Exjade 180 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

EXJADE ® 90 mg comprimés pelliculés

EXJADE ® 180 mg comprimés pelliculés

EXJADE ® 360 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

EXJADE 90 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de déférasirox.

EXJADE 180 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de déférasirox.

EXJADE 360 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 360 mg de déférasirox.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

EXJADE 90 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu clair, ovaloïde, biconvexe avec des bords biseautés et des empreintes (NVR sur une face et 90 sur l’autre). Dimensions approximatives de la tablette 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu moyen, ovaloïde, biconvexe avec des bords biseautés et des empreintes (NVR sur une face et 180 sur l’autre). Dimensions approximatives de la tablette 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, ovaloïde, biconvexe avec des bords biseautés et des empreintes (NVR sur une face et 360 sur l’autre). Dimensions approximatives de la tablette 17 mm x 6,7 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

EXJADE est indiqué pour le traitement de la surcharge chronique en fer due à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 ml / kg / mois de globules rouges concentrés) chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure âgée de 6 ans et plus.

EXJADE est également indiqué pour le traitement de la surcharge chronique en fer due aux transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat dans les groupes de patients suivants:

– chez les patients pédiatriques atteints de bêta-thalassémie majeure avec une surcharge en fer due à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 ml / kg / mois de culots globulaires) âgés de 2 à 5 ans,

– chez les patients adultes et pédiatriques atteints de bêta-thalassémie majeure avec surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes (<7 ml / kg / mois de culots globulaires) âgés de 2 ans et plus,

– chez les patients adultes et pédiatriques présentant d’autres anémies âgées de 2 ans et plus.

EXJADE est également indiqué pour le traitement de la surcharge chronique en fer nécessitant un traitement par chélation lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadéquat chez les patients atteints de syndromes de thalassémie non liés à la transfusion et âgés de 10 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par EXJADE doit être instauré et maintenu par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge chronique en fer.

Posologie

Surcharge de fer transfusionnel

Il est recommandé de débuter le traitement après la transfusion d’environ 20 unités (environ 100 ml / kg) de globules rouges concentrés (PRBC) ou lorsque la surveillance clinique indique une surcharge chronique en fer (p. Ex. Ferritine sérique> 1 000 μg). / l). Les doses (en mg / kg) doivent être calculées et arrondies à la taille du comprimé entier le plus proche.

Les objectifs de la thérapie de chélation du fer sont d’éliminer la quantité de fer administrée lors des transfusions et, au besoin, de réduire la charge de fer existante.

Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité supérieure à celle des comprimés dispersibles EXJADE (voir rubrique 5.2). En cas de passage de comprimés dispersibles à des comprimés pelliculés, la dose des comprimés pelliculés doit être inférieure de 30% à la dose des comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche.

Les doses correspondantes pour les différentes formulations sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 Doses recommandées pour la surcharge en fer transfusionnel

Comprimés pelliculés / granulés

Comprimés dispersibles

Transfusions

Ferritine sérique

Dose de départ

14 mg / kg / jour

20 mg / kg / jour

Après 20 unités (environ 100 ml / kg) de PRBC

ou

> 1 000 μg / l

Doses de départ alternatives

21 mg / kg / jour

30 mg / kg / jour

> 14 ml / kg / mois de PRBC (environ> 4 unités / mois pour un adulte)

7 mg / kg / jour

10 mg / kg / jour

<7 ml / kg / mois de CBPR (environ <2 unités / mois pour un adulte)

Pour les patients bien traités par la déféroxamine

Un tiers de la dose de déféroxamine

La moitié de la dose de déféroxamine

surveillance

Mensuel

Plage cible

500-1 000 μg / l

Étapes d’ajustement

(tous les 3-6 mois)

Augmenter

> 2 500 μg / l

3,5 – 7 mg / kg / jour

Jusqu’à 28 mg / kg / jour

5-10 mg / kg / jour

Jusqu’à 40 mg / kg / jour

Diminution

3,5 – 7 mg / kg / jour

5-10 mg / kg / jour

<2,500 μg / l

Chez les patients traités avec des doses> 21 mg / kg / jour

Chez les patients traités avec des doses> 30 mg / kg / jour

– Lorsque la cible est atteinte

500-1 000 μg / l

Dose maximale

28 mg / kg / jour

40 mg / kg / jour

Envisager une interruption

<500 μg / l

Dose de départ

La dose quotidienne initiale recommandée de comprimés pelliculés EXJADE est de 14 mg / kg de poids corporel.

Une dose initiale initiale de 21 mg / kg peut être envisagée chez les patients qui nécessitent une réduction des taux élevés de fer et qui reçoivent également plus de 14 ml / kg / mois de globules rouges concentrés (environ 4 unités / mois pour un adulte). ).

Une dose initiale initiale de 7 mg / kg peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas une réduction des taux de fer corporel et qui reçoivent également moins de 7 ml / kg / mois de globules rouges concentrés (environ <2 unités / mois pour adulte). La réponse du patient doit être surveillée et une augmentation de la dose doit être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue (voir rubrique 5.1).

Pour les patients déjà bien traités par le traitement par la déféroxamine, une dose initiale de comprimés pelliculés EXJADE qui est numériquement le tiers de la dose de déféroxamine peut être envisagée (par exemple, un patient recevant 40 mg / kg / jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourrait être transféré à une dose quotidienne initiale de 14 mg / kg / jour de comprimés pelliculés EXJADE). Lorsque cela entraîne une dose quotidienne inférieure à 14 mg / kg de poids corporel, la réponse du patient doit être surveillée et une augmentation de la dose doit être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue (voir rubrique 5.1).

