versus tous les patients sous placebo).

Les analyses rétrospectives en sous-groupes ont montré qu’un effet du traitement sur la progression de l’invalidité est plus probable chez les patients présentant une maladie active avant le début du traitement (Hazard Ratio 0.72, intervalle de confiance 95% (0.59, 0.88), p = 0.0011 à Extavia chez les patients avec des rechutes ou une progression marquée de l’EDSS, 8,0 millions d’UI d’Extavia par rapport à tous les patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que les rechutes ainsi que la progression prononcée de l’EDSS (EDSS> 1 point ou> 0,5 point pour EDSS> = 6 au cours des deux années précédentes) peuvent aider à identifier les patients atteints de maladie active.

Dans les deux essais, il y avait une réduction (30%) de la fréquence des rechutes cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire recevant Extavia. Il n’y a aucune preuve d’Extavia ayant un effet sur la durée des rechutes.

Événement clinique unique évocateur de sclérose en plaques

Un essai clinique contrôlé avec Extavia a été réalisé chez des patients présentant un seul événement clinique et des caractéristiques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) suggérant une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l’IRM pondérée en T2). Les patients présentant une apparition monofocale ou multifocale de la maladie ont été inclus (c.-à-d. Des patients avec des signes cliniques d’une seule ou d’au moins deux lésions, respectivement, du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques qui pourrait mieux expliquer les signes et les symptômes du patient doit être exclue. Cette étude comportait deux phases, une phase contrôlée par placebo suivie d’une phase de suivi pré-planifiée. La phase contrôlée par placebo a duré 2 ans ou jusqu’à ce que le patient développe un scleroiss multiple cliniquement défini (CDMS), selon la première éventualité. Après la phase contrôlée par placebo, les patients ont entamé une phase de suivi préétablie avec Extavia pour évaluer les effets du traitement immédiat et différé du traitement par Extavia, en comparant les patients initialement randomisés à Extavia («groupe de traitement immédiat») ou au placebo ( groupe de traitement retardé “). Les patients et les investigateurs sont restés aveugles à l’allocation de traitement initiale.

Dans la phase contrôlée par placebo, Extavia a retardé la progression du premier événement clinique vers la sclérose en plaques cliniquement définie (CDMS) d’une manière statistiquement significative et cliniquement significative, correspondant à une réduction du risque de 47% (Hazard Ratio = 0,53, 95% intervalle (0,39, 0,73), p <0,0001). Au cours de la période d’étude de deux ans, CDMS est survenue dans 45% du groupe placebo par rapport à 28% du groupe Extavia (estimations Kaplan-Meier). Extavia a prolongé le délai de traitement par CDMS de 363 jours, passant de 255 jours dans le groupe placebo à 618 jours dans le groupe Extavia (basé sur les 25e centiles). Cet effet du traitement était toujours évident après l’année supplémentaire de suivi, moment auquel la réduction du risque était de 41% (Hazard Ratio = 0,59, intervalle de confiance à 95% (0,42, 0,83), p = 0,0011). Au cours de la période d’étude de trois ans, CDMS est survenue dans 51% du groupe de traitement différé par rapport à 37% du groupe de traitement immédiat (estimations de Kaplan-Meier). La persistance de l’effet du traitement a été observée bien que la majorité des patients du groupe placebo aient été traités par Extavia au cours de la troisième année de l’étude.

La robustesse de l’effet du traitement a également été démontrée par le retard de la progression vers la sclérose en plaques selon les critères de McDonald. En deux ans, le risque était de 85% dans le groupe placebo et de 69% dans le groupe Extavia (Hazard Ratio = 0,57, intervalle de confiance à 95% (0,46, 0,71), p <0,00001).

Après 3 ans, une analyse intermédiaire pré-planifiée a montré une progression de l’EDSS (augmentation confirmée de l’EDSS supérieure ou égale à 1,0 par rapport à la ligne de base) chez 24% des patients du groupe retardé contre 16% dans le groupe traitement immédiat [Rapport de risque = 0,6, intervalle de confiance à 95% (0,39, 0,92), p = 0,022]. Il n’y a pas de preuve de bénéfice en termes de progression de l’invalidité confirmée chez la majorité des patients recevant un traitement «immédiat». Le suivi des patients se poursuit afin de fournir des données supplémentaires. Aucun avantage, attribuable à Extavia, en termes de qualité de vie (tel que mesuré par FAMS – Évaluation fonctionnelle de la SEP: indice des effets du traitement) n’a été observé.

Les analyses de sous-groupes selon les facteurs de base ont démontré des preuves d’efficacité dans tous les sous-groupes évalués. Des effets significatifs ont également été obtenus chez les patients présentant une maladie moins disséminée et moins active au moment du premier événement. Le risque de progression en CDMS en deux ans chez les patients monofocaux était de 47% pour le placebo et de 24% pour Extavia, sans rehaussement du gadolinium (Gd-) 41% et 20%, avec moins de 9 lésions T2 39% et 18%. D’autres analyses de sous-groupes ont indiqué un risque élevé de progression vers CDMS dans les 2 ans chez les patients monofocaux avec au moins 9 lésions T2 (55% de placebo, 26% pour Extavia) ou Gd-enhancement (63% versus 33%). Chez les patients multifocaux, le risque de CDMS était indépendant des résultats de l’IRM au départ, indiquant un risque élevé de CDMS en raison de la dissémination de la maladie basée sur les résultats cliniques. Cependant, l’impact à long terme du traitement précoce avec Extavia est inconnu, même dans ces sous-groupes à haut risque, car cette étude a été principalement conçue pour évaluer le temps de CDMS plutôt que l’évolution à long terme de la maladie. De plus, pour l’instant, il n’existe pas de définition bien établie d’un patient à haut risque, bien qu’une approche plus prudente consiste à accepter au moins neuf lésions hyperintense T2 sur le scanner initial et au moins une nouvelle T2 ou une nouvelle lésion une analyse de suivi prise au moins 1 mois après le balayage initial. Dans tous les cas, le traitement ne doit être envisagé que pour les patients classés à haut risque.

