Estring


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1. Nom du médicament

Estring 7,5 microgrammes / 24 heures, système de délivrance vaginale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque anneau vaginal contient:

Estradiol hémihydrate 2,0 mg, correspondant à 1,94 mg d’œstradiol.

Chaque anneau libère de l’œstradiol à une dose moyenne de 7,5 microgrammes par 24 heures, sur une période de 90 jours.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Système de livraison vaginale.

Une bague légèrement opaque, faite d’un élastomère de silicone, avec un noyau blanchâtre, contenant un réservoir de médicament d’Estradiol hémihydrate. Le produit a les dimensions suivantes. Diamètre extérieur – 55 mm; diamètre transversal – 9 mm; diamètre de base – 2 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la vaginite atrophique (due à une carence en œstrogènes) chez les femmes ménopausées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Estring vaginal système de livraison est un produit à base d’œstrogènes seulement pour une utilisation vaginale.

Adultes, y compris les personnes âgées (≥ 65 ans)

Un anneau à insérer dans le tiers supérieur du vagin. Une fois inséré, il est laissé dans le vagin en continu pendant 90 jours et remplacé par un nouvel anneau, selon le cas. Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée. La durée maximale recommandée de la thérapie continue est de deux ans.

Le traitement peut débuter à n’importe quel moment chez les femmes présentant une aménorrhée établie ou qui connaissent de longs intervalles entre les règles spontanées. Les patients qui passent d’une préparation séquentielle cyclique ou continue doivent compléter le cycle, après un saignement de retrait, puis passer au système de délivrance vaginale Estring. Les patients changeant d’une préparation combinée continue peuvent commencer la thérapie n’importe quand.

Estring système de livraison vaginal est une thérapie locale et chez les femmes avec un utérus intact, un traitement progestatif n’est pas nécessaire (cependant voir la section 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Hyperplasie de l’endomètre).

Pour mettre Estring dans le vagin:

• Choisissez une position confortable

• D’une main, les plis cutanés autour du vagin sont ouverts.

• Avec l’autre main, appuyez sur l’anneau dans une forme ovale.

• L’anneau est poussé dans le vagin aussi loin que possible, vers le haut et vers l’arrière vers le bas du dos.

Pour sortir Estring

• Choisissez une position confortable.

• Placez un doigt dans le vagin et accrochez-vous autour de l’anneau.

• La bague est retirée doucement – vers le bas et vers l’avant.

Des conseils complets pour l’enlèvement et la réinsertion de l’anneau sont fournis dans la notice d’information destinée aux patients, qui est incluse dans chaque emballage.

Population pédiatrique

Il n’est pas recommandé d’utiliser le système d’administration vaginale d’Estring dans la population pédiatrique.

4.3 Contre-indications

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté

• Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

• saignements génitaux non diagnostiqués

• Hyperplasie endométriale non traitée

• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde)

• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, la thérapie hormonale substitutive (THS) ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

L’évaluation de chaque femme avant de prendre un traitement hormonal substitutif (et à intervalles réguliers par la suite) devrait inclure des antécédents médicaux personnels et familiaux. L’examen physique doit être guidé par ceci et par les contre-indications (voir Section 4.3) et les mises en garde (voir Section 4.4) pour ce produit. Au cours de l’évaluation de chaque femme, l’examen clinique des seins et l’examen pelvien doivent être effectués si cliniquement indiqué plutôt que comme une procédure de routine. Les femmes devraient être encouragées à participer au programme national de dépistage du cancer du col de l’utérus (cytologie cervicale) et au programme national de dépistage du cancer du sein (mammographie) selon leur âge. La sensibilisation des seins doit également être encouragée et les femmes doivent signaler tout changement de seins à leur médecin ou à leur infirmière.

Certaines femmes peuvent ne pas être adaptées au traitement avec le système vaginal Estring, en particulier celles ayant des vagins courts et étroits en raison d’une chirurgie antérieure ou les effets de l’atrophie vaginale ou celles ayant un degré de prolapsus utérin assez sévère pour empêcher la rétention du cycle.

De plus, toute femme présentant des symptômes ou des signes d’écoulement vaginal anormal, d’inconfort vaginal ou de tout saignement vaginal doit être examinée à fond pour exclure une ulcération, une infection ou une vaginite atrophique non réactive. Les signes mineurs d’irritation sont souvent transitoires.

Toute femme éprouvant une gêne persistante ou sévère due à la présence de l’anneau ou à un mouvement excessif de l’anneau doit être retirée du traitement. Les patients présentant des signes d’ulcération ou une inflammation sévère due à une vaginite atrophique sans réaction doivent également être retirés du traitement.

De rares cas d’adhérence de l’anneau à la paroi vaginale ont été signalés, rendant l’élimination de l’anneau difficile. Certains cas ont nécessité une ablation chirurgicale des anneaux vaginaux.

Les patients présentant une infection vaginale doivent être traités de manière appropriée. Dans le cas d’un traitement systémique, le traitement par voie vaginale Estring peut se poursuivre sans interruption. Toutefois, l’élimination du système de livraison vaginale Estring doit être envisagée lors de l’utilisation d’autres préparations vaginales.

Il y a eu des cas de chute de l’anneau et de mouvement de l’anneau, généralement à la défécation. Par conséquent, si la femme est constipée, elle doit retirer l’anneau avant la défécation. Il peut également y avoir d’autres cas où certaines femmes souhaitent retirer l’anneau, par exemple avant les rapports sexuels.

Les patients sous corticothérapie à long terme ou présentant des troubles de l’intégrité de la peau, comme la maladie de Cushing, peuvent ne pas convenir au traitement car ils peuvent souffrir d’une atrophie vaginale qui ne répond pas au traitement par estrogène.

Le profil pharmacocinétique du système d’administration par voie vaginale d’Estring montre une faible absorption systémique de l’estradiol (voir la section 5.2); cependant, étant donné qu’il s’agit d’un traitement hormonal substitutif, il faut en tenir compte, en particulier pour un usage prolongé ou répété.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement avec le système de délivrance vaginale Estring, en particulier:

• Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

• Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

• Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des oestrogènes, par exemple l’hérédité au 1er degré pour le cancer du sein

• Hypertension

• Troubles hépatiques (par exemple, adénome du foie)

• Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

• Cholélithiase

• Migraine ou mal de tête (sévère)

• Le lupus érythémateux disséminé

• Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

• L’épilepsie

• Asthme

• Otosclérose

Le profil pharmacocinétique d’Estring montre une très faible absorption d’œstradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2). Pour cette raison, la récurrence ou l’aggravation des conditions mentionnées ci-dessus est moins probable qu’avec un traitement systémique par les œstrogènes.

Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Les femmes ayant un utérus intact avec un saignement anormal inconnu ou des femmes ayant un utérus intact qui ont déjà été traitées avec des œstrogènes non opposés doivent être examinées avec un soin particulier afin d’exclure l’hyperstimulation / malignité de l’endomètre avant le début du traitement par Estring.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation signalée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes systémiques varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène. Après l’arrêt du traitement, le risque reste élevé pendant au moins 10 ans.

L’innocuité de l’endomètre à long terme (plus d’un an) ou l’utilisation répétée d’œstrogènes vaginaux locaux est incertaine. Par conséquent, s’il est répété, le traitement doit être revu au moins une fois par an, en accordant une attention particulière aux symptômes d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre.

En règle générale, la thérapie de remplacement des œstrogènes ne doit pas être prescrite pendant plus d’un an sans qu’un autre examen physique, y compris gynécologique, soit effectué. Si des saignements ou des saignements apparaissent à un moment quelconque de la thérapie, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La femme devrait être avisée de contacter son médecin en cas de saignement ou de saignotement au cours du traitement par Estring.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce produit chez les femmes qui ont subi une hystérectomie, en raison de l’endométriose, surtout si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène seul. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

Une relation entre le risque de cancer du sein et la faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est incertaine.

L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L’utilisation à long terme (au moins 5-10 ans) de THS à base d’œstrogènes seul a été associée à un risque légèrement accru de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.8). Certaines études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation à long terme de THS combinés peut conférer un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir la section 4.8).

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenance d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir la section 4.8).

Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, un arrêt temporaire de l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage).

Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du risque lié à l’utilisation du THS.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un traitement hormonal estrogène-progestatif combiné ou œstrogène seul.

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

AVC ischémique

La combinaison œstroprogestative et œstrogénothérapie seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

D’autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les patients souffrant d’angio-œdème héréditaire.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans ces conditions.

La relation entre l’hypertriglycéridémie préexistante et la faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est inconnue.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde, entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante (mesurée par l’iode lié aux protéines), des taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou des taux de T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

La faible absorption systémique de l’œstradiol par voie vaginale (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques) peut entraîner des effets moins prononcés sur les protéines de liaison plasmatique que sur les hormones orales.

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

Dans de rares cas bénins, et dans des cas encore plus rares, des tumeurs hépatiques malignes conduisant dans des cas isolés à une hémorragie intra-abdominale mortelle ont été observées après l’utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans Estring. En cas de troubles sévères du haut de l’abdomen, d’hypertrophie du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel.

Les femmes susceptibles d’être enceintes risquent d’être invitées à suivre des méthodes contraceptives non hormonales.

L’exigence pour les antidiabétiques oraux ou l’insuline peut changer à la suite de l’effet sur la tolérance au glucose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme l’œstrogène est administré dans le vagin et en raison des faibles taux libérés, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes surviennent avec le système de délivrance vaginale d’Estring.

Cependant, le prescripteur doit savoir que le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. Ex. Phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

L’élimination du système d’administration vaginale d’Estring devrait être envisagée lors de l’utilisation d’autres préparations vaginales (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Estring n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer. Si une grossesse survient pendant le traitement par Estring, le traitement par voie vaginale doit être immédiatement arrêté.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire des fœtaux aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Estring ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Estring n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Voir aussi la section 4.4.

Les effets indésirables dus à un traitement local par Estring qui ont été rapportés dans les essais cliniques d’Estring avec une fréquence de 1/1000 ou plus, ou ont été rapportés comme une expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous:

System Organ Class

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥1 / 1000 à <1/100

Rare

≥1 / 10000 à <1/1000

Infections et infestations

Infection des voies urinaires, infection vaginale

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, douleur abdominale plus faible, gêne abdominale, inconfort anorectal

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit généralisé, hyperhidrose

Troubles rénaux et urinaires

Inconfort de la vessie

Système reproducteur et troubles mammaires

Inconfort vulvovaginal, prurit génital

Érosion vaginale # / ulcération vaginale # , adhérence vaginale #

# expérience post-marketing

Les réactions défavorables suivantes ont été associées à la thérapie d’oestrogène orale et / ou transdermal:

System Organ Class

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

1/1000 à <1/100

Infections et infestations

Vaginite, y compris la candidose vaginale

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Dépression

Changements dans la libido, troubles de l’humeur

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête, migraine, anxiété

Troubles oculaires

Intolérance aux lentilles de contact

Troubles vasculaires

Thrombose veineuse, embolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, ballonnements, douleurs abdominales

Troubles hépatobiliaires

Maladie de la vésicule biliaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Chloasma / mélasma, hirsutisme, prurit, éruption cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgies, crampes aux jambes

Système reproducteur et troubles mammaires

Saignements utérins anormaux (saignements / saignements intermenstruels), douleurs mammaires, sensibilité des seins, hypertrophie mammaire, écoulement mammaire, leucorrhée

Changement du flux menstruel, changement de l’ectropion cervical et de la sécrétion

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème

Enquêtes

Changements de poids (augmentation ou diminution), augmentation des triglycérides

Risque de cancer du sein

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women Study – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Ratio de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50 – 65

9 – 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50 – 65

9 – 12

1.7

6 (5 – 7)

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

# Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50 – 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

* WHI étudie chez les femmes sans utérus, qui n’ont pas montré une augmentation du risque de cancer du sein

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Cancer des ovaires

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’utilisation à long terme d’un THS œstrogéno-progestatif combiné à l’œstrogène seul et associé a été associée à un risque légèrement accru de cancer de l’ovaire. Dans l’étude Million Women Study, 5 années de THS ont abouti à 1 cas supplémentaire par 2500 utilisateurs.

Risque de thromboembolie veineuse

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le THS est associé à un risque relatif augmenté de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogen / progestogen. Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux:

• Troubles cutanés et sous-cutanés: érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

• Maladie de la vésicule biliaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Estring est destiné à un usage intravaginal et la dose d’estradiol est très faible. Un surdosage est donc peu probable, mais s’il survient, le traitement est symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: oestrogènes naturels et semi-synthétiques, simples.

Code ATC G03C A03

Estring système de livraison vaginal est un anneau vaginal, qui délivre environ 7,5 microgrammes / 24 heures de 17 ß-estradiol pendant 3 mois. Estring vaginal système de livraison ne convient que pour le traitement des plaintes urogénitales dues à une carence en œstrogènes. Son profil pharmacocinétique montre qu’il ne convient pas aux affections post-ménopausiques qui nécessitent une dose systémique active d’œstrogène (par exemple, les symptômes vasomoteurs), ni ne convient à la prévention de l’ostéoporose.

L’ingrédient actif, le 17ß-estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. L’œstradiol de l’anneau vaginal se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause. Il agit localement pour restaurer le pH vaginal et pour éliminer ou réduire les symptômes et les signes de la carence œstrogénique uro-ménopausique.

Estring système de livraison vaginale augmente vraisemblablement les concentrations cibles estradiol locales, tout en maintenant des concentrations plasmatiques systémiques très faibles et stables. Comme les données d’essais cliniques sont limitées au-delà de deux ans, la durée maximale recommandée du traitement continu est de deux ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de l’œstradiol chez l’homme sont bien connues et dépendent, en grande partie, de la mesure dans laquelle l’œstradiol est absorbé par la circulation systémique. Les effets cliniques d’Estring sont donc régis par les caractéristiques de libération du système de distribution du cycle vaginal.

Absorption

Après un bref pic initial, la libération d’œstradiol par le système d’administration vaginale d’Estring est constante (7,5 microgrammes / 24 h), pendant au moins 90 jours, selon la loi de diffusion de Fick. En conséquence de la libération initiale, les concentrations plasmatiques maximales d’estradiol atteignent environ 55 pg / mL (Cmax) en 3 heures (Tmax) lorsque le patient applique le premier anneau à un vagin atrophique non traité auparavant. Ce pic initial se dissipe rapidement et les concentrations plasmatiques d’estradiol reviennent aux taux postménopausiques (définis comme <20 pg / mL) en 4 heures et atteignent un niveau constant d’environ 10 pg / mL ou moins en 2-3 jours. Ce taux est maintenu pendant toute la durée du traitement de 90 jours et est inférieur aux taux sériques d’œstradiol habituellement observés avec l’œstrogénothérapie transdermique (environ 40 à 70 pg / mL). Aucune donnée n’est disponible sur la biodisponibilité absolue de l’estradiol d’Estring.

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants non liés sont connus pour moduler la réponse pharmacologique. Les œstrogènes circulent dans le sang lié à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine. Un équilibre dynamique existe entre les formes conjuguées et non conjuguées de l’estradiol et de l’estrone, qui subissent une interconversion rapide.

Biotransformation

L’estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principaux métabolites sont l’œstriol, l’estrone et leurs conjugués. La demi-vie plasmatique de l’œstradiol est de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 ml / min / m 2 . Les métabolites sont principalement excrétés par les reins sous forme de glucuronides et de sulfates. Les œstrogènes subissent également une circulation entéro-hépatique. L’administration vaginale d’œstrogènes évite le métabolisme de premier passage et l’absorption systémique est limitée.

Élimination

L’excrétion urinaire d’œstradiol total dans l’urine 24 heures, 4 et 12 semaines après l’application du cycle vaginal d’œstradiol dans une étude de phase 1 était de 7,23 ± 4,82 nmoles et 8,20 ± 5,45 nmoles, respectivement.

Linéarité / non-linéarité

L’estradiol suit une cinétique linéaire apparente pour des concentrations systémiques allant jusqu’à 550 pmoles / L après l’administration d’anneaux vaginaux contenant des doses de 2 à 400 mg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de toxicité de l’estradiol est bien connu. Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP

Des études sur l’élastomère de silicone ont indiqué qu’il était non toxique dans des études in vitro, non pyrogènes, non irritantes et non sensibilisantes dans des essais in vivo à court terme. L’implantation à long terme induit une encapsulation égale ou inférieure au contrôle négatif (polyéthylène). Aucune réaction toxique ou formation de tumeur n’a été observée avec l’élastomère de silicone.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Elastomère de silicone Q7-4735 A

Elastomère de silicone Q7-4735 B

Fluide de silicone

Sulfate de baryum

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque bague est emballée individuellement dans une pochette rectangulaire thermosoudée composée de, de l’extérieur vers l’intérieur: Feuille de polyester / aluminium / Poly-éthylène basse densité. Chaque poche est munie d’une encoche détachable d’un côté et emballée dans un carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Après utilisation, l’anneau contient encore une partie de l’ingrédient hormonal actif, qui peut être nocif pour l’environnement. Par conséquent, l’anneau utilisé doit être placé dans la poche d’origine ou dans un sac en plastique, puis scellé et mis au rebut en toute sécurité. Les bagues usagées ne doivent pas être jetées dans les toilettes ni placées dans des systèmes d’élimination des déchets liquides. Tout médicament ou déchet utilisé ou inutilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1424

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

29/07/2013

10. Date de révision du texte

05/2018

Réf: EG 5_1