Esomeprazole 40 mg poudre pour solution injectable / perfusion.


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1. Nom du médicament

Esomeprazole 40 mg poudre pour solution injectable / perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 40 mg d’ésoméprazole (sous forme de sel de sodium).

Excipients à effet connu:

Sodium. Chaque flacon contient <1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable / perfusion.

Une poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Esomeprazole 40 mg poudre pour solution injectable / perfusion est indiqué chez les adultes pour:

• traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple:

– reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients souffrant d’œsophagite et / ou de symptômes sévères de reflux

– la cicatrisation des ulcères gastriques associés au traitement par AINS

– prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS, chez les patients à risque.

• Prévention du resaignement à la suite d’une endoscopie thérapeutique en cas de saignement aigu d’ulcères gastriques ou duodénaux.

Esomeprazole SUN 40 mg poudre pour solution injectable / perfusion est indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 18 ans pour:

• traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple:

– le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une érosive reflux oesophagien et / ou des symptômes sévères de reflux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale peuvent être traités par voie parentérale avec 20-40 mg une fois par jour. Les patients souffrant d’œsophagite par reflux doivent être traités avec 40 mg une fois par jour. Les patients traités symptomatiquement pour la maladie de reflux doivent être traités avec 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés au traitement par AINS, la dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. Pour la prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS, les patients à risque doivent être traités par 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte et le transfert vers un traitement oral doit être effectué dès que possible.

Prévention du resaignement des ulcères gastriques et duodénaux

Après endoscopie thérapeutique pour hémorragie aiguë ulcère gastrique ou duodénal, 80 mg doivent être administrés en perfusion en bolus pendant 30 minutes, suivis d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg / h administrée en 3 jours (72 heures).

La période de traitement par voie parentérale doit être suivie d’une thérapie d’élimination de l’acide par voie orale.

Méthode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la section 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doivent être administrés par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administrée par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Infusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de bolus de 80 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

Dose de 8 mg / h

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue sur une période de 71,5 heures (taux de perfusion calculé de 8 mg / h Voir la section 6.3 pour la durée de conservation de la solution reconstituée).

Population spéciale

Patients atteints d’insuffisance rénale

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, ces patients doivent être traités avec précaution (voir rubrique 5.2.).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

RGO: Un ajustement posologique n’est pas requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une dose quotidienne maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2.).

Ulcères hémorragiques: Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale de bolus de 80 mg d’ésoméprazole pour perfusion, une perfusion intraveineuse continue de 4 mg / h pendant 71,5 heures peut être suffisante (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

L’ajustement de dose n’est pas exigé chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Posologie

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, dans le cadre d’une période complète de traitement du RGO (voir les doses dans le tableau ci-dessous).

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse doit être courte et le transfert vers un traitement par voie orale doit être effectué dès que possible.

Doses intraveineuses recommandées d’ésoméprazole

Tranche d’âge

Traitement de l’oesophagite par reflux érosif

Traitement symptomatique du RGO

1-11 ans

Poids <20 kg: 10 mg une fois par jour

Poids ≥ 20 kg: 10 mg ou 20 mg une fois par jour

10 mg une fois par jour

12-18 ans

40 mg une fois par jour

20 mg une fois par jour

Méthode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la section 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doivent être administrés par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administrée par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administré par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Infusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ésoméprazole ou à d’autres benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

L’esoméprazole ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En présence de tout symptôme d’alarme (perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, la malignité doit être exclue, le traitement par ésoméprazole pouvant atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

L’esoméprazole, comme tous les médicaments bloquant les acides, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) due à l’hypo- ou à l’achlorhydrie. Cela devrait être envisagé chez les patients présentant des réserves corporelles réduites ou des facteurs de risque d’absorption réduite de vitamine B12 lors d’un traitement à long terme.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme le pantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésiémie telles que la fatigue, la tétanie, le délire, les convulsions, le vertige et l’arythmie ventriculaire peuvent survenir, mais elles peuvent commencer insidieusement et être négligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie s’est améliorée après le remplacement du magnésium et l’arrêt du traitement par IPP.

Pour les patients devant suivre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments susceptibles de provoquer une hypomagnésémie (p. Ex. Diurétiques), les professionnels de la santé devraient envisager de mesurer le taux de magnésium avant de commencer le traitement.

Lupus érythémateux cutané subaigu (SCLE)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très rares de SCLE. Si des lésions surviennent, en particulier dans les zones de la peau exposées au soleil, et si elles sont accompagnées d’arthralgies, le patient devrait consulter rapidement un médecin et le professionnel de la santé devrait envisager d’arrêter l’ésoméprazole. SCLE après un traitement antérieur avec un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de SCLE avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Risque de fracture

Les inhibiteurs de la pompe à protons, surtout s’ils sont utilisés à fortes doses et sur de longues durées (> 1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Les patients à risque d’ostéoporose devraient recevoir des soins selon les directives cliniques actuelles et ils devraient avoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Combinaison avec d’autres médicaments

L’administration concomitante d’esoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la combinaison d’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; l’ésoméprazole 20 mg ne doit pas être dépassé.

L’esoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin du traitement par l’ésoméprazole, il faut envisager le risque d’interactions médicamenteuses avec le CYP2C19. Une interaction est observée entre le clopidogrel et l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Interface avec les tests de laboratoire

Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les examens pour les tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par ésoméprazole doit être arrêté au moins 5 jours avant les mesures de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas revenus à la plage de référence après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient 0,74 mmol (ou 17 mg) de sodium par dose quotidienne maximale d’ésoméprazole, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Inhibiteurs de protéase

Il a été rapporté que l’oméprazole interagit avec certains inhibiteurs de la protéase. L’importance clinique et les mécanismes à l’origine de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique pendant le traitement à l’oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de la protéase. D’autres mécanismes d’interaction possibles sont via l’inhibition de CYP2C19.

En ce qui concerne l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des taux sériques a été rapportée en association avec l’oméprazole et l’administration concomitante n’est pas recommandée. La co-administration d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et d’atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg à des volontaires sains a entraîné une réduction substantielle de l’exposition à l’atazanavir (diminution d’environ 75% de l’ASC, C max et Cmin ). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’impact de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg / jour) et de 400 mg d’atazanavir / ritonavir 100 mg à des volontaires sains a entraîné une diminution d’environ 30% de l’exposition à l’atazanavir comparativement à l’exposition à l’atazanavir 300 mg / ritonavir oméprazole 20 mg qd. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg qd) a réduit l’AUC, le C max et le C min du nelfinavir de 36 à 39% et l’ASC moyenne, C max et C min du métabolite pharmacologiquement actif M8 a été réduite de 75 à 92%. En raison des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’esoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée et l’administration concomitante d’esoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Dans le cas du saquinavir (associé au ritonavir), des taux sériques accrus (de 80 à 100%) ont été signalés pendant le traitement concomitant par l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Le traitement par l’oméprazole à 20 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition au darunavir (associé au ritonavir) et à l’amprénavir (associé au ritonavir). Le traitement par l’ésoméprazole à 20 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition à l’amprénavir (avec ou sans ritonavir concomitant). Le traitement par l’oméprazole à 40 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Lorsqu’ils sont administrés avec des IPP, les taux de méthotrexate augmentent chez certains patients. Dans l’administration de méthotrexate à haute dose, un retrait temporaire de l’ésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

L’administration concomitante d’esoméprazole augmente les taux sériques de tacrolimus. Une surveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée et le dosage du tacrolimus ajusté si nécessaire.

Médicaments avec absorption dépendante du pH

La suppression de l’acide gastrique pendant le traitement par l’ésoméprazole et d’autres IPP peut diminuer ou augmenter l’absorption des médicaments ayant une absorption gastrique dépendante du pH. Comme avec d’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut diminuer et l’absorption de digoxine peut augmenter pendant le traitement par l’ésoméprazole. Un traitement concomitant par l’oméprazole (20 mg par jour) et la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez deux sujets sur dix). La toxicité de la digoxine a été rarement signalée. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque l’ésoméprazole est administré à fortes doses chez des patients âgés. Le suivi thérapeutique de la digoxine doit ensuite être renforcé.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’esoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme métabolisant l’ésoméprazole. Ainsi, lorsque l’ésoméprazole est associé à des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction de dose peut être nécessaire. Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée avec le régime intraveineux à forte dose (80 mg + 8 mg / h). L’effet de l’ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peut être plus prononcé pendant ce régime, et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les effets indésirables au cours de la période de traitement intraveineux de 3 jours.

Diazépam

L’administration orale concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné une diminution de 45% de la clairance du substrat du CYP2C19, le diazépam.

Phénytoïne

L’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de phénytoïne a entraîné une augmentation de 13% des taux plasmatiques résiduels de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne lorsque le traitement par l’ésoméprazole est instauré ou retiré.

Voriconazole

L’oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté le Cmax et l’ASC de voriconazole (un substrat du CYP2C19) de 15% et de 41%, respectivement.

Cilostazol

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs du CYP2C19. L’oméprazole, administré à raison de 40 mg à des sujets sains dans le cadre d’une étude croisée, a augmenté respectivement de 18% et 26% la C max et l’ASC du cilostazol et de 29% et de 69% l’un de ses métabolites actifs.

Cisapride

Chez des volontaires sains, l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de cisapride a entraîné une augmentation de 32% de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et une prolongation de 31% de la demi-vie d’élimination (t 1/2 ), mais aucune augmentation significative. les concentrations plasmatiques maximales de cisapride. L’intervalle QTc légèrement prolongé observé après l’administration du cisapride seul n’a pas été prolongé davantage lorsque le cisapride a été administré en association avec l’ésoméprazole.

Warfarine

L’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole à des patients traités par warfarine dans un essai clinique a montré que les temps de coagulation se situaient dans la plage acceptée. Cependant, après la commercialisation de l’ésoméprazole par voie orale, quelques cas isolés d’INR élevé ayant une signification clinique ont été rapportés pendant le traitement concomitant. Une surveillance est recommandée au début et à la fin du traitement concomitant par l’ésoméprazole pendant le traitement par la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg / dose d’entretien quotidienne de 75 mg) et l’ésoméprazole (40 mg po par jour) entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif de clopidogrel en moyenne de 40% et entraînant une diminution de l’inhibition maximale de l’agression plaquettaire (induite par l’ADP) de 14% en moyenne.

Lorsque le clopidogrel était associé à une association à dose fixe d’esoméprazole 20 mg + ASA 81 mg par rapport au clopidogrel seul dans une étude chez des sujets sains, l’exposition à presque 40% du métabolite actif du clopidogrel a diminué. Cependant, les niveaux maximaux d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets étaient les mêmes dans les groupes clopidogrel et clopidogrel + combinés (ésoméprazole + ASA).

Des données incohérentes sur les implications cliniques d’une interaction PK / PD de l’ésoméprazole en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement pertinente

Amoxiciliine ou quinidine

Il a été démontré que l’esoméprazole n’a pas d’effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Les études évaluant l’administration concomitante d’ésoméprazole et de naproxène ou de rofécoxib n’ont identifié aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente au cours d’études à court terme.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et / ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration orale concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), a entraîné un doublement de l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut faire doubler l’exposition à l’ésoméprazole. L’inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, le voriconazole, a augmenté l’ASC de l’oméprazole de 280%. Un ajustement de la dose d’esoméprazole n’est pas régulièrement requis dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement posologique doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement à long terme est indiqué.

Médicaments inducteurs du CYP2C19 et / ou du CYP3A4

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d’esoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques sur les grossesses exposées à l’ésoméprazole sont insuffisantes. Avec le mélange racémique, les données d’oméprazole sur un plus grand nombre de grossesses exposées issues d’études épidémiologiques n’indiquent aucun effet malformatif ni foetotoxique. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement embryonnaire / fœtal. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’esoméprazole aux femmes enceintes.

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a indiqué aucune toxicité malformative ou fœto-néonatale de l’ésoméprazole.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’ésoméprazole est excrété dans le lait maternel humain, les informations sur les effets de l’ésoméprazole chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Esomeprazole ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les études chez l’animal avec le mélange racémique omperazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’esoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquents) et une vision floue (peu fréquents) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Si les patients concernés ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les maux de tête, les douleurs abdominales, la diarrhée et les nausées sont parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (et également après la commercialisation). En outre, le profil de sécurité est similaire pour différentes formulations, indications de traitement, groupes d’âge et populations de patients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a été identifiée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions médicamenteuses indésirables suivantes ont été identifiées ou suspectées dans le cadre du programme d’essais cliniques sur l’ésoméprazole administré par voie orale ou intraveineuse et après la commercialisation lorsqu’elles sont administrées par voie orale.

Les réactions sont classées en fonction de la fréquence (très fréquent ≥ 1/10, commun ≥ 1/100, <1/10, rare ≥ 1/1000, <1/100, rare ≥ 1/10 000, <1/1000, très rare <1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Effet indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Leucopénie, thrombocytopénie

Très rare

Agranulocytose, pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité, par ex. Fièvre, angio-œdème et réaction anaphylactique / choc

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Œdème périphérique

Rare

Hyponatrémie

Pas connu

Hypomagnésémie. (voir la section 4.4) une hypomagnésémie sévère peut être corrélée à une hypocalcémie. L’hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie.

Troubles psychiatriques

Rare

Insomnie

Rare

Agitation, confusion, dépression

Très rare

Agression, hallucinations

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Vertiges, paresthésies, somnolence

Rare

Perturbation du goût

Troubles oculaires

Rare

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées / vomissements, polypes de la glande fundique (bénigne)

Rare

Bouche sèche

Rare

Stomatite, candidose gastro-intestinale

Pas connu

Colite microscopique

Troubles hépatobiliaires

Rare

Augmentation des enzymes hépatiques

Rare

Hépatite avec ou sans ictère

Très rare

Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients atteints d’une maladie hépatique préexistante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Réactions du site d’administration *

Rare

Dermatite, prurit, éruption cutanée, urticaire

Rare

Alopécie, photosensibilité

Très rare

Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN)

Pas connu

Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)

Rare

Arthralgie, myalgie

Très rare

Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Très rare

Néphrite interstitielle: chez certains patients, une insuffisance rénale a été rapportée concomitamment

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Malaise, augmentation de la transpiration

* Les réactions au site d’administration ont principalement été observées dans une étude avec exposition à forte dose sur 3 jours (72 heures). Voir la section 5.3.

Une atteinte visuelle irréversible a été rapportée dans des cas isolés de patients gravement malades ayant reçu une injection intraveineuse d’oméprazole (le racémate), en particulier à des doses élevées, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, ouverte, multinationale a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées pendant 4 jours d’ésoméprazole une fois par jour chez des patients pédiatriques de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2), un total de 57 patients (8 enfants dans le groupe d’âge 1 à 5 ans) ont été inclus pour l’évaluation de la sécurité. Les résultats d’innocuité concordent avec le profil de sécurité connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il y a une expérience très limitée à ce jour avec un surdosage délibéré. Les symptômes décrits en rapport avec une dose orale de 280 mg étaient des symptômes gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses orales uniques de 80 mg d’ésoméprazole et des doses intraveineuses de 308 mg d’ésoméprazole sur 24 heures se sont déroulées sans incident. Aucun antidote spécifique n’est connu. L’esoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et n’est donc pas facilement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures de soutien générales doivent être utilisées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les troubles liés à l’acide, inhibiteur de la pompe à protons, code ATC: A02B C05

L’esoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et réduit la sécrétion d’acide gastrique grâce à un mécanisme d’action ciblé spécifique. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à acide dans la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Mécanisme d’action

Esomeprazole est une base faible et est convertie en forme active dans l’environnement hautement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale, où il inhibe l’enzyme H + K + -ATPase – la pompe à acide et inhibe à la fois basale et acide stimulé sécrétion.

Effets pharmacodynamiques

Après 5 jours d’administration orale de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 a été maintenu pendant 13 heures et 17 heures respectivement, sur 24 heures chez les patients présentant un RGO symptomatique. L’effet est similaire, que l’ésoméprazole soit administré par voie orale ou intraveineuse.

En utilisant l’ASC comme paramètre de substitution pour la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion d’acide et l’exposition a été démontrée après l’administration orale d’ésoméprazole.

Pendant l’administration intraveineuse de 80 mg d’ésoméprazole en perfusion en bolus pendant 30 minutes, suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg / h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH supérieur à 6 ont été maintenus pendant une durée moyenne de 21 heures. 13 heures, respectivement, sur 24 heures chez des sujets sains.

La guérison de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole à 40 mg survient chez environ 78% des patients après 4 semaines et chez 93% après 8 semaines de traitement par voie orale.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patients présentant un saignement gastro-duodénal confirmé par endoscopie caractérisés par Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb (respectivement 9%, 43%, 38% et 10%) ont été randomisés pour recevoir une solution d’esoméprazole. pour la perfusion (n = 375) ou un placebo (n = 389). Après l’hémostase endoscopique, les patients ont reçu 80 mg d’ésoméprazole en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie d’une perfusion continue de 8 mg par heure ou d’un placebo pendant 72 heures. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients ont reçu ouvertement 40 mg d’esoméprazole par voie orale pendant 27 jours pour la suppression de l’acide. La fréquence de récidive dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité par ésoméprazole contre 10,3% dans le groupe placebo. 30 jours après le traitement, la fréquence de récidive dans le groupe traité par l’ésoméprazole par rapport au groupe traité par placebo était de 7,7% contre 13,6%.

Pendant le traitement avec des médicaments antisécrétoires, la gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion d’acide. La CgA augmente également en raison de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les investigations pour les tumeurs neuroendocrines.

Les données publiées disponibles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être arrêtés entre 5 jours et 2 semaines avant les mesures de CgA. Ceci permet aux niveaux de CgA qui peuvent être faussement élevés après un traitement PPI de revenir à la plage de référence.

Un nombre accru de cellules ECL possiblement liées à l’augmentation des taux sériques de gastrine ont été observés chez les enfants et les adultes au cours d’un traitement à long terme par l’ésoméprazole administré par voie orale. Les résultats sont considérés comme n’ayant aucune signification clinique.

Au cours d’un traitement oral à long terme avec des médicaments antisécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été signalés à une fréquence quelque peu accrue. Ces changements sont une conséquence physiologique de l’inhibition prononcée de la sécrétion d’acide, sont bénins et semblent être réversibles.

Diminution de l’acidité gastrique due à tout moyen, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente les comptes gastriques des bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter et, chez les patients hospitalisés, peut-être aussi Clostridium difficile .

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée contre placebo (98 patients âgés de 1 à 11 mois), l’efficacité et l’innocuité des patients présentant des signes et des symptômes de RGO ont été évaluées. L’esoméprazole 1 mg / kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase ouverte) et 80 patients ont été inclus pendant 4 semaines supplémentaires (double insu, phase de retrait du traitement). Il n’y avait pas de différence significative entre l’ésoméprazole et le placebo en ce qui concerne le critère principal d’interruption du traitement en raison de l’aggravation des symptômes.

Dans une étude contrôlée contre placebo (52 patients âgés de <1 mois), l’efficacité et l’innocuité des patients présentant des symptômes de RGO ont été évaluées. Esoméprazole 0,5 mg / kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Il n’y avait pas de différence significative entre l’esoméprazole et le placebo dans le critère d’évaluation principal, changement par rapport à la ligne de base du nombre d’occurrences de symptômes de RGO.

Les résultats des études pédiatriques montrent que 0,5 mg / kg et 1,0 mg / kg d’ésoméprazole chez les nourrissons de moins de 1 mois et de 1 à 11 mois, respectivement, ont réduit le pourcentage moyen de temps avec un pH intra-œsophagien <4.

Le profil de sécurité semble être similaire à celui observé chez les adultes.

Dans une étude chez des patients pédiatriques atteints de RGO (<1 à 17 ans) recevant un traitement IPP à long terme, 61% des enfants ont développé des degrés mineurs d’hyperplasie cellulaire ECL sans signification clinique connue et sans développement de gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes. .

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez les sujets sains est d’environ 0,22 l / kg de poids corporel. L’esoméprazole est lié à 97% des protéines plasmatiques.

Biotranformation

L’ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie du métabolisme de l’ésoméprazole dépend du CYP2C19 polymorphe responsable de la formation des métabolites hydroxy et desméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de l’ésoméprazole sulfone, le principal métabolite dans le plasma.

Élimination

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle, des métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l / h après une dose unique et d’environ 9 l / h après une administration répétée. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1,3 heure après une administration répétée une fois par jour.

L’esoméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans tendance à l’accumulation lors de l’administration une fois par jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont aucun effet sur la sécrétion d’acide gastrique. Près de 80% d’une dose orale d’ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine, le reste dans les fèces. Moins de 1% de la molécule mère se trouve dans l’urine.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition totale (ASC) augmente avec l’administration répétée d’ésoméprazole. Cette augmentation dépend de la dose et entraîne une relation dose-ASC non linéaire après une administration répétée. Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage et à une clairance systémique probablement causée par l’inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et / ou son métabolite sulfone.

Après des doses répétées de 40 mg administrées en injections intraveineuses, la concentration plasmatique maximale moyenne est d’env. 13,6 micromoles / l. La concentration plasmatique maximale moyenne après des doses orales correspondantes est d’env. 4,6 micromoles / l. Une augmentation plus faible (d’environ 30%) peut être observée dans l’exposition totale après l’administration intraveineuse par rapport à l’administration orale. Il y a une augmentation dose-linéaire de l’exposition totale après administration intraveineuse d’ésoméprazole en perfusion de 30 minutes (40 mg, 80 mg ou 120 mg) suivie d’une perfusion continue (4 mg / h ou 8 mg / h) sur 23,5 heures .

Populations particulières de patients

Métaboliseurs pauvres

Environ 2,9 ± 1,5% de la population manque d’une enzyme CYP2C19 fonctionnelle et est appelée métaboliseurs lents. Chez ces personnes, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après l’administration répétée une fois par jour de 40 mg d’ésoméprazole par voie orale, l’exposition totale moyenne était environ 100% plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont augmenté d’environ 60%. Des différences similaires ont été observées pour l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Le genre

Après une dose orale unique de 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale moyenne est environ 30% plus élevée chez les femelles que chez les mâles. Aucune différence entre les sexes n’est observée après une administration répétée une fois par jour. Des différences similaires ont été observées pour l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l’ésoméprazole chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré peut être altéré. Le taux métabolique est diminué chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère entraînant un doublement de l’exposition totale à l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients atteints de RGO avec un dysfonctionnement sévère. Chez les patients présentant des ulcères hémorragiques et une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale de bolus de 80 mg, une perfusion intraveineuse continue maximale de 4 mg / h pendant 71,5 heures peut suffire. L’esoméprazole ou ses principaux métabolites ne montrent aucune tendance à s’accumuler avec une administration quotidienne unique.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Comme le rein est responsable de l’excrétion des métabolites de l’ésoméprazole, mais pas de l’élimination du composé d’origine, le métabolisme de l’ésoméprazole ne devrait pas être modifié chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Personnes âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez les sujets âgés (71-80 ans).

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée, ouverte, multinationale et à doses répétées, l’ésoméprazole a été administré en une injection quotidienne de 3 minutes pendant quatre jours. L’étude a inclus un total de 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans dont 50 patients (7 enfants dans le groupe d’âge de 1 à 5 ans) ont terminé l’étude et ont été évalués pour la pharmacocinétique de l’ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l’exposition systémique à l’ésoméprazole après l’administration intraveineuse sous forme d’injection de 3 minutes chez des patients pédiatriques et des sujets adultes en bonne santé. Les valeurs de la table sont des moyennes géométriques (plage). La dose de 20 mg administrée aux adultes a été administrée en perfusion de 30 minutes. Le C ss max a été mesuré 5 minutes après l’administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après l’administration chez l’adulte à la dose de 40 mg, et après l’arrêt de la perfusion chez l’adulte à la dose de 20 mg.