Ajustement de dose

Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois et d’ajuster la dose d’EXJADE, si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des tendances de la ferritine sérique. Les ajustements posologiques peuvent être effectués par paliers de 3,5 à 7 mg / kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge en fer). Chez les patients insuffisamment contrôlés avec des doses de 21 mg / kg (par ex. Taux sérique de ferritine supérieurs à 2500 μg / l et ne présentant pas de tendance à la baisse), des doses allant jusqu’à 28 mg / kg peuvent être envisagées. La disponibilité des données d’efficacité et d’innocuité à long terme des études cliniques menées avec les comprimés dispersibles EXJADE utilisés à des doses supérieures à 30 mg / kg est actuellement limitée (264 patients suivis pendant 1 an en moyenne après l’augmentation de la dose). Si l’on ne parvient qu’à un très mauvais contrôle de l’hémosidérose à des doses allant jusqu’à 21 mg / kg, une nouvelle augmentation (jusqu’à un maximum de 28 mg / kg) peut ne pas permettre un contrôle satisfaisant et d’autres options de traitement peuvent être envisagées. Si aucun contrôle satisfaisant n’est obtenu à des doses supérieures à 21 mg / kg, le traitement à de telles doses ne doit pas être maintenu et d’autres options de traitement doivent être envisagées dans la mesure du possible. Les doses supérieures à 28 mg / kg ne sont pas recommandées car l’expérience est limitée avec des doses supérieures à ce niveau (voir rubrique 5.1).

Chez les patients traités avec des doses supérieures à 21 mg / kg, des réductions de doses de 3,5 à 7 mg / kg doivent être envisagées lorsque le contrôle est atteint (p. Ex. Taux de ferritine sérique inférieur à 2500 μg / l). . Chez les patients dont le taux sérique de ferritine a atteint la cible (généralement entre 500 et 1 000 μg / l), des réductions de dose de 3,5 à 7 mg / kg doivent être envisagées pour maintenir les taux sériques de ferritine dans la fourchette cible. Si la ferritine sérique tombe constamment en dessous de 500 μg / l, une interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Syndromes de thalassémie non liés à la transfusion

Le traitement par chélation ne doit être instauré qu’en cas de surcharge en fer (concentration en fer hépatique [LIC] ≥ 5 mg Fe / g poids sec [dw] ou taux sérique de ferritine> 800 μg / l). Le LIC est la méthode préférée de détermination de la surcharge en fer et doit être utilisée partout où elle est disponible. Des précautions doivent être prises pendant la thérapie de chélation pour minimiser le risque de sur-chélation chez tous les patients.

Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité supérieure à celle des comprimés dispersibles EXJADE (voir rubrique 5.2). En cas de passage de comprimés dispersibles à des comprimés pelliculés, la dose des comprimés pelliculés doit être inférieure de 30% à la dose des comprimés dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche.

Les doses correspondantes pour les différentes formulations sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 Doses recommandées pour les syndromes de thalassémie non liés à la transfusion

Comprimés pelliculés / granulés

Comprimés dispersibles

Concentration de fer dans le foie (LIC) *

Ferritine sérique

Dose de départ

7 mg / kg / jour

10 mg / kg / jour

≥5 mg Fe / g ps

ou

> 800 μg / l

surveillance

Mensuel

Étapes d’ajustement

(tous les 3-6 mois)

Augmenter

≥ 7 mg Fe / g poids sec

ou

> 2 000 μg / l

3,5 – 7 mg / kg / jour

5-10 mg / kg / jour

Diminution

<7 mg Fe / g poids sec

ou

≤2 000 μg / l

3,5 – 7 mg / kg / jour

5-10 mg / kg / jour

Dose maximale

14 mg / kg / jour

20 mg / kg / jour

7 mg / kg / jour

10 mg / kg / jour

Pour adultes

pas évalué

et

≤2 000 μg / l

Pour les patients pédiatriques

Interruption

<3 mg Fe / g poids sec

ou

<300 μg / l

Retraitement

Non recommandé

* Le LIC est la méthode préférée de détermination de la surcharge en fer.

Dose de départ

La dose quotidienne initiale recommandée de comprimés pelliculés EXJADE chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg / kg de poids corporel.

Ajustement de dose

Il est recommandé de surveiller la ferritine sérique tous les mois. Après tous les 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose par paliers de 3,5 à 7 mg / kg doit être envisagée si la CIV du patient est ≥ 7 mg Fe / g ps, ou si la ferritine sérique est constamment> 2000 μg / l et non montrant une tendance à la baisse, et le patient tolère bien le médicament. Des doses supérieures à 14 mg / kg ne sont pas recommandées, car il n’y a pas d’expérience avec des doses supérieures à ce niveau chez les patients présentant des syndromes de thalassémie non liés à la transfusion.

Chez les patients chez lesquels la LIC n’a pas été évaluée et chez lesquels la ferritine sérique est ≤ 2 000 μg / l, l’administration ne doit pas dépasser 7 mg / kg.

Chez les patients dont la dose a été augmentée à> 7 mg / kg, une réduction de la dose à 7 mg / kg ou moins est recommandée lorsque la LIC est <7 mg Fe / g ps ou que la ferritine sérique est <2.000 μg / l.

Arrêt du traitement

Une fois qu’un niveau de fer corporel satisfaisant a été atteint (LIC <3 mg Fe / g ps ou ferritine sérique <300 μg / l), le traitement doit être arrêté. Il n’y a pas de données disponibles sur le retraitement des patients qui ré-accumulent du fer après avoir atteint un taux de fer corporel satisfaisant et, par conséquent, le retraitement ne peut pas être recommandé.

Populations spéciales

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les recommandations posologiques pour les patients âgés sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les études cliniques, les patients âgés ont présenté une fréquence plus élevée d’effets indésirables que les patients plus jeunes (en particulier, la diarrhée) et doivent être surveillés de près pour détecter les effets indésirables pouvant nécessiter un ajustement de la dose.

Population pédiatrique

Surcharge de fer transfusionnel:

Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans avec une surcharge en fer transfusionnelle sont les mêmes que pour les patients adultes. Les changements de poids des patients pédiatriques au cours du temps doivent être pris en compte lors du calcul de la dose.

Chez les enfants ayant une surcharge en fer transfusionnelle entre 2 et 5 ans, l’exposition est plus faible que chez les adultes (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut donc nécessiter des doses plus élevées que ce qui est nécessaire chez les adultes. Cependant, la dose initiale doit être la même que chez l’adulte, suivie d’une titration individuelle.

