Etoricoxib 90mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Étoricoxib 90 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg d’étoricoxib

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc, en forme de pomme, biconvexe, gravé «90» d’un côté et lisse de l’autre, avec des dimensions de 8,1 x 8,3 mm ± 7,5%.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’étoricoxib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante et la douleur et les signes d’inflammation associés à l’arthrite goutteuse aiguë.

L’étoricoxib est indiqué chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus pour le traitement à court terme de la douleur modérée associée à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 devrait être fondée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient (voir rubriques 4.3, 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Comme les risques cardiovasculaires de l’étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l’exposition, il faut utiliser la plus courte durée possible et la dose quotidienne efficace la plus faible. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d’arthrose (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

L’arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une augmentation de la dose de 60 mg une fois par jour peut augmenter l’efficacité. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

La polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une augmentation de la dose de 90 mg une fois par jour peut augmenter l’efficacité. Une fois que le patient est stabilisé cliniquement, une réduction de la dose à 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une augmentation de la dose de 90 mg une fois par jour peut augmenter l’efficacité. Une fois que le patient est stabilisé cliniquement, une réduction de la dose à 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

Des conditions de douleur aiguë

Pour les douleurs aiguës, l’étoricoxib doit être utilisé uniquement pour la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l’arthrite goutteuse aiguë, l’étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur de chirurgie dentaire postopératoire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent nécessiter une autre analgésie postopératoire en plus de l’étoricoxib au cours de la période de traitement de trois jours.

Les doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n’ont pas démontré d’efficacité supplémentaire ou n’ont pas été étudiées. Donc:

La dose pour l’arthrose ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose pour la PR et la spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose pour la goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose pour la douleur de chirurgie dentaire aiguë postopératoire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Comme avec d’autres médicaments, des précautions doivent être prises chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Indépendamment de l’indication, chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6), une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l’indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.

L’expérience clinique est limitée en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré et la prudence est recommandée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10), son utilisation est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min (voir rubrique 5.2). L’utilisation d’étoricoxib chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Méthode d’administration

L’étoricoxib est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. L’apparition de l’effet du médicament peut être plus rapide lorsque l’étoricoxib est administré sans nourriture. Cela devrait être considéré lorsqu’un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients figurant à la rubrique 6.1

• Ulcération peptique active ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

• Patients qui, après avoir pris de l’acétylsalicylique ou des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, de l’urticaire ou des réactions allergiques.

• Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

• Dysfonction hépatique sévère (sérumalbumine <25 g / l ou score de Child-Pugh ≥ 10).

• Dégagement estimé de créatinine rénale <30 ml / min.

• Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

• Maladie inflammatoire de l’intestin.

• Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

• Patients hypertendus dont la pression artérielle est constamment élevée au-dessus de 140/90 mmHg et n’a pas été suffisamment contrôlée.

• Cardiopathie ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines ont entraîné une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l’étoricoxib.

La prudence est recommandée chez les patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS, les personnes âgées, les autres AINS ou l’acide acétylsalicylique en concomitance ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que ulcération et saignement gastro-intestinal.

Il existe une augmentation supplémentaire du risque d’effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque l’étoricoxib est associé à l’acide acétylsalicylique (même à faible dose). Une différence significative de sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l’acide acétylsalicylique vs les AINS + l’acide acétylsalicylique n’a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être associée à un risque d’événements thrombotiques (en particulier l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral), par rapport au placebo et à certains AINS. Comme les risques cardiovasculaires de l’étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l’exposition, il faut utiliser la plus courte durée possible et la dose quotidienne efficace la plus faible. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d’arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par l’étoricoxib qu’après un examen attentif (voir rubrique 5.1).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l’acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur absence d’effet antiplaquettaire. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus (voir les sections 4.5 et 5.1 ci-dessus).

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l’administration d’étoricoxib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, de l’écoulement sanguin rénal, et par conséquent une altération de la fonction rénale. Les patients les plus à risque de cette réponse sont ceux dont la fonction rénale est altérée de façon significative, l’insuffisance cardiaque non compensée ou la cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients devrait être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension

Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention d’eau, un œdème et une hypertension ont été observés chez les patients prenant de l’étoricoxib. Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’étoricoxib, peuvent être associés à une insuffisance cardiaque congestive d’apparition récente ou récurrente. Pour des informations concernant une réponse liée à la dose pour l’étoricoxib, voir rubrique 5.1. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d’hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison. En cas de signes cliniques de détérioration de l’état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l’arrêt du traitement par étoricoxib, doivent être prises.

L’étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à des doses élevées. Par conséquent, l’hypertension doit être contrôlée avant le traitement par Etoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l’étoricoxib. La tension artérielle doit être surveillée dans les deux semaines après le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la tension artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l’aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients traités pendant un an avec l’étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour.