Tranche d’âge

Groupe de dose

ASC (μmol * h / l)

C ss, max (μmol / l)

0-1 mois *

0,5 mg / kg (n = 6)

7,5 (4,5-20,5)

3,7 (2,7-5,8)

1-11 mois *

1,0 mg / kg (n = 6)

10,5 (4,5-22,2)

8,7 (4,5-14,0)

1-5 ans

10 mg (n = 7)

7,9 (2,9-16,6)

9,4 (4,4-17,2)

6-11 ans

10 mg (n = 8)

6,9 (3,5-10,9)

5,6 (3,1-13,2)

20 mg (n = 8)

20 mg (n = 6) **

14,4 (7,2-42,3)

10,1 (7,2-13,7)

8,8 (3,4-29,4)

8,1 (3,4-29,4)

12-17 ans

20 mg (n = 6)

8,1 (4,7-15,9)

7,1 (4,8-9,0)

40 mg (n = 8)

17,6 (13,1-19,8)

10,5 (7,8-14,2)

Adultes

20 mg (n = 22)

5,1 (1,5-11,8)

3,9 (1,5-6,7)

40 mg (n = 41)

12,6 (4,8-21,7)

8,5 (5,4-17,9)

* Un patient du groupe d’âge 0 jusqu’à 1 mois était défini comme un patient avec un âge corrigé de ≥32 semaines complètes et de moins de 44 semaines complètes, l’âge corrigé étant la somme de l’âge gestationnel et de l’âge après la naissance en semaines complètes . Un patient du groupe d’âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients exclus, un très probablement un métaboliseur pauvre du CYP2C19 et un en traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4.

Les prédictions fondées sur un modèle indiquent que le C ss max après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole sous forme de perfusions de 10 minutes, 20 minutes et 30 minutes sera réduit en moyenne de 37% à 49%, de 54% à 66% et de 61% à 72%. %, respectivement, pour tous les groupes d’âge et de dose par rapport à quand la dose est administrée en une injection de 3 minutes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les réactions défavorables non observées dans les études cliniques, mais observées chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une pertinence possible à l’utilisation clinique étaient les suivantes:

Des études de cancérogénicité par voie orale chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des carcinoïdes. Ces effets gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prononcée et prolongée secondaire à une production réduite d’acide gastrique, et sont observés après un traitement à long terme chez le rat avec des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. Dans le programme non clinique de formulation intraveineuse d’ésoméprazole, il n’y avait pas de signe de vaso-irritation mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d’injection après injection sous-cutanée (paraveineuse) a été notée (voir rubrique 4.8).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Edétate disodique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

18 mois

Durée de conservation après reconstitution

Les données de stabilité chimiques et physiques en cours d’utilisation ont été démontrées pendant 12 heures à 30 ° C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon tubulaire en verre incolore de type I de 5 ml avec bouchon en caoutchouc gris et joint en aluminium gris rabattable.

Conditionnement: 1 flacon, 1×10 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Seule une solution claire doit être utilisée. La solution a un pH de 9.00-11.00. L’osmolalité est comprise entre 300 et 350 mOsm. Pour usage unique seulement.

Si la totalité du contenu reconstitué du flacon n’est pas requise, toute solution non utilisée doit être jetée conformément aux exigences locales.

Injection 40 mg

Une solution injectable (8 mg / ml) est préparée en ajoutant 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour une utilisation intraveineuse dans le flacon d’ésoméprazole à 40 mg.

La solution reconstituée pour injection est claire et incolore à très légèrement jaune.

Infusion 40 mg

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d’un flacon contenant 40 mg d’ésoméprazole dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour une utilisation intraveineuse.

La solution reconstituée pour perfusion est claire et incolore à très légèrement jaune.

Infusion 80 mg

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d’ésoméprazole à 40 mg dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux.

La solution reconstituée pour perfusion est claire et incolore à très légèrement jaune.

7. Titulaire de l’autorisation

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31750/0049

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/11/2014

10. Date de révision du texte

Janvier 2017