Syndromes de thalassémie non liés à la transfusion:

Chez les patients pédiatriques atteints de syndromes de thalassémie non liés à la transfusion, le dosage ne doit pas dépasser 7 mg / kg. Chez ces patients, une surveillance plus étroite de la LIC et de la ferritine sérique est essentielle pour éviter une surchélation: en plus des évaluations mensuelles de la ferritine sérique, la LIC doit être surveillée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤ 800 μg / l.

Enfants de la naissance à 23 mois:

L’innocuité et l’efficacité d’EXJADE chez les enfants de la naissance à l’âge de 23 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Patients atteints d’insuffisance rénale

EXJADE n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale et est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est estimée à <60 ml / min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être considérablement réduite puis augmentée progressivement jusqu’à une limite de 50% (voir rubriques 4.4 et 5.2) et EXJADE doit être utilisé avec précaution chez ces patients. La fonction hépatique chez tous les patients doit être surveillée avant le traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois puis tous les mois (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d’eau. Pour les patients qui sont incapables d’avaler des comprimés entiers, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose complète sur des aliments mous, par exemple du yogourt ou de la compote de pommes (purée de pomme). La dose doit être immédiatement et complètement consommée et non stockée pour une utilisation future.

Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’association avec d’autres traitements chélateurs du fer, l’innocuité de ces associations n’a pas été établie (voir rubrique 4.5).

Patients avec une clairance de la créatinine estimée <60 ml / min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction rénale

Le déférasirox n’a été étudié que chez les patients présentant une créatinine sérique initiale dans la fourchette normale appropriée à leur âge.

Au cours des études cliniques, des augmentations de la créatininémie> 33% à ≥2 reprises consécutives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, sont survenues chez environ 36% des patients. Ceux-ci étaient dose-dépendants. Environ les deux tiers des patients présentant une augmentation de la créatinine sérique sont revenus sous le niveau de 33% sans adaptation de la dose. Dans le tiers restant, l’augmentation de la créatinine sérique n’a pas toujours répondu à une réduction de la dose ou à une interruption de la dose. Dans certains cas, seule une stabilisation des valeurs sériques de la créatinine a été observée après la réduction de la dose. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après la commercialisation du déférasirox après la commercialisation (voir rubrique 4.8). Dans certains cas après commercialisation, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.

Les causes des augmentations de la créatinine sérique n’ont pas été élucidées. Une attention particulière doit donc être accordée à la surveillance de la créatinine sérique chez les patients recevant simultanément des médicaments qui diminuent la fonction rénale et chez les patients recevant de fortes doses de déférasirox et / ou de faibles taux de transfusion (<7 ml / kg / mois de globules rouges concentrés ou <2 unités / mois pour un adulte). Bien qu’aucune augmentation des événements indésirables rénaux n’ait été observée après l’administration de comprimés dispersibles EXJADE à des doses supérieures à 30 mg / kg dans les études cliniques, un risque accru d’événements indésirables rénaux avec des doses de comprimés pelliculés supérieures à 21 mg / kg ne peut être exclu.

Il est recommandé d’évaluer la créatinine sérique en double avant de commencer le traitement. La créatinine sérique, la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou MDRD chez les adultes et avec la formule de Schwartz chez les enfants) et / ou les concentrations plasmatiques de cystatine C doivent être surveillées avant le début du traitement ou hebdomadairement. avec EXJADE (y compris le changement de formulation), et mensuellement par la suite . Les patients avec des conditions rénales préexistantes et les patients qui reçoivent des médicaments qui dépriment la fonction rénale peuvent être plus à risque de complications. Des précautions doivent être prises pour maintenir une hydratation adéquate chez les patients qui développent une diarrhée ou des vomissements.

Des cas d’acidose métabolique survenant au cours du traitement par le déférasirox ont été signalés après la commercialisation. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des conditions où le déséquilibre acido-basique est une complication connue. L’équilibre acido-basique doit être surveillé selon les indications cliniques dans ces populations. L’interruption du traitement par EXJADE doit être envisagée chez les patients qui développent une acidose métabolique.

Tableau 3 Ajustement posologique et interruption du traitement pour la surveillance rénale

Créatinine sérique

Clairance de la créatinine

Avant l’initiation de la thérapie

Deux fois

et

Une fois (1x)

Contre-indiqué

<60 ml / min

surveillance

– Premier mois après le début du traitement ou la modification de la dose (y compris le changement de formulation)

Hebdomadaire

et

Hebdomadaire

– Après

Mensuel

et

Mensuel

Réduction de la dose quotidienne de 7 mg / kg / jour (comprimé pelliculé), si les paramètres rénaux suivants sont observés lors de deux visites consécutives et ne peuvent être attribués à d’autres causes

Patients adultes

> 33% de plus que la moyenne pré-traitement

et

Diminue <LLN * (<90 ml / min)

Patients pédiatriques

> ULN adaptée à l’âge **

et / ou

Diminue <LLN * (<90 ml / min)

Après la réduction de la dose, interrompre le traitement si

Adulte et pédiatrique

Reste> 33% au-dessus de la moyenne pré-traitement

et / ou

Diminue <LLN * (<90 ml / min)

* LLN: limite inférieure de la plage normale

** ULN: limite supérieure de la plage normale

Le traitement peut être réinitialisé en fonction des circonstances cliniques individuelles.

Une réduction ou une interruption de la dose peut également être envisagée si des anomalies apparaissent dans les niveaux de marqueurs de la fonction rénale tubulaire et / ou si elles sont cliniquement indiquées:

• Protéinurie (le test doit être effectué avant le traitement et tous les mois par la suite)

• Glycosurie chez les non-diabétiques et faible taux sérique de potassium, de phosphate, de magnésium ou d’urate, de phosphaturie, d’aminoacidurie (surveiller au besoin).

La tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez des enfants et des adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par EXJADE.

Les patients doivent être référés à un spécialiste des maladies rénales, et d’autres examens spécialisés (tels que la biopsie rénale) peuvent être envisagés si les événements suivants se produisent malgré la réduction et l’interruption de la dose:

• La créatinine sérique reste significativement élevée et

• Anomalie persistante dans un autre marqueur de la fonction rénale (par exemple protéinurie, syndrome de Fanconi).