Tout patient présentant des symptômes et / ou des signes suggérant un dysfonctionnement hépatique, ou chez qui un test de la fonction hépatique anormal s’est produit, doit être surveillé. Si des signes d’insuffisance hépatique apparaissent ou si des tests de la fonction hépatique anormalement persistants (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés, l’étoricoxib doit être arrêté.

Général

Si, pendant le traitement, les patients se détériorent dans l’une des fonctions du système des organes décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement par l’étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l’utilisation d’étoricoxib chez les personnes âgées et chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque.

La prudence devrait être utilisée en commençant le traitement avec etoricoxib dans les patients avec la déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant le début du traitement par l’étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec des AINS et certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pendant la surveillance post-commercialisation (voir rubrique 4.8) . Les patients semblent présenter le risque le plus élevé de ces réactions au début du traitement, le début de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d’hypersensibilité graves (telles qu’anaphylaxie et œdème angioneurotique) ont été rapportées chez des patients recevant de l’étoricoxib (voir rubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse. L’étoricoxib doit être arrêté dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

L’étoricoxib peut masquer la fièvre et d’autres signes d’inflammation.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’étoricoxib avec de la warfarine ou d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5).

L’utilisation d’étoricoxib, comme tout médicament connu pour inhiber la synthèse cyclooxygénase / prostaglandine, n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux: Chez les sujets stabilisés sous warfarine chronique, l’administration d’étoricoxib 120 mg par jour a été associée à une augmentation d’environ 13% du temps de prothrombine International Normalized Ratio (INR). Par conséquent, les patients recevant des anticoagulants oraux doivent être étroitement surveillés quant à leur temps de prothrombine INR, en particulier dans les premiers jours suivant l’instauration du traitement par l’étoricoxib ou la modification de la dose d’étoricoxib (voir rubrique 4.4).

Diurétiques, inhibiteurs de l’ECA et antagonistes de l’angiotensine II: Les AINS peuvent réduire l’effet des diurétiques et d’autres antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple patients déshydratés ou patients âgés avec fonction rénale altérée), l’administration concomitante d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut aggraver la fonction rénale. l’insuffisance rénale, qui est habituellement réversible. Ces interactions doivent être envisagées chez les patients prenant de l’étoricoxib en concomitance avec des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes de l’angiotensine II. Par conséquent, la combinaison doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Acide acétylsalicylique: Dans une étude chez des sujets sains, à l’état d’équilibre, l’étoricoxib 120 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’activité antiplaquettaire de l’acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L’étoricoxib peut être utilisé de façon concomitante avec l’acide acétylsalicylique aux doses utilisées pour la prophylaxie cardiovasculaire (acide acétylsalicylique à faible dose). Cependant, l’administration concomitante d’acide acétylsalicylique à faible dose et d’étoricoxib peut entraîner une augmentation du taux d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications par rapport à l’utilisation d’étoricoxib seul. L’administration concomitante d’étoricoxib avec des doses d’acide acétylsalicylique supérieures à celles de la prophylaxie cardiovasculaire ou d’autres AINS n’est pas recommandée (voir rubriques 5.1 et 4.4.).

Cyclosporine et tacrolimus: Bien que cette interaction n’ait pas été étudiée avec l’étoricoxib, l’administration concomitante de cyclosporine ou de tacrolimus avec un AINS quelconque peut augmenter l’effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale doit être surveillée lorsque l’étoricoxib et l’un de ces médicaments sont utilisés en association.

Interactions pharmacocinétiques

L’effet de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Lithium: les AINS diminuent l’excrétion rénale du lithium et augmentent donc les taux plasmatiques de lithium. Si nécessaire, surveiller étroitement le lithium sanguin et ajuster la dose de lithium pendant la prise de l’association et lorsque l’AINS est retiré.

Méthotrexate: Deux études ont étudié les effets de l’étoricoxib 60, 90 ou 120 mg administrés une fois par jour pendant sept jours chez des patients recevant des doses hebdomadaires de méthotrexate de 7,5 à 20 mg pour la polyarthrite rhumatoïde. L’étoricoxib à 60 et 90 mg n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate ni sur la clairance rénale. Dans une étude, l’étoricoxib 120 mg n’a eu aucun effet, mais dans l’autre étude, l’étoricoxib 120 mg a augmenté les concentrations plasmatiques de méthotrexate de 28% et réduit la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité liée au méthotrexate est recommandée lorsque l’étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux: L’ étoricoxib 60 mg administré en concomitance avec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d’éthinylestradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone pendant 21 jours a augmenté de 37% l’ASC0-24h de l’EE. L’étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral en concomitance ou séparé par 12 heures a augmenté de 50 à 60% l’ASC0-24h de l’EE à l’état d’équilibre. Cette augmentation de la concentration d’EE doit être prise en compte lors de la sélection d’un contraceptif oral à utiliser avec l’étoricoxib. Une augmentation de l’exposition à l’EE peut augmenter l’incidence des événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (p. Ex., Événements thrombo-emboliques veineux chez les femmes à risque).

Hormonothérapie substitutive (THS): L’ administration d’étoricoxib 120 mg avec un traitement hormonal substitutif constitué d’œstrogènes conjugués (0,625 mg PREMARINTM) pendant 28 jours a augmenté l’ASC0-24-24 de l’estrone non conjuguée (41%) et de l’équiline (76%) et 17 β-estradiol (22%). L’effet des doses chroniques recommandées d’étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n’a pas été étudié. Les effets de l’étoricoxib 120 mg sur l’exposition (ASC0-24h) à ces composants œstrogéniques de PREMARIN étaient inférieurs à la moitié de ceux observés lorsque PREMARIN a été administré seul et la dose a été augmentée de 0,625 à 1,25 mg. La signification clinique de ces augmentations est inconnue et des doses plus élevées de PREMARIN n’ont pas été étudiées en association avec l’étoricoxib. Ces augmentations de la concentration œstrogénique doivent être prises en considération lors de la sélection de l’hormonothérapie post-ménopausique pour l’utilisation d’étoricoxib, car l’augmentation de l’exposition aux œstrogènes pourrait augmenter le risque d’effets indésirables associés à l’hormonothérapie substitutive.

Prednisone / prednisolone: Dans les études d’interaction médicamenteuse, l’étoricoxib n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique de la prednisone / prednisolone.

Digoxine: L’ étoricoxib à 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n’a pas modifié l’ASC0-24hr plasmatique à l’état d’équilibre ou l’élimination rénale de la digoxine. Il y avait une augmentation de la digoxine Cmax (environ 33%). Cette augmentation n’est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients à haut risque de toxicité à la digoxine doivent être surveillés lorsque l’étoricoxib et la digoxine sont administrés en concomitance.

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par les sulfotransférases

L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité de la sulfotransférase humaine, en particulier SULT1E1, et il a été démontré qu’il augmente les concentrations sériques d’éthinylestradiol. Bien que les connaissances sur les effets des sulfotransférases multiples soient actuellement limitées et que les effets cliniques de plusieurs médicaments soient toujours examinés, il peut être prudent d’administrer l’étoricoxib en même temps que d’autres médicaments principalement métabolisés par les sulfotransférases humaines (salbutamol et minoxidil).

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par les isoenzymes du CYP

Selon des études in vitro, l’étoricoxib ne devrait pas inhiber les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Lors d’une étude chez des sujets sains, l’administration quotidienne d’étoricoxib à 120 mg n’a pas modifié l’activité hépatique du CYP3A4, telle qu’évaluée par le test respiratoire à l’érythromycine.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’étoricoxib

La voie principale du métabolisme de l’étoricoxib dépend des enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l’étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19 peuvent également catalyser la voie métabolique principale, mais leurs rôles quantitatifs n’ont pas été étudiés in vivo.

Kétoconazole: Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de 60 mg d’étoricoxib (43% d’AUC).

Voriconazole et miconazole: L’ administration concomitante de voriconazole oral ou de gel oral miconazole topique, d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d’étoricoxib a entraîné une légère augmentation de l’exposition à l’étoricoxib, mais n’a pas été jugée cliniquement significative d’après les données publiées.

Rifampicine: L’administration concomitante d’étoricoxib et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes CYP, a entraîné une diminution de 65% des concentrations plasmatiques d’étoricoxib. Cette interaction peut entraîner une récurrence des symptômes lorsque l’étoricoxib est administré en concomitance avec la rifampicine. Bien que cette information puisse suggérer une augmentation de la dose, des doses d’étoricoxib supérieures à celles indiquées pour chaque indication n’ont pas été étudiées en association avec la rifampicine et ne sont donc pas recommandées (voir rubrique 4.2).

Antiacides: Les antiacides n’affectent pas la pharmacocinétique de l’étoricoxib sur le plan clinique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible pour l’étoricoxib. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme pendant la grossesse est inconnu. L’étoricoxib, comme d’autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, peut provoquer une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel au cours du dernier trimestre. L’étoricoxib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si une femme devient enceinte pendant le traitement, l’étoricoxib doit être interrompu.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’étoricoxib est excrété dans le lait maternel. L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates en lactation. Les femmes qui utilisent l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La fertilité

L’utilisation d’étoricoxib, comme toute substance médicamenteuse connue pour inhiber la COX2, n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence pendant qu’ils prennent de l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, l’innocuité de l’étoricoxib a été évaluée chez 9 295 sujets, dont 6 757 atteints d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil d’effets indésirables était similaire chez les patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde traités par l’étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l’arthrite goutteuse aiguë, les patients ont reçu 120 mg d’étoricoxib une fois par jour pendant huit jours. Le profil d’expérience défavorable dans cette étude était généralement similaire à celle rapportée dans les études combinées sur l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la lombalgie chronique.

Dans un programme de résultats de sécurité cardiovasculaire regroupant les données de trois essais comparatifs contrôlés actifs, 17, 412 patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par étoricoxib (60 mg ou 90 mg) pendant une durée moyenne d’environ 18 mois. Les données de sécurité et les détails de ce programme sont présentés dans la section 5.1.

Dans les études cliniques sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës postopératoires incluant 614 patients traités par l’étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d’effets indésirables de ces études était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées arthrose, PR et lombalgie chronique. .

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure au placebo dans les essais cliniques chez des patients atteints d’arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante traités par étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu’à la dose recommandée pendant 12 semaines. dans les études du programme MEDAL jusqu’à trois ans et demi, dans les études de courte durée sur la douleur aiguë jusqu’à sept jours ou dans l’expérience postcommercialisation (voir le tableau 1):

System Organ Class

Effets indésirables

Catégorie de fréquence *

Infections et infestations

ostéite alvéolaire

Commun

gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

anémie (principalement associée à des saignements gastro-intestinaux), leucopénie, thrombocytopénie

Rare

Troubles du système immunitaire

hypersensibilité ‡ ß

Rare

réactions d’angioedème / anaphylactiques / anaphylactoïdes, y compris le choc

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

oedème / rétention d’eau

Commun

augmentation ou diminution de l’appétit, prise de poids

Rare

Troubles psychiatriques

anxiété, dépression, diminution de l’acuité mentale, hallucinations

Rare

confusion ‡ , agitation

Rare

Troubles du système nerveux

vertiges, maux de tête

Commun

dysgueusie, insomnie, paresthésie / hypoesthésie, somnolence

Rare

Troubles oculaires

vision floue, conjonctivite

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphène, vertiges

Rare

Troubles cardiaques

palpitations, arythmie

Commun

fibrillation auriculaire, tachycardie , insuffisance cardiaque congestive, modifications de l’ECG non spécifiques, angine de poitrine , infarctus du myocarde §

Rare

Troubles vasculaires

hypertension

Commun

rougeur, accident vasculaire cérébral § , crise ischémique transitoire, crise hypertensive , vascularite

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

bronchospasme

Commun

toux, dyspnée, épistaxis

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale

Très commun

Constipation, flatulence, gastrite, brûlures d’estomac / reflux acide, diarrhée, dyspepsie / gêne épigastrique, nausées, vomissements, œsophagite, ulcère buccal

Commun

distension abdominale, changement du schéma de mouvement des selles, sécheresse de la bouche, ulcère gastroduodénal, ulcère peptique, y compris perforation et saignement gastro-intestinal, syndrome du côlon irritable, pancréatite

Rare

Troubles hépatobiliaires

ALT augmenté, AST augmenté

Commun

hépatite‡

Rare

insuffisance hépatique , ictère

Rare†

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

ecchymose

Commun

œdème facial, prurit, éruption cutanée, érythème , urticaire

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson , nécrolyse épidermique toxique , éruption fixe de drogue

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

crampes / spasmes musculaires, douleurs / raideurs musculo-squelettiques

Rare

Troubles rénaux et urinaires

protéinurie, créatininémie augmentée, insuffisance rénale / insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie / fatigue, maladie de la grippe

Commun

douleur de poitrine

Rare

Enquêtes

augmentation de l’azote uréique du sang, augmentation de la créatine phosphokinase, hyperkaliémie, augmentation de l’acide urique

Rare

le sodium sanguin a diminué

Rare

* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque terme d’expérience indésirable selon l’incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Cet effet indésirable a été identifié par la surveillance post-commercialisation. Sa fréquence rapportée a été estimée sur la base de la plus haute fréquence observée dans les données d’essais cliniques regroupées par indication et dose approuvée.

La catégorie de fréquence «Rare» a été définie selon les directives relatives au résumé des caractéristiques du produit (rév. 2, sept. 2009) sur la base d’une limite supérieure estimée de l’intervalle de confiance à 95% pour 0 événement selon le nombre de sujets traités par l’étoricoxib dans l’analyse des données de phase III regroupées par dose et indication (n = 15 470).

ß L’ hypersensibilité comprend les termes «allergie», «allergie médicamenteuse», «hypersensibilité médicamenteuse», «hypersensibilité», «hypersensibilité NOS», «réaction d’hypersensibilité» et «allergie non spécifique».

§ Sur la base d’analyses de placebo à long terme et d’essais cliniques contrôlés actifs, des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’événements artériels thrombotiques graves, y compris un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral. L’augmentation du risque absolu pour de tels événements ne devrait pas dépasser 1% par an sur la base des données existantes (rare).

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation d’AINS et ne peuvent pas être exclus pour l’étoricoxib: néphrotoxicité, y compris la néphrite interstitielle et le syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, l’administration de doses uniques d’étoricoxib allant jusqu’à 500 mg et de doses multiples allant jusqu’à 150 mg / jour pendant 21 jours n’a pas entraîné de toxicité importante. Des cas de surdosage aigu avec l’étoricoxib ont été signalés, bien que des effets indésirables n’aient pas été rapportés dans la majorité des cas. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient compatibles avec le profil de tolérance de l’étoricoxib (p. Ex. Événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d’employer les mesures de soutien habituelles, p. Ex., Retirer le matériel non absorbé du tractus gastro-intestinal, recourir à la surveillance clinique et instaurer un traitement de soutien, au besoin.

L’étoricoxib n’est pas dialysable par hémodialyse, on ne sait pas si l’étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Produits antiinflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, coxibs , code ATC: MO1 AH05

Mécanisme d’action

L’étoricoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) dans la gamme des doses cliniques.

Dans toutes les études de pharmacologie clinique, l’étoricoxib a produit une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu’à 150 mg par jour. L’étoricoxib n’a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n’a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la production de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l’isoforme de l’enzyme qui s’est révélée être induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme, mais sa pertinence pour la cicatrisation de l’ulcère n’a pas été établie.

Efficacité clinique et sécurité

Efficacité

Chez les patients atteints d’arthrose, l’étoricoxib à raison de 60 mg une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de la douleur et des évaluations du statut de la maladie par les patients. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et maintenus jusqu’à 52 semaines. Des études avec l’étoricoxib 30 mg une fois par jour ont démontré une efficacité supérieure au placebo sur une période de traitement de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires aux études ci-dessus). Dans une étude de mesure de la posologie, l’étoricoxib 60 mg a démontré une amélioration significativement supérieure à 30 mg pour les 3 critères principaux sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n’a pas été étudiée dans l’arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l’étoricoxib 60 mg et 90 mg une fois par jour a entraîné une amélioration significative de la douleur, de l’inflammation et de la mobilité. Dans les études évaluant la dose de 60 mg et de 90 mg, ces effets bénéfiques ont été maintenus pendant les périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l’étoricoxib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour ont été plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l’évaluation globale de la douleur du patient (échelle visuelle analogique de 0-100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients présentant des crises d’arthrite goutteuse aiguë, l’étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant une période de traitement de huit jours, soulage les douleurs articulaires modérées à extrêmes et l’inflammation comparable à l’indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé dès quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l’étoricoxib 90 mg une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de la douleur rachidienne, de l’inflammation, de la raideur et de la fonction. Le bénéfice clinique de l’étoricoxib a été observé dès le deuxième jour du traitement après le début du traitement et s’est maintenu tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l’étoricoxib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont démontré une efficacité similaire à celle du naproxène à raison de 1 000 mg par jour. Parmi les répondeurs inadéquats à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l’augmentation de dose à 90 mg par jour a amélioré l’intensité de la douleur rachidienne (échelle visuelle analogique de 0-100 mm) par rapport à 60 mg par jour, avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant la douleur dentaire postopératoire, l’étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée à l’inclusion, l’étoricoxib 90 mg a présenté un effet analgésique similaire à celui de l’ibuprofène 600 mg (16,11 vs 16,39; P = 0,722) et supérieur à celui du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg ( 11,00, P <0,001) et le placebo (6,84, P <0,001) tel que mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients déclarant utiliser des médicaments de secours dans les 24 heures suivant l’administration était de 40,8% pour l’étoricoxib 90 mg, 25,5% pour l’ibuprofène 600 mg Q6h et 46,7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h contre 76,2% pour le placebo . Dans cette étude, le délai d’action médian (soulagement de la douleur perceptible) de 90 mg d’étoricoxib était de 28 minutes après l’administration.

sécurité

Programme multinational de l’étoricoxib et de l’arthrite à long terme du diclofénac (MEDAL)

Le programme MEDAL était un programme de résultats d’innocuité cardiovasculaire (CV) conçu de façon prospective et regroupant des données provenant de trois essais comparatifs randomisés, en double aveugle et contrôlés, l’étude MEDAL, EDGE II et EDGE.

L’étude MEDAL était une étude sur les effets cardiovasculaires chez 17 804 patients atteints d’arthrose et 5700 patients traités par étoricoxib 60 (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum de 42,3 mois). , médiane 21,3 mois). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les abandons dus à des événements indésirables ont été enregistrés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérabilité gastro-intestinale de l’étoricoxib et du diclofénac. L’étude EDGE a inclus 7111 patients atteints d’arthrose traités par une dose d’étoricoxib 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l’arthrose) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L’étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par 90 mg d’étoricoxib par jour ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum de 33,1 mois, médiane de 24 mois).

Dans le programme MEDAL groupé, 34 701 patients atteints d’arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois) avec environ 12 800 patients traités pendant plus de 24 mois. Les patients inscrits au programme avaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux au départ. Les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, de pontage aorto-coronarien ou d’intervention coronaire percutanée dans les 6 mois précédant l’enrôlement ont été exclus. L’utilisation d’agents gastroprotecteurs et d’aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité globale:

Il n’y avait pas de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac dans le taux d’événements thrombotiques cardiovasculaires. Des effets indésirables cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir résultats spécifiques ci-dessous). Les effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été significativement plus fréquemment observés avec le diclofénac qu’avec l’étoricoxib. L’incidence des effets indésirables chez EDGE et EDGE II et des effets indésirables jugés graves ou entraînant l’arrêt du traitement dans l’étude MEDAL était plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire:

Le taux d’événements cardiovasculaires graves cardiovasculaires confirmés (consistant en événements cardiaques, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques) était comparable entre l’étoricoxib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau ci-dessous. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux d’événements thrombotiques entre l’étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients pour une gamme de risque cardiovasculaire de base. Lorsqu’ils sont considérés séparément, les risques relatifs d’effets indésirables cardiovasculaires graves confirmés thrombotiques avec l’étoricoxib 60 mg ou 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg étaient similaires.

Tableau 2: Taux d’événements thrombotiques thrombotiques confirmés (programme MEDA mis en commun)

Etoricoxib

(N = 16 819)

25 836 années-patients

Diclofénac

(N = 16 483)

24 766 années-patients

Entre la comparaison de traitement

Taux (IC à 95%)

Taux (IC à 95%)

Risque relatif

(IC à 95%)

Événements cardiovasculaires thrombotiques confirmés graves

Per protocole

1,24 (1,11, 1,38)

1,30 (1,17, 1,45)

0,95 (0,81, 1,11)

Intention de traiter

1,25 (1,14, 1,36)

1,19 (1,08, 1,30)

1,05 (0,93, 1,19)

Événements cardiaques confirmés

Per protocole

0,71 (0,61, 0,82)

0,78 (0,68, 0,90)

0,90 (0,74, 1,10)

Intention de traiter

0,69 (0,61, 0,78)

0,70 (0,62, 0,79)

0,99 (0,84, 1,17)

Événements vasculaires cérébraux confirmés

Per protocole

0,34 (0,28, 0,42)

0,32 (0,25, 0,40)

1,08 (0,80, 1,46)

Intention de traiter

0,33 (0,28, 0,39)

0,29 (0,24, 0,35)

1,12 (0,87, 1,44)

Événements vasculaires périphériques confirmés

Per protocole

0,20 (0,15, 0,27)

0,22 (0,17, 0,29)

0,92 (0,63, 1,35)

Intention de traiter

0,24 (0,20, 0,30)

0,23 (0,18, 0,28)

1,08 (0,81, 1,44)

Événements par 100 années-patients; IC = intervalle de confiance

N = nombre total de patients inclus dans la population selon le protocole

Per protocole: tous les événements sur la thérapie d’étude ou dans les 14 jours de l’arrêt (exclus: les patients qui ont pris <75% de leur médicament à l’étude ou pris des AINS non étalons> 10% du temps).

Intention de traiter: tous les événements confirmés jusqu’à la fin de l’essai (inclus les patients potentiellement exposés à des interventions non liées à l’étude après l’arrêt du médicament à l’étude). Nombre total de patients randomisés, n = 17,412 sur l’étoricoxib et 17,289 sur le diclofénac.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, étaient similaires entre les groupes traités par l’étoricoxib et le diclofénac.

Evénements cardiorénaux:

Environ 50% des patients inclus dans l’étude MEDAL avaient des antécédents d’hypertension au départ. Dans l’étude, l’incidence des interruptions dues à des événements indésirables liés à l’hypertension était statistiquement significativement plus élevée pour l’étoricoxib que pour le diclofénac. L’incidence des événements indésirables de l’insuffisance cardiaque congestive (arrêts et événements graves) était similaire à 60 mg d’étoricoxib comparé au diclofénac 150 mg, mais elle était plus élevée pour l’étoricoxib 90 mg que pour le diclofénac 150 mg (statistiquement significatif pour 90 mg d’étoricoxib contre 150 mg diclofénac dans la cohorte MEDAL OA). L’incidence des événements indésirables confirmés de l’insuffisance cardiaque congestive (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une visite à l’urgence) était significativement plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était fonction de la dose. L’incidence des interruptions dues à des effets indésirables liés à l’œdème était plus élevée pour l’étoricoxib que pour le diclofénac à 150 mg, et cet effet était dose-dépendante (statistiquement significatif pour l’étoricoxib 90 mg, mais pas pour l’étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient en accord avec ceux décrits pour l’étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l’étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l’incidence absolue de l’arrêt du traitement était jusqu’à 2,6% pour l’hypertension, jusqu’à 1,9% pour l’œdème et jusqu’à 1,1% pour l’insuffisance cardiaque congestive , avec des taux d’abandon plus élevés avec l’étoricoxib 90 mg qu’avec l’étoricoxib 60 mg.

Programme MEDAL Tolérance gastro-intestinale Résultats:

Un taux significativement plus faible d’interruptions de traitement pour tout événement indésirable gastro-intestinal clinique (ex: dyspepsie, douleur abdominale, ulcère) a été observé avec l’étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études du programme MEDAL. Les taux d’arrêts dus à des évènements gastro-intestinaux indésirables sur 100 patients pendant toute la durée de l’étude étaient les suivants: 3,23 pour l’étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l’étude MEDAL, 9,12 avec l’étoricoxib et 12,28 avec le diclofénac dans l’étude EDGE et 3,71 avec l’étoricoxib et 4,81 avec le diclofénac dans l’étude EDGE II.

Résultats de la sécurité gastro-intestinale du programme MEDAL:

Les événements gastro-intestinaux globaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux globaux considérés comme compliqués incluait des perforations, des obstructions et des saignements compliqués, le sous-ensemble des événements GI supérieurs considérés comme non compliqués incluait des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d’événements gastro-intestinaux globaux a été observé avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac. Il n’y avait pas de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac dans le taux d’événements compliqués. Pour le sous-ensemble des événements d’hémorragie gastro-intestinale supérieure (compliqués et non compliqués combinés), il n’y avait pas de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac. Le bénéfice gastro-intestinal supérieur pour l’étoricoxib par rapport au diclofénac n’était pas statistiquement significatif chez les patients prenant de l’aspirine à faible dose concomitante (environ 33% des patients).

Les taux pour 100 patients-années d’événements cliniques confirmés compliqués et non compliqués d’ulcères gastriques supérieurs (perforations, ulcères et saignements) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec étoricoxib et 0,97 (IC à 95% 0,85, 1,10) avec diclofénac , ce qui donne un risque relatif de 0,69 (IC à 95% 0,57, 0,83).

Le taux d’événements GI confirmés chez les patients âgés a été évalué et la plus forte réduction a été observée chez les patients ≥ 75 ans (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs 2,78 [IC à 95% 2,14, 3,56] événements pour 100 patients -années pour l’étoricoxib et le diclofénac, respectivement.

Les taux d’événements cliniques confirmés du VG inférieur (perforation, obstruction ou hémorragie intestinale de petite ou de grande taille) n’étaient pas significativement différents entre l’étoricoxib et le diclofénac.

Programme MEDAL Résultats sur l’innocuité hépatique: L’étoricoxib a été associé à un taux d’arrêts statistiquement significativement plus faible en raison d’effets indésirables hépatiques que le diclofénac. Dans le programme MEDAL groupé, 0,3% des patients traités par l’étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables hépatiques. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 pour l’étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour l’étoricoxib contre le diclofénac). Cependant, la plupart des expériences hépatiques négatives dans le programme MEDAL étaient non sérieuses.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques excluant les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités avec de l’étoricoxib ≥ 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n’y avait pas de différence perceptible dans le taux d’événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant 60 mg d’étoricoxib, un placebo ou des AINS non naproxéniques. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant l’étoricoxib que chez ceux recevant 500 mg de naproxène deux fois par jour. La différence d’activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque d’événements thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études d’endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l’incidence cumulative d’ulcération gastroduodénale était significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L’étoricoxib a eu une incidence plus élevée d’ulcération par rapport au placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en parallèle a évalué les effets de 15 jours de traitement par étoricoxib (90 mg), célécoxib (200 mg bid), naproxène (500 mg bid) et placebo sur l’excrétion urinaire de sodium, la pression artérielle et autres paramètres de la fonction rénale chez les sujets de 60 à 85 ans recevant un régime alimentaire à 200mEq / jour. L’étoricoxib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l’excrétion urinaire de sodium au cours des 2 semaines de traitement. Tous les comparateurs actifs ont présenté une augmentation par rapport au placebo par rapport aux pressions artérielles systoliques, mais l’étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 comparativement au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression systolique par rapport aux valeurs initiales: étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib). 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d’environ 100%. Après une dose quotidienne de 120 mg jusqu’à l’état d’équilibre, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne géométrique = 3,6 μg / ml) a été observée à environ 1 heure (Tmax) après l’administration à des adultes à jeun. La surface moyenne géométrique sous la courbe (ASC0-24h) était de 37,8 μg • h / ml. La pharmacocinétique de l’étoricoxib est linéaire dans toute la gamme des doses cliniques.