Le traitement par Extavia a été bien accepté dans l’étude des patients avec un seul événement clinique comme indiqué par un taux élevé d’achèvement de l’essai (92,8% dans le groupe Extavia). Pour augmenter la tolérabilité d’Extavia dans l’étude des patients avec un premier événement clinique, une titration de dose a été appliquée et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. De plus, un autoinjecteur a été utilisé par la majorité des patients tout au long de l’étude.

RR-MS, SP-MS et un seul événement clinique évocateur de SP

Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, Extavia a été efficace pour réduire l’activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et altérations permanentes des tissus) mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM). La relation entre l’activité de la maladie de la sclérose en plaques, telle que mesurée par l’IRM et les résultats cliniques, n’est actuellement pas entièrement comprise.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les taux sériques d’Extavia ont été suivis chez des patients et des volontaires au moyen d’un bioessai qui n’était pas complètement spécifique. Des concentrations sériques maximales d’environ 40 UI / ml ont été trouvées 1 à 8 heures après l’injection sous-cutanée de 500 microgrammes (16,0 millions UI) d’interféron bêta-1b. D’après diverses études, les taux de clairance moyens et les demi-vies des phases d’élimination du sérum ont été estimés à 30 ml.min -1. Kg -1 et 5 heures, respectivement.

L’administration des injections d’Extavia tous les deux jours n’entraîne pas d’augmentation du niveau sérique et la pharmacocinétique ne semble pas changer pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l’interféron bêta-1b administré par voie sous-cutanée était d’environ 50%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune étude de toxicité aiguë n’a été réalisée. Comme les rongeurs ne réagissent pas à l’interféron bêta humain, des études à doses répétées ont été réalisées avec des singes rhésus. Une hyperthermie transitoire a été observée, ainsi qu’une augmentation significative des lymphocytes et une diminution significative des thrombocytes et des neutrophiles segmentés.

Aucune étude à long terme n’a été menée. Des études de reproduction avec des singes rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une augmentation du taux d’avortement, entraînant une mortalité prénatale. Aucune malformation n’a été observée chez les animaux survivants.

Aucune enquête sur la fertilité n’a été menée. Aucune influence sur le cycle œstral du singe n’a été observée. L’expérience avec d’autres interférons suggère un potentiel d’altération de la fertilité masculine et féminine.

Dans une seule étude de génotoxicité (test d’Ames), aucun effet mutagène n’a été observé. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée. Un test de transformation cellulaire in vitro n’a donné aucune indication de potentiel tumorigène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Albumine humaine

Mannitol (E421)

Solvant

Chlorure de sodium

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception du solvant fourni mentionné à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Poudre

Flacon de 3 ml (verre clair de type I) avec un bouchon de caoutchouc butyle (type I) et un excès d’aluminium contenant 300 microgrammes (9,6 millions d’UI) de poudre (interféron bêta-1b recombinant).

Solvant

2,25 ml graduée (avec des marques de dose de: 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml) de seringue préremplie (verre de type I) avec 1,2 ml de solvant.

Tailles d’emballage

– Boîte contenant 5 flacons de poudre et 5 seringues préremplies avec solvant

– Boîte contenant 14 flacons de poudre et 14 seringues préremplies avec solvant

– Boîte contenant 15 flacons de poudre et 15 seringues préremplies avec solvant

– Boîte contenant 14 flacons de poudre et 15 seringues préremplies avec solvant

– Multipack de 3 mois contenant 42 flacons (3×14) avec de la poudre et 42 (3×14) seringues préremplies avec du solvant

– Multipack de 3 mois contenant 45 (3×15) flacons avec de la poudre et 45 (3×15) seringues pré-remplies avec du solvant

– Multipack de 3 mois contenant 42 flacons (3×14) avec de la poudre et 45 (3×15) seringues pré-remplies avec du solvant

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le capuchon de la seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. Par conséquent, le capuchon peut contenir du latex de caoutchouc naturel, qui ne devrait pas être manipulé par des personnes sensibles à cette substance.

Reconstitution

Pour reconstituer la poudre, la seringue préremplie avec solvant doit être utilisée avec une aiguille ou un adaptateur de flacon pour injecter 1,2 ml du solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 5,4 mg / ml (0,54%)) dans le flacon d’Extavia. La poudre doit se dissoudre complètement sans trembler. Après reconstitution, 1,0 ml de la solution doit être prélevé du flacon dans la seringue pour l’administration de 250 microgrammes d’Extavia.

Inspection avant utilisation

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant utilisation. Le produit reconstitué est incolore à jaune clair et légèrement opalescent à opalescent.

Le médicament doit être jeté avant utilisation s’il contient des particules ou s’il est décoloré.

Disposition

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/454 / 008-014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 mai 2008

Date du dernier renouvellement: 20 mai 2013

10. Date de révision du texte

12 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM