Estradot 75 microgrammes / 24 heures, timbre transdermique


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1. Nom du médicament

Estradot ® 75 microgrammes / 24 heures, timbre transdermique.

2. Composition qualitative et quantitative

Patch de 7,5 cm 2 contenant 1,17 mg d’œstradiol (sous forme d’hémihydrate) avec un taux de libération de 75 microgrammes d’estradiol par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Patch transdermique.

Patch rectangulaire avec des coins arrondis, comprenant une couche adhésive sensible à la pression contenant de l’œstradiol, avec un support polymérique translucide d’un côté et un revêtement protecteur de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (HTS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose (Estradot 50, 75 et 100 uniquement).

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Dosage

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine, c’est-à-dire tous les trois à quatre jours.

Symptômes de carence en œstrogènes:

Estradot est disponible en cinq concentrations: 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée. En fonction de la réponse clinique, la dose peut ensuite être adaptée aux besoins individuels du patient. Si, après trois mois, il y a une réponse insuffisante sous la forme de symptômes allégés, la dose peut être augmentée. Si des symptômes de surdosage surviennent (p. Ex. Des seins tendres), la dose doit être diminuée.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique:

Estradot est disponible en trois concentrations: 50, 75 et 100. Le traitement doit être initié avec un timbre Estradot 50 microgrammes / 24 heures. Des ajustements peuvent être faits en utilisant des patchs Estradot 50, 75 et 100 microgrammes.

Instructions générales

Estradot est administré en traitement continu (application ininterrompue deux fois par semaine).

Chez les femmes dont l’utérus est intact, Estradot doit être associé à un progestatif approuvé pour être ajouté au traitement œstrogénique dans un schéma de dosage séquentiel continu: l’œstrogène est dosé en continu. Le progestatif est ajouté pendant au moins 12 à 14 jours de chaque cycle de 28 jours, d’une manière séquentielle.

À moins qu’il y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Chez les femmes qui ne prennent pas d’HTS ou chez les femmes qui passent d’un traitement d’HTS combiné continu, le traitement peut être commencé n’importe quel jour convenable. Chez les femmes qui passent d’un régime d’HTS séquentiel, le traitement doit commencer le lendemain de la fin du régime antérieur.

Méthode d’administration

Le côté adhésif d’Estradot doit être placé sur une zone propre et sèche de l’abdomen. Estradot ne doit pas être appliqué sur les seins.

Estradot doit être remplacé deux fois par semaine. Le site d’application doit être pivoté, avec un intervalle d’au moins 1 semaine entre les applications sur un site particulier. La zone sélectionnée ne doit pas être grasse, endommagée ou irritée. Le tour de taille doit être évité, car des vêtements serrés peuvent déloger le patch. Le patch doit être appliqué immédiatement après l’ouverture du sachet et l’enlèvement de la doublure de protection. Le patch doit être fermement maintenu en place avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en veillant à ce qu’il y ait un bon contact, en particulier sur les bords.

Dans le cas où un patch tombe, le même patch peut être réappliqué. Si nécessaire, un nouveau patch peut être appliqué. Dans les deux cas, le programme de traitement initial doit être poursuivi. Le patch peut être porté pendant le bain.

Si une femme a oublié d’appliquer un timbre, elle doit appliquer un nouveau timbre dès que possible. Le patch suivant doit être appliqué selon le calendrier de traitement original. L’interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de saignement irrégulier et de saignotement.

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté,

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple),

– saignements génitaux non diagnostiqués,

– Hyperplasie endométriale non traitée,

– Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

– Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4),

– Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde),

– Une maladie hépatique aiguë, ou des antécédents de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale,

– Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

– Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Estradot 25 et Estradot 37.5 ne sont pas indiqués pour l’ostéoporose.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Estradot, en particulier:

– le léiomyome (fibromes utérins) ou l’endométriose,

– les facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous),

– les facteurs de risque pour les tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple 1ère hérédité pour le cancer du sein,

– l’hypertension,

– troubles hépatiques (par exemple adénome du foie),

– diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,

– la lithiase biliaire,

– migraine ou céphalée (sévère),

– le lupus érythémateux disséminé (LED),

– une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

– l’épilepsie,

– l’asthme,

– otosclérose.

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

– jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique,

– augmentation significative de la pression artérielle,

– apparition de nouveaux maux de tête de type migraine,

– grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre augmente lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant une période prolongée. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus , en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’une combinaison œstroprogestative continue chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

Pour Estradot 75 ou 100 μg / jour, l’innocuité de l’endomètre des progestatifs ajoutés n’a pas été étudiée.

Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si des saignements intermenstruels ou des saignotements apparaissent après un certain temps de traitement ou se poursuivent après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, l’ajout de progestatifs à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

L’étude randomisée contrôlée contre placebo, l’étude Women’s Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné à un THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8) .

Thérapie aux œstrogènes seulement

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène seul. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer.

Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se sépare avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères

Des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, qui se sont développés à n’importe quel moment au cours du traitement par l’œstradiol et qui nécessitaient une prise en charge médicale d’urgence, ont été rapportés dans le cadre de la commercialisation.

Angioedème

Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes atteintes d’angio-œdème héréditaire.

Les patients qui développent un œdème de Quincke après un traitement par estradiol ne doivent pas recevoir d’Estradot à nouveau.

D’autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans ces conditions.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

La sensibilisation par contact est connue pour toutes les applications topiques. Bien qu’il soit extrêmement rare, les femmes qui développent une sensibilisation par contact à l’un des composants du timbre doivent être averties qu’une réaction d’hypersensibilité sévère peut survenir en cas d’exposition continue à l’agent causal.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestagènes) peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métaboliseurs, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, etc.). , névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs).

L’estradiol étant principalement métabolisé par le CYP3A4, l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’érythromycine, peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’œstradiol.

À l’administration transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et, par conséquent, les œstrogènes (et les progestatifs) administrés par voie transdermique pourraient être moins affectés que les hormones orales par des inducteurs enzymatiques.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Certains tests de laboratoire peuvent être influencés par l’œstrogénothérapie, tels que les tests de tolérance au glucose ou de la fonction thyroïdienne.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Estradot n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Estradot, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire des fœtaux aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Estradot n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Estradot n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’érythème léger au site d’application du timbre était l’effet indésirable le plus signalé (16,6%). L’érythème a été observé après avoir enlevé le timbre en le détachant de la peau sur le site d’application. Un léger prurit et des éruptions cutanées ont également été signalés autour du site d’application.

Les effets indésirables du médicament (Tableau 1) sont classés en fonction de la fréquence, la plus fréquente en premier, selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥1 / 1,000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors d’essais cliniques et après la commercialisation d’Estradot ou d’œstrogénothérapie en général:

Tableau 1

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Pas connu*:

Cancer du sein.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité.

Très rare:

Urticaire, réaction anaphylactique.

Pas connu*:

Réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare:

Diminution de la tolérance aux glucides.

Troubles psychiatriques

Commun:

Dépression, nervosité, affecter la responsabilité.

Rare:

Trouble de la libido.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête.

Commun:

Insomnie.

Rare:

Migraine, vertiges.

Rare:

Paresthésie.

Très rare:

Chorée.

Troubles oculaires

Très rare:

Intolérance aux lentilles de contact.

Troubles vasculaires

Rare:

Hypertension.

Rare:

Embolie veineuse.

Pas connu*:

Embolie.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, distension abdominale.

Rare:

Vomissement.

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Cholélithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Réactions au site d’application **, érythème.

Commun:

Acné, éruption cutanée, peau sèche, prurit.

Rare:

Décoloration de la peau.

Rare:

Alopécie.

Très rare:

Nécrose cutanée, hirsutisme.

Pas connu*:

Angioedème, dermatite de contact, chloasma.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Mal au dos.

Rare:

Myasthénie

Pas connu*:

Douleur dans l’extrémité.

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun:

Tension et douleur au sein, dysménorrhée, troubles menstruels.

Commun:

Augmentation mammaire, ménorragie, écoulement génital, saignement vaginal irrégulier, spasmes utérins, infection vaginale, hyperplasie de l’endomètre.

Rare:

Léiomyome utérin, kystes des trompes de Fallope, polypes cervicaux.

Pas connu*:

Maladie mammaire fibrokystique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Douleur, asthénie, œdème périphérique, fluctuation de poids.

Enquêtes

Rare:

Les transaminases ont augmenté.

Pas connu*:

Test de la fonction hépatique anormal.

(*) Signalé dans l’expérience post-marketing

(**) Les réactions au site d’application comprennent des saignements localisés, ecchymoses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, œdème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement, urticaire et vésicules.

Risque de cancer du sein

– Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement associant estrogène-progestagène pendant plus de 5 ans,

– Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogène seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives,

– Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4),

– Les résultats du plus grand essai contrôlé randomisé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Rapport de risque#

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50 – 65

9 – 12

1,2

1-2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50 – 65

9 – 12

1.7

6 (5 – 7)

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50 – 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

* WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1 000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de HRT

Oestrogène oral seulement *

50 – 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50 – 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

– Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS estroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

– L’utilisation d’œstrogènes uniquement et d’œstrogènes-progestatifs est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation de HRT,

– Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestagen:

– maladie de la vésicule biliaire,

– les affections cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire,

– démence probable survenue à l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage aigu est peu probable en raison de la méthode d’administration. Les symptômes les plus communs de surdosage dans l’utilisation clinique sont la sensibilité des seins et / ou des saignements vaginaux. Si de tels symptômes apparaissent, une réduction de la posologie doit être envisagée. Les effets d’overdose peuvent être rapidement renversés par l’enlèvement du patch.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Oestrogènes, code ATC: G03CA03

La substance active d’Estradot, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes

– Soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

• Prévention de l’ostéoporose (uniquement pour Estradot 50, 75 et 100)

– Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après une ménopause ou une ovariectomie.

– La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

– Les résultats de l’essai WHI et des méta-analyses montrent que l’utilisation actuelle de HRT, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration transdermique d’œstradiol permet d’obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques en utilisant une dose totale d’œstradiol inférieure à celle requise par l’administration orale, tandis que les concentrations plasmatiques d’estrone et de conjugués d’œstrone sont plus faibles avec la voie transdermique.

Dans les études chez les femmes ménopausées avec application de patchs Estradot 25, 37,5, 50 et 100 μg / 24 heures, les concentrations sériques moyennes maximales d’estradiol (C max ) étaient d’environ 25 pg / ml, 35 pg / ml, 50-55 pg / ml et 95-105 pg / ml, respectivement. La pharmacocinétique linéaire a été démontrée pour l’estradiol après administration transdermique.

À l’état d’équilibre, après des applications répétées de timbres d’Estradot 50 μg / 24 heures, les valeurs C max et C min étaient de 57 et 28 pg / ml pour l’estradiol et de 42 et 31 pg / ml pour l’estrone, respectivement.

Distribution

L’estradiol est lié à plus de 50% aux protéines plasmatiques telles que la globuline fixant l’hormone sexuelle et l’albumine. Seulement 2% est libre et biologiquement actif.

Biotransformation / métabolisme

L’œstradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même manière que l’hormone endogène. L’œstradiol est métabolisé principalement dans le foie en estrone, puis plus tard en estriol, épioestriol et œstrogènes catéchol, qui sont ensuite conjugués aux sulfates et aux glucuronides. Les isoformes du cytochrome 450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent l’hydroxylation de l’œstradiol formant l’œstriol. Estriol est glucuronidé par UGT1A1 et UGT2B7 chez les humains. Les métabolites d’estradiol sont sujets à la circulation entéro-hépatique.

Élimination

Les esters de sulfate et de glucuronide ainsi qu’une faible proportion d’œstradiol et de plusieurs autres métabolites sont excrétés dans l’urine. Seule une petite quantité est excrétée dans les fèces. Étant donné que l’œstradiol a une courte demi-vie (environ une heure), les concentrations sériques d’œstradiol et d’œstrone sont revenues aux valeurs de référence dans les 24 heures suivant l’élimination du timbre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de toxicité de l’œstradiol a été bien établi. L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, du testicule et du foie ainsi que la fréquence des tumeurs lymphoïdes et hypophysaires.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Matrice adhésive:

– adhésif acrylique,

– adhésif silicone,

– l’alcool oléylique,

– dipropylène glycol,

– povidone (E1201).

Couche de support:

– copolymère éthylène / acétate de vinyle,

– polyéthylène,

– copolymère vinylidène / chlorure de vinyle,

– polyéthylène,

– film coextrudé copolymère éthylène / acétate de vinyle,

– dioxyde de silicium / dioxyde de titane.

Libérez le revêtement:

– un film de polyester enduit de fluoropolymère.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

Conserver dans la pochette et le carton d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque patch Estradot est scellé individuellement dans un sachet en aluminium.

Les sachets peuvent être fournis dans des cartons de 2, 8, 24 et 26.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les patchs transdermiques usagés doivent être pliés en deux avec le côté adhésif vers l’intérieur, et jetés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tout timbre transdermique utilisé ou inutilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales ou retourné à la pharmacie, de préférence dans son emballage d’origine.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Frimley Business Park

Frimley, Camberley

Surrey,

GU16 7SR

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00101/0644

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

03 avril 2002/31 juillet 2006

10. Date de révision du texte

18 mai 2016

Catégorie juridique

POM