Le dosage avec de la nourriture (un repas riche en graisses) n’a eu aucun effet sur le degré d’absorption de l’étoricoxib après l’administration d’une dose de 120 mg. Le taux d’absorption a été affecté, entraînant une diminution de 36% de Cmax et une augmentation de Tmax de 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, l’étoricoxib a été administré sans tenir compte de la prise alimentaire.

Distribution

L’étoricoxib est lié à environ 92% à la protéine plasmatique humaine dans l’intervalle de concentration de 0,05 à 5 μg / ml. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) était d’environ 1 201 chez l’homme.

L’étoricoxib traverse le placenta chez le rat et le lapin et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L’étoricoxib est largement métabolisé avec <1% d’une dose récupérée dans l’urine comme médicament parent. La principale voie métabolique pour former le dérivé 6′-hydroxyméthylé est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l’étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19 peuvent également catalyser la voie métabolique principale, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n’ont pas été étudiés. Cinq métabolites ont été identifiés chez l’homme. Le principal métabolite est le dérivé d’acide carboxylique 6 ‘de l’étoricoxib formé par oxydation supplémentaire du dérivé 6’-hydroxyméthylé. Ces principaux métabolites ne démontrent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu’inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n’inhibe la COX-1.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique d’étoricoxib par voie intraveineuse radiomarquée de 25 mg à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 20% dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

L’élimination de l’étoricoxib se produit presque exclusivement par le métabolisme suivi de l’excrétion rénale. Les concentrations d’étoricoxib à l’état d’équilibre sont atteintes dans les sept jours suivant l’administration de 120 mg une fois par jour, avec un taux d’accumulation d’environ 2, ce qui correspond à une demi-vie d’environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml / min.

Caractéristiques chez les patients

Patients âgés: La pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des jeunes.

Sexe: La pharmacocinétique de l’étoricoxib est similaire chez les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique: Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6) recevant 60 mg d’étoricoxib une fois par jour présentaient une ASC moyenne supérieure d’environ 16% par rapport aux sujets sains ayant reçu le même traitement. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9) recevant 60 mg d’étoricoxib tous les deux jours avaient une ASC moyenne similaire à celle des sujets sains recevant 60 mg d’étoricoxib une fois par jour, et 30 mg une fois par jour. Il n’y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10). (Voir les sections 4.2 et 4.3.)

Insuffisance rénale: La pharmacocinétique d’une dose unique d’étoricoxib 120 mg chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n’était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains. L’hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’élimination (clairance de la dialyse d’environ 50 ml / min). (Voir les sections 4.3 et 4.4.)

Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de l’étoricoxib chez les patients pédiatriques (<12 ans) n’a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), la pharmacocinétique chez les adolescents de 40 à 60 kg recevant 60 mg d’étoricoxib une fois par jour et les adolescents de 60 kg traités par étoricoxib 90 mg une fois par jour était similaire à la pharmacocinétique. adultes recevant 90 mg d’étoricoxib une fois par jour. L’innocuité et l’efficacité de l’étoricoxib chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études précliniques, il a été démontré que l’étoricoxib n’était pas génotoxique. L’étoricoxib n’était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes et hépatocellulaires à une dose quotidienne> 2 fois supérieure à celle de l’homme [90 mg], sur la base d’une exposition systémique lorsqu’ils sont administrés quotidiennement pendant environ deux ans. Les adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes et hépatocellulaires observés chez le rat sont considérés comme une conséquence du mécanisme spécifique du rat lié à l’induction de l’enzyme CYP hépatique. Il n’a pas été démontré que l’étoricoxib provoque une induction de l’enzyme hépatique CYP3A chez l’humain.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale de l’étoricoxib a augmenté avec la dose et le temps d’exposition. Dans l’étude de toxicité de 14 semaines, l’étoricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l’homme à la dose thérapeutique. Dans l’étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l’homme à la dose thérapeutique. Chez les chiens, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées à des expositions élevées.

L’étoricoxib n’était pas tératogène dans les études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à la dose de 15 mg / kg / jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l’humain [90 mg] d’après l’exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation liée au traitement des malformations cardiovasculaires a été observée à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition clinique à la dose quotidienne chez l’humain (90 mg). Cependant, aucune malformation foetale externe ou squelettique liée au traitement n’a été observée. Chez les rats et les lapins, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l’exposition humaine (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations environ deux fois plus élevées que celles du plasma. Il y a eu une diminution du poids corporel des chiots à la suite de l’exposition des chiots au lait des mères ayant reçu l’étoricoxib pendant l’allaitement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline (E460)

Phosphate d’hydrogène et de calcium (anhydre)

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium (E470b).

Revêtement de tablette:

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Monostéarate de glycérol (E471)

Talc (E553b)

Laurilsulfate de sodium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés de l’étoricoxib sont fournis en plaquettes thermoformées OPA – Aluminium – PVC / Aluminium contenant 7, 14, 20, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0487

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

23/01/2017

10. Date de révision du texte

23/01/2017