Fonction hépatique

Des élévations du test de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par le déférasirox. Des cas d’insuffisance hépatique post-commercialisation, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par le déférasirox. La plupart des cas d’insuffisance hépatique concernaient des patients présentant des morbidités importantes, y compris une cirrhose hépatique préexistante. Cependant, le rôle du déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de vérifier les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois et tous les mois ensuite. S’il y a une augmentation persistante et progressive des taux sériques de transaminases qui ne peuvent être attribués à d’autres causes, EXJADE doit être interrompu. Une fois que la cause des anomalies du test de la fonction hépatique a été clarifiée ou après le retour à des niveaux normaux, une ré-initiation prudente du traitement à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de la dose peut être envisagée.

EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Tableau 4 Résumé des recommandations de surveillance de la sécurité

Tester

La fréquence

Créatinine sérique

En double avant la thérapie.

Hebdomadaire pendant le premier mois de traitement ou après la modification de la dose (y compris le changement de formulation).

Mensuel par la suite.

Clairance de la créatinine et / ou cystatine plasmatique C

Avant la thérapie

Hebdomadaire pendant le premier mois de traitement ou après la modification de la dose (y compris le changement de formulation).

Mensuel par la suite.

Protéinurie

Avant la thérapie

Mensuel par la suite.

D’autres marqueurs de la fonction rénale tubulaire (tels que la glycosurie chez les non-diabétiques et de faibles niveaux de potassium sérique, de phosphate, de magnésium ou d’urate, de phosphaturie, d’aminoacidurie)

Comme requis.

Transaminases sériques, bilirubine, phosphatase alcaline

Avant la thérapie

Toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement.

Mensuel par la suite.

Tests auditifs et ophtalmiques

Avant la thérapie

Annuellement par la suite.

Poids corporel, taille et développement sexuel

Avant la thérapie

Annuellement chez les patients pédiatriques.

Chez les patients dont l’espérance de vie est courte (par exemple les syndromes myélodysplasiques à haut risque), en particulier lorsque les comorbidités peuvent augmenter le risque d’effets indésirables, le bénéfice d’EXJADE peut être limité et peut être inférieur aux risques. En conséquence, le traitement par EXJADE n’est pas recommandé chez ces patients.

La prudence devrait être utilisée chez les patients âgés en raison d’une fréquence plus élevée de réactions défavorables (en particulier, la diarrhée).

Les données chez les enfants atteints de thalassémie non-transfusionnelle sont très limitées (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement par EXJADE doit être surveillé de près pour détecter les effets indésirables et suivre la charge en fer dans la population pédiatrique. De plus, avant de traiter EXJADE avec des enfants fortement en surcharge en fer et souffrant de thalassémie non dépendante des transfusions, le médecin doit être conscient que les conséquences de l’exposition à long terme chez ces patients ne sont actuellement pas connues.

Problèmes gastro-intestinaux

Une ulcération gastro-intestinale supérieure et des hémorragies ont été signalées chez des patients, y compris des enfants et des adolescents, recevant du déférasirox. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Des cas d’ulcères compliqués de perforation digestive ont été signalés. En outre, des cas d’hémorragies gastro-intestinales fatales ont été rapportés, en particulier chez des patients âgés ayant des tumeurs malignes hématologiques et / ou une faible numération plaquettaire. Les médecins et les patients doivent rester attentifs aux signes et symptômes d’ulcération gastro-intestinale et d’hémorragie pendant le traitement par EXJADE et entreprendre rapidement une évaluation et un traitement supplémentaires en cas de suspicion d’effets indésirables gastro-intestinaux graves. Des précautions doivent être prises chez les patients prenant EXJADE en association avec des substances ayant un potentiel ulcérogène connu, comme les AINS, les corticostéroïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 000 / mm 3 (50 x 10 9 / l) (voir section 4.5).

Problèmes dermatologiques

Des éruptions cutanées peuvent apparaître pendant le traitement par EXJADE. Les éruptions se résolvent spontanément dans la plupart des cas. Lorsque l’interruption du traitement peut être nécessaire, le traitement peut être réintroduit après résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation graduelle de la dose. Dans les cas graves, cette réintroduction pourrait être réalisée en association avec une courte période d’administration orale de stéroïdes. Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR) incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant être fatals ou mortels, ont été rapportés. En cas de suspicion de SCAR, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes de réactions cutanées sévères et faire l’objet d’une surveillance étroite.

Réactions d’hypersensibilité

Des cas de réactions d’hypersensibilité graves (telles qu’anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportés chez des patients recevant du déférasirox, le début de la réaction étant survenu dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions se produisent, EXJADE doit être arrêté et une intervention médicale appropriée doit être mise en place. Le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique 4.3).

Vision et écoute

Des perturbations auditives (diminution de l’audition) et oculaires (opacités du cristallin) ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Des tests auditifs et ophtalmiques (y compris la fundoscopie) sont recommandés avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite (tous les 12 mois). Si des perturbations sont constatées pendant le traitement, une réduction ou une interruption de la dose peut être envisagée.

Troubles sanguins

Des cas de leucopénie, de thrombocytopénie ou de pancytopénie (ou d’aggravation de ces cytopénies) et d’anémie grave ont été signalés chez des patients traités par le déférasirox. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou aggravant ne peut être exclu. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.

Autres considérations

Une surveillance mensuelle de la ferritine sérique est recommandée afin d’évaluer la réponse du patient au traitement (voir rubrique 4.2). Si la ferritine sérique tombe constamment en dessous de 500 μg / l (en cas de surcharge en fer transfusionnel) ou en dessous de 300 μg / l (en cas de syndromes thalassémiques non liés à la transfusion), une interruption du traitement doit être envisagée.

Les résultats des tests pour la créatinine sérique, la ferritine sérique et les transaminases sériques doivent être enregistrés et régulièrement évalués pour les tendances.

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques traités par le déférasirox pendant une période allant jusqu’à 5 ans n’ont pas été affectés (voir rubrique 4.8). Cependant, comme mesure de précaution générale dans la prise en charge des patients pédiatriques présentant une surcharge en fer transfusionnelle, le poids corporel, la taille et le développement sexuel doivent être surveillés avant le traitement et à intervalles réguliers (tous les 12 mois).

La dysfonction cardiaque est une complication connue de la surcharge en fer sévère. La fonction cardiaque doit être surveillée chez les patients présentant une surcharge en fer sévère lors d’un traitement prolongé par EXJADE.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’innocuité du déférasirox en association avec d’autres chélateurs du fer n’a pas été établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé à d’autres traitements par chélateur du fer (voir rubrique 4.3).

Interaction avec la nourriture

La C max des comprimés pelliculés de déférasirox a été augmentée (de 29%) lorsque pris avec un repas riche en graisses. Les comprimés pelliculés EXJADE peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger, de préférence à la même heure chaque jour (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Agents pouvant diminuer l’exposition systémique EXJADE

Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude de volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de déférasirox (dose unique de 30 mg / kg, comprimé dispersible) et d’un puissant inducteur de l’UGT, la rifampicine (dose répétée de 600 mg / jour) a entraîné une diminution de l’exposition au déférasirox. % (IC à 90%: 37% – 51%). Par conséquent, l’utilisation concomitante d’EXJADE avec des inducteurs puissants de l’UGT (p. Ex., Rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) peut entraîner une diminution de l’efficacité d’EXJADE. La ferritine sérique du patient doit être surveillée pendant et après l’association, et la dose d’EXJADE doit être ajustée si nécessaire.

La cholestyramine a significativement réduit l’exposition au déférasirox dans une étude mécaniste visant à déterminer le degré de recyclage entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le midazolam et d’autres agents métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude de volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de comprimés dispersibles de déférasirox et de midazolam (substrat de la sonde CYP3A4) a entraîné une diminution de 17% de l’exposition au midazolam (IC à 90%: 8% – 26%). Dans le cadre clinique, cet effet peut être plus prononcé. Par conséquent, en raison d’une possible diminution de l’efficacité, la prudence s’impose lorsque le déférasirox est associé à des substances métabolisées par le CYP3A4 (p. Ex. Ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux, bépridil, ergotamine).

Interaction avec le répaglinide et d’autres agents métabolisés par le CYP2C8

Dans une étude de volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de déférasirox en tant qu’inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg / kg par jour, comprimé dispersible) et de répaglinide, un substrat du CYP2C8 administré en dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’ASC et le C max du repaglinide. environ 2,3 fois (IC à 90% [2,03-2,63]) et 1,6 fois (IC à 90% [1,42-1,84]), respectivement. Puisque l’interaction n’a pas été établie avec des doses supérieures à 0,5 mg pour le répaglinide, l’administration concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance clinique et une surveillance de la glycémie doivent être effectuées avec précaution (voir rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et d’autres substrats du CYP2C8 comme le paclitaxel ne peut être exclue.

Interactions avec la théophylline et d’autres agents métabolisés par le CYP1A2

Dans une étude de volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de déférasirox en tant qu’inhibiteur du CYP1A2 (dose répétée de 30 mg / kg / jour, comprimé dispersible) et de théophylline CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC de la théophylline par 84% (IC à 90%: 73% à 95%). La dose unique Cmax n’a pas été affectée, mais une augmentation de la Cmax de la théophylline est attendue avec l’administration chronique. Par conséquent, l’utilisation concomitante du déférasirox avec la théophylline n’est pas recommandée. Si le déférasirox et la théophylline sont utilisés de manière concomitante, la surveillance de la concentration en théophylline et de la réduction de la dose de théophylline doit être envisagée. Une interaction entre le déférasirox et d’autres substrats du CYP1A2 ne peut être exclue. Pour les substances qui sont principalement métabolisées par le CYP1A2 et qui ont un index thérapeutique étroit (p. Ex. Clozapine, tizanidine), les mêmes recommandations s’appliquent que pour la théophylline.

Les autres informations

L’administration concomitante de déférasirox et de préparations antiacides contenant de l’aluminium n’a pas été étudiée formellement. Bien que le déférasirox ait une plus faible affinité pour l’aluminium que pour le fer, il n’est pas recommandé de prendre des comprimés de déférasirox contenant des préparations antiacides contenant de l’aluminium.

L’administration concomitante de déférasirox avec des substances ayant un potentiel ulcérogène connu, telles que les AINS (y compris l’acide acétylsalicylique à forte dose), les corticostéroïdes ou les bisphosphonates oraux peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est requise lorsque le déférasirox est associé à ces substances.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible pour le déférasirox. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

EXJADE peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception non hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l’utilisation d’EXJADE.

Allaitement maternel

Dans des études animales, le déférasirox s’est révélé rapidement et largement sécrété dans le lait maternel. Aucun effet sur la progéniture n’a été noté. On ne sait pas si le déférasirox est sécrété dans le lait maternel. L’allaitement pendant le traitement par EXJADE n’est pas recommandé.

La fertilité

Aucune donnée de fertilité n’est disponible pour les humains. Chez les animaux, aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EXJADE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant une réaction indésirable inhabituelle au vertige doivent faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions les plus fréquentes signalées au cours des études cliniques menées avec des comprimés dispersibles de déférasirox chez les adultes et les enfants ont été les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. La diarrhée est plus fréquente chez les enfants de 2 à 5 ans et chez les personnes âgées. Ces réactions sont dose-dépendantes, généralement légères à modérées, généralement transitoires et disparaissent le plus souvent même si le traitement est poursuivi.

Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatinine sérique sont survenues chez environ 36% des patients, bien que la plupart soient restées dans les limites de la normale. Des diminutions de la clairance moyenne de la créatinine ont été observées chez des patients pédiatriques et adultes atteints de bêta-thalassémie et de surcharge en fer au cours de la première année de traitement, mais il semble que cela ne diminue pas davantage au cours des années subséquentes. Des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Les programmes de surveillance de la sécurité pour les paramètres rénaux et hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l’ouïe) et oculaires (opacités du cristallin) sont peu fréquents et des examens annuels sont également recommandés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés lors de l’utilisation d’EXJADE (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont classées ci-dessous en utilisant la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu:

Pancytopénie 1 , thrombocytopénie 1 , anémie aggravée 1 , neutropénie 1

Troubles du système immunitaire

Pas connu:

Les réactions d’hypersensibilité (y compris les réactions anaphylactiques et l’angio-œdème) 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu:

Acidose métabolique 1

Troubles psychiatriques

Rare:

Anxiété, trouble du sommeil

Troubles du système nerveux

Commun:

Mal de tête

Rare:

Vertiges

Troubles oculaires

Rare:

Cataracte, maculopathie

Rare:

Névrite optique

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

Surdité

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Douleur laryngée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Diarrhée, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie

Rare:

Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique (y compris ulcères multiples), ulcère duodénal, gastrite

Rare:

Oesophagite

Pas connu:

Perforation gastro-intestinale 1 , pancréatite aiguë 1

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Les transaminases ont augmenté

Rare:

Hépatite, lithiase biliaire

Pas connu:

Insuffisance hépatique 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Éruption cutanée, prurit

Rare:

Trouble de la pigmentation

Rare:

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Pas connu:

Syndrome de Stevens-Johnson 1 , vascularite d’hypersensibilité 1 , urticaire 1 , érythème polymorphe 1 , alopécie 1 , nécrolyse épidermique toxique (TEN) 1

Troubles rénaux et urinaires

Très commun:

La créatinine sanguine a augmenté

Commun:

Protéinurie

Rare:

Trouble tubulaire rénal (syndrome de Fanconi acquis), glycosurie

Pas connu:

Insuffisance rénale aiguë 1 , néphrite tubulo-interstitielle 1 , néphrolithiase 1 , nécrose tubulaire rénale 1

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Pyrexie, œdème, fatigue

1 Effets indésirables rapportés après la commercialisation. Ceux-ci sont dérivés de rapports spontanés pour lesquels il n’est pas toujours possible d’établir de manière fiable la fréquence ou un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Description des effets indésirables sélectionnés

Des calculs biliaires et des troubles biliaires apparentés ont été rapportés chez environ 2% des patients. Des élévations des transaminases hépatiques ont été signalées comme une réaction indésirable chez 2% des patients. Les élévations de transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, étaient rares (0,3%). Au cours de l’expérience post-commercialisation, une insuffisance hépatique, parfois mortelle, a été rapportée avec la formulation de comprimé déférasirox dispersable, en particulier chez les patients présentant une cirrhose hépatique préexistante (voir rubrique 4.4). Des cas d’acidose métabolique ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces patients présentaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou une diarrhée, ou des conditions dans lesquelles un déséquilibre acido-basique est une complication connue (voir rubrique 4.4). Des cas de pancréatite aiguë grave ont été observés sans conditions biliaires sous-jacentes documentées. Comme avec d’autres traitements par chélateur du fer, on a observé une perte auditive à haute fréquence et des opacités lenticulaires (cataractes précoces) chez des patients traités par déférasirox (voir rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine dans la surcharge en fer transfusionnel

Dans une méta-analyse rétrospective de 2 102 patients adultes et enfants atteints de bêta-thalassémie avec surcharge en fer transfusionnelle traités avec des comprimés dispersibles de déférasirox dans deux études randomisées et quatre ouvertes d’une durée allant jusqu’à cinq ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2% chez l’adulte patients (IC 95%: -14,4% à -12,1%; n = 935) et 9,9% (IC 95%: -11,1% à -8,6%; n = 1 142) chez les enfants ont été observés au cours de la première année de traitement. Chez 250 patients suivis pendant cinq ans, aucune nouvelle diminution de la clairance moyenne de la créatinine n’a été observée.

Étude clinique chez des patients atteints de syndromes de thalassémie non liés à la transfusion

Dans une étude de 1 an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non-transfusionnels et une surcharge en fer (comprimés dispersibles à la dose de 10 mg / kg / jour), diarrhée (9,1%), éruption cutanée (9,1%) et nausée (7,3 %) étaient les événements indésirables les plus fréquents liés aux médicaments. Des valeurs anormales de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine ont été rapportées chez respectivement 5,5% et 1,8% des patients. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8% des patients.

Population pédiatrique

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des patients pédiatriques traités par le déférasirox pendant 5 ans n’ont pas été affectés (voir rubrique 4.4).

La diarrhée est plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans que chez les patients plus âgés.

La tubulopathie rénale a été principalement rapportée chez des enfants et des adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par le déférasirox. Dans les rapports post-commercialisation, une forte proportion de cas d’acidose métabolique est survenue chez les enfants dans le contexte du syndrome de Fanconi.

Une pancréatite aiguë a été rapportée, en particulier chez les enfants et les adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, cela a entraîné une hépatite infraclinique qui s’est résorbée après une interruption de la dose. Des doses uniques de 80 mg / kg de la formulation de comprimés déférasirox dispersibles (correspondant à une dose de 56 mg / kg de comprimés pelliculés) chez des patients thalassémiques surchargés en fer ont provoqué de légères nausées et diarrhées.

Les signes aigus de surdosage peuvent inclure des nausées, des vomissements, des maux de tête et de la diarrhée. Le surdosage peut être traité par l’induction de vomissements ou par un lavage gastrique, et par un traitement symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Chélateurs du fer, code ATC: V03AC03

Mécanisme d’action

Le déférasirox est un chélateur actif par voie orale qui est hautement sélectif pour le fer (III). C’est un ligand tridentate qui lie le fer avec une forte affinité dans un rapport 2: 1. Le déférasirox favorise l’excrétion du fer, principalement dans les fèces. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et ne provoque pas de taux sériques bas constants de ces métaux.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude métabolique du bilan de fer chez des patients thalassémiques adultes surchargés en fer, le déférasirox à des doses quotidiennes de 10, 20 et 40 mg / kg (comprimé dispersible) induit une excrétion nette moyenne de 0.119, 0.329 et 0.445 mg Fe / kg de poids corporel. / jour, respectivement.

Efficacité clinique et sécurité

Des études d’efficacité clinique ont été menées avec des comprimés dispersibles de déférasirox.

Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et 292 patients pédiatriques (âgés de 2 à <16 ans) présentant une surcharge chronique en fer due à des transfusions sanguines. Parmi les patients pédiatriques, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les conditions sous-jacentes nécessitant une transfusion comprenaient la bêta-thalassémie, la drépanocytose et d’autres anémies congénitales et acquises (syndromes myélodysplasiques, syndrome de Diamond-Blackfan, anémie aplasique et autres anémies très rares).

Un traitement quotidien avec la formulation de comprimés de déférasirox dispersibles à des doses de 20 et 30 mg / kg pendant un an chez des patients adultes et pédiatriques fréquemment transfusés avec une bêta-thalassémie a entraîné une réduction des indicateurs du fer corporel total; en moyenne, la concentration hépatique en fer a été réduite d’environ -0,4 et -8,9 mg Fe / g de foie (poids sec de biopsie (dw)) et la ferritine sérique a été réduite d’environ -36 et -926 μg / l en moyenne, respectivement. A ces mêmes doses, les rapports d’excrétion de fer: apport en fer étaient respectivement de 1,02 (indiquant l’équilibre net du fer) et de 1,67 (indiquant l’élimination nette du fer). Le déférasirox a induit des réponses similaires chez des patients en surcharge en fer présentant d’autres anémies. Des doses quotidiennes de 10 mg / kg (formulation de comprimés dispersibles) pendant un an pourraient maintenir les niveaux de fer hépatique et de ferritine sérique et induire un bilan net de fer chez les patients recevant des transfusions ou des transfusions d’échange peu fréquentes. La ferritine sérique évaluée par une surveillance mensuelle reflétait les changements de la concentration hépatique en fer, ce qui indique que les tendances de la ferritine sérique peuvent être utilisées pour surveiller la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque normale au départ) en IRM indiquent que le traitement par déférasirox 10-30 mg / kg / jour (comprimé dispersible) pendant 1 an peut également réduire les niveaux de fer dans le cœur (IRM en moyenne T2 * a augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes).

L’analyse principale de l’étude comparative pivotale chez 586 patients souffrant de bêta-thalassémie et de surcharge en fer transfusionnel n’a pas démontré la non-infériorité des comprimés dispersibles de déférasirox à la déféroxamine dans l’analyse de la population totale de patients. Il ressort d’une analyse post-hoc de cette étude que, dans le sous-groupe de patients ayant une concentration en fer hépatique ≥ 7 mg Fe / g dw traités avec des comprimés dispersibles de déférasirox (20 et 30 mg / kg) ou déféroxamine (35 à ≥50 mg / kg), les critères de non-infériorité ont été atteints. Cependant, chez les patients ayant une concentration en fer hépatique <7 mg Fe / g dw traités avec des comprimés dispersibles de déférasirox (5 et 10 mg / kg) ou déféroxamine (20 à 35 mg / kg), la non-infériorité n’a pas été établie. dosage des deux chélateurs. Ce déséquilibre est survenu parce que les patients sous déféroxamine ont été autorisés à rester sur leur dose d’avant l’étude, même si elle était plus élevée que la dose spécifiée par le protocole. Cinquante-six patients de moins de 6 ans ont participé à cette étude pivotale, dont 28 ont reçu des comprimés dispersibles de déférasirox.

Des études précliniques et cliniques ont montré que les comprimés dispersibles de déférasirox pouvaient être aussi actifs que la déféroxamine lorsqu’ils étaient utilisés dans un rapport de dose de 2: 1 (soit une dose de comprimés de déférasirox dispersibles numériquement la moitié de la dose de déféroxamine). Pour les comprimés pelliculés de déférasirox, un rapport de dose de 3: 1 peut être envisagé (c’est-à-dire une dose de comprimés pelliculés de déférasirox numériquement 1/3 de la dose de déféroxamine). Cependant, cette recommandation posologique n’a pas été évaluée prospectivement dans les études cliniques.

En outre, chez les patients ayant une concentration en fer hépatique ≥ 7 mg Fe / g ps avec diverses anémies rares ou drépanocytose, des comprimés dispersibles de déférasirox jusqu’à 20 et 30 mg / kg ont entraîné une diminution de la concentration hépatique en fer et de la ferritine sérique comparable à celle obtenue. chez les patients atteints de bêta-thalassémie.

Dans une étude observationnelle de 5 ans dans laquelle 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (recevant) une hémosidérose transfusionnelle ont reçu du déférasirox, il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans le profil d’innocuité et de tolérabilité d’Exjade chez les enfants de 2 à 6 ans. par rapport à l’ensemble de la population pédiatrique adulte et âgée, y compris des augmentations de la créatinine sérique> 33% et supérieures à la limite supérieure de la normale à ≥2 reprises consécutives (3,1%), et une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à 5 fois la limite de la normale (4,3%). Des événements uniques d’augmentation de l’ALT et de l’aspartate aminotransférase ont été rapportés chez respectivement 20,0% et 8,3% des 145 patients ayant terminé l’étude.

Dans une étude visant à évaluer l’innocuité des comprimés pelliculés et dispersibles de déférasirox, 173 patients adultes et enfants atteints de thalassémie ou de syndrome myélodysplasique dépendant de la transfusion ont été traités pendant 24 semaines. Un profil de sécurité comparable pour les comprimés pelliculés et dispersibles a été observé.

Chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer, le traitement par des comprimés dispersibles avec le déférasirox a été évalué dans le cadre d’une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo d’une durée d’un an. L’étude a comparé l’efficacité de deux régimes différents de comprimés de déférasirox dispersibles (doses initiales de 5 et 10 mg / kg / jour, 55 patients dans chaque bras) et du placebo correspondant (56 patients). L’étude a recruté 145 patients adultes et 21 patients pédiatriques. Le principal paramètre d’efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (CIF) par rapport aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. L’un des paramètres d’efficacité secondaires était la modification de la ferritine sérique entre la ligne de base et le quatrième trimestre. À une dose initiale de 10 mg / kg / jour, les comprimés dispersibles de déférasirox ont entraîné une réduction des indicateurs du fer total du corps. En moyenne, la concentration de fer hépatique a diminué de 3,80 mg Fe / g ps chez les patients traités par des comprimés dispersibles de déférasirox (dose initiale 10 mg / kg / jour) et augmentée de 0,38 mg Fe / g ps chez les patients sous placebo (p <0,001) . En moyenne, la ferritine sérique a diminué de 222,0 μg / l chez les patients traités par des comprimés dispersibles de déférasirox (dose initiale de 10 mg / kg / jour) et de 115 μg / l chez les patients sous placebo (p <0,001).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les comprimés pelliculés EXJADE présentent une biodisponibilité supérieure à celle des comprimés dispersibles EXJADE. Après ajustement de la concentration, la formulation de comprimés pelliculés (concentration de 360 mg) était équivalente aux comprimés dispersibles EXJADE (concentration de 500 mg) par rapport à la surface moyenne sous courbe de concentration plasmatique (ASC) à jeun. La Cmax a été augmentée de 30% (IC à 90%: 20,3% – 40,0%); Cependant, une analyse clinique de l’exposition / réponse n’a révélé aucune preuve d’effets cliniquement significatifs d’une telle augmentation.

Absorption

Le déférasirox (comprimé dispersible) est absorbé après administration orale avec un délai médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale (t max ) d’environ 1,5 à 4 heures. La biodisponibilité absolue (ASC) du déférasirox (formulation de comprimés dispersibles) est d’environ 70% par rapport à une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la formulation de comprimé pelliculé n’a pas été déterminée. La biodisponibilité des comprimés pelliculés de déférasirox était supérieure de 36% à celle des comprimés dispersibles.

Une étude d’effet alimentaire impliquant l’administration de comprimés pelliculés à des volontaires sains à jeun et avec un repas faible en gras (teneur en matières grasses <10% des calories) ou riche en graisses (teneur en matières grasses> 50% de calories) indique que l’ASC et la Cmax étaient légèrement diminuées après un repas faible en gras (de 11% et 16%, respectivement). Après un repas riche en graisses, l’ASC et la C max ont été augmentées (respectivement de 18% et 29%). Les augmentations de C max dues au changement de formulation et à l’effet d’un repas riche en graisses peuvent être additives et il est donc recommandé de prendre les comprimés pelliculés soit à jeun, soit avec un repas léger. .

Distribution

Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%), presque exclusivement à la sérumalbumine, et a un faible volume de distribution d’environ 14 litres chez les adultes.

Biotransformation

La glucuronidation est la principale voie métabolique du déférasirox, suivie d’une excrétion biliaire. Une déconjugaison de glucuronidates dans l’intestin et une réabsorption subséquente (recyclage entérohépatique) sont probables: dans une étude de volontaires en bonne santé, l’administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entraîné une diminution de 45% de l’exposition au déférasirox (AUC).

Le déférasirox est principalement glucuronidé par UGT1A1 et dans une moindre mesure UGT1A3. Métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez l’homme (environ 8%). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l’hydroxyurée n’a été observée in vitro .

Élimination

Le déférasirox et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces (84% de la dose). L’excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose). La demi-vie d’élimination moyenne (t 1/2 ) variait de 8 à 16 heures. Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l’excrétion biliaire du déférasirox.

Linéarité / non-linéarité

La Cmax et l’ ASC0-24h du déférasirox augmentent approximativement linéairement avec la dose dans des conditions d’équilibre. Après plusieurs doses, l’exposition a augmenté d’un facteur d’accumulation de 1,3 à 2,3.

Caractéristiques chez les patients

Patients pédiatriques

L’exposition globale des adolescents (12 à 17 ans) et des enfants (2 à <12 ans) au déférasirox après l’administration de doses uniques et multiples était inférieure à celle observée chez les patients adultes. Chez les enfants de moins de 6 ans, l’exposition était environ 50% plus faible que chez les adultes. Puisque le dosage est ajusté individuellement en fonction de la réponse, cela ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.

Le genre

Les femmes ont une clairance apparente modérément plus faible (de 17,5%) pour le déférasirox comparativement aux hommes. Puisque le dosage est ajusté individuellement en fonction de la réponse, cela ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.

Patients âgés

La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients âgés (65 ans ou plus).

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été influencée par des taux de transaminases hépatiques atteignant jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la plage normale.

Dans une étude clinique utilisant des doses uniques de 20 mg / kg de comprimés de deferasirox dispersibles, l’exposition moyenne a été augmentée de 16% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et de 76% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. Pugh classe B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La C max moyenne du déférasirox chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée a augmenté de 22%. L’exposition a été augmentée de 2,8 fois chez un sujet présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les principaux résultats ont été la toxicité rénale et l’opacité du cristallin (cataracte). Des résultats similaires ont été observés chez les animaux néonatals et juvéniles. La toxicité rénale est considérée principalement en raison de la privation en fer chez les animaux qui n’étaient pas auparavant surchargés de fer.

Les tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d’Ames, test d’aberration chromosomique) tandis que le déférasirox a provoqué la formation de micronoyaux in vivo dans la moelle osseuse, mais non dans le foie, de rats non chargés de fer à des doses létales. Aucun effet de ce type n’a été observé chez les rats préchargés de fer. Le déférasirox n’était pas cancérogène lorsqu’il était administré à des rats dans une étude de deux ans et à des souris p53 +/- hétérozygotes transgéniques dans une étude de six mois.

Le potentiel de toxicité pour la reproduction a été évalué chez les rats et les lapins. Le déférasirox n’était pas tératogène, mais provoquait une augmentation de la fréquence des variations squelettiques et des ratons mort-nés chez les rats à des doses élevées qui étaient sévèrement toxiques pour la mère non surchargée de fer. Le déférasirox n’a pas causé d’autres effets sur la fertilité ou la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Povidone

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Poloxamère

Matériau de revêtement :

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (4000)

Talc

Lac indigo carmin aluminium (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium.

Unités contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés ou multipacks contenant 300 (10 paquets de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EXJADE 90 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/356/011

EU / 1/06/356/012

EU / 1/06/356/013

EXJADE 180 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/356/014

EU / 1/06/356/015

EU / 1/06/356/016

EXJADE 360 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/356/017

EU / 1/06/356/018

EU / 1/06/356/019

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 août 2006

Date du dernier renouvellement: 18 avril 2016

10. Date de révision du texte

19